OBSAH 1. ÚVOD...6 2. CÍL DIZERTAČNÍ PRÁCE...8 3. TEORETICKÉ PODKLADY 9 3.1.1. Anatomie šourku...9 3.1.2. Cévní zásobení, lymfatická drenáž, inervace...9 3.2. VARLE...10 3.2.1. Anatomický popis, uložení...10 3.2.2. Stavba...10 3.2.3. Cévní zásobení a lymfatická drenáž...11 3.2.4. Inervace...12 3.3. NADVARLE...12 3.3.1. Popis, poloha, členění a stavba...12 3.3.2. Cévní zásobení, lymfatická drenáž a inervace...13 3.4. CHÁMOVOD...13 3.4.1. Anatomický popis a členění...13 3.4.2. Poloha a syntopie...13 3.4.3. Mikroskopická stavba...14 3.4.4. Cévní zásobení, lymfatická drenáž a inervace...14 3.5. SEMENNÉ VÁČKY...14 3.5.1 Anatomický popis a syntopie...15 3.5.2. Mikroskopická stavba...15 3.5.3. Cévní zásobení, lymfatická drenáž a inervace...15 3.6. PŘEDSTOJNÁ ŽLÁZA...15 3.6.1 Anatomický popis...15 3.6.2. Cévní zásobení a lymfatická drenáž...18 3.6.3. Inervace...18 4. PATOFYZIOLOGIE REPRODUKČNÍHO SYSTÉMU...19 4.1. Pohlavní hormony a regulace jejich sekrece...19 4.1.1. Androgeny...19 4.1.2. Estrogeny...20 4.1.3. Gestageny (progestiny)...21 4.1.4. Řízení sekrece pohlavních hormonů...21 4.2. SPERMATOGENEZE...22 4.3. SPERMIOGENEZE...23 5. MUŽSKÁ INFERTILITA...26 5.1. Příčiny infertility...26 5.1.1. Pretestikulární příčiny...27 5.1.1.1. Onemocnění hypotalamu...27 5.1.1.2. Onemocnění hypofýzy...28 5.1.3. Exogenní a endogenní hormony...29-2 -
5.1.2. Testikulární příčiny infertility...30 5.1.2.1. Chromozomální abnormality...30 5.1.2.2. Bilaterální anorchie...33 5.1.2.3. Aplazie zárodečných buněk - Sertoli Cell-Only Syndrome...33 5.1.3. Posttestikulární příčiny...33 5.2. PORUCHY EJAKULACE...35 5.2.1. Anejakulace...35 5.2.2. Anorgasmie...35 5.2.3. Opožděná ejakulace...36 5.2.4. Retrográdní ejakulace...36 5.2.5. Předčasná ejakulace...36 5.2.6. Elektroejakulace...36 5.3. ANDROLOGICKÉ VYŠETŘENÍ A SPERMIOGRAM...37 5.3.1. Vyšetření ejakulátu...37 5.3.1.1. Zkapalnění a viskozita...37 5.3.1.2. Objem ejakulátu...38 5.3.1.3. Koncentrace spermií...38 5.3.1.4. Pohyblivost spermií...38 5.3.1.5. Morfologie spermií...38 5.3.1.6. Nomenklatura parametrů ejakulátu...39 5.3.2. Pokročilé diagnostické spermatologické testy...40 5.4.1. Primární selhání spermatogeneze...41 5.4.2. Testikulární morfologie...42 5.4.3. Hormonální vyšetření...42 5.4.4. Kombinace obstrukční/neobstrukční azoospermie...43 5.4.5. Testikulární biopsie...43 5.4.5.1. Bioptické techniky...43 5.4.6. Techniky TESE...44 5.4.7. TESE a ICSI u Klinefelterova syndromu...45 5.4.8. Injekce testikulárních spermatid v kombinaci s ICSI...45 5.4.9. MESA Microsurgical epididymal sperm aspiration...46 5.5. MEDIKAMENTÓZNÍ LÉČBA MUŽSKÉ INFERTILITY...47 5.5.1. Androgeny...47 5.5.2. Antiestrogeny...47 5.5.3. Antioxidanty...48 5.5.4. Rekombinantní folikuly stimulující hormon...48 5.5.5. Bromokryptin...48 5.5.6 Blokátory mastocytů...48 5.5.7. Alfa blokátory...49 5.5.8. Systémově podávané kortikoidy...49 5.6. HYPOGONADIZMUS...49 5.6.1. Hypogonadotropický hypogonadizmus...49 5.6.2. Hypergonadotropní hypogonadizmus...50 6. VARIKOKÉLA...51 6.1. Iincidence varikokély...53 6.2. Etiologie varikokély...53-3 -
6.3. Patofyziologie varikokély...54 6.3.1. Zvýšená intraskrotální teplota...54 6.3.2. Retrográdní tok suprarenálních nebo renálních metabolitů...55 6.3.3. Dysfunkce Leydigových buněk...55 6.3.4. Hypoxie způsobena venózní stázou...55 6.3.5. Přítomnost volných radikálů...55 6.4. VLIV VARIKOKÉLY NA PŘEDČASNOU ANDROPAUZU...56 6.5. KLASIFIKACE VARIKOKÉLY...56 6.5.1. Lyonova klasifikace...56 6.5.2. Hornerova klasifikace...56 6.5.3. Dopplerovská klasifikace...56 6.5.4. Hudsonova klasifikace z roku 1986...57 6.6. DIAGNOSTIKA VARIKOKÉLY...57 6.6.1. Anamnéza...57 6.6.2. Fyzikální vyšetření...58 6.6.3. Flebografie...59 6.6.4. Dopplerovské ultrazvukové vyšetření...59 6.6.5. Kontaktní termografie...60 6.6.6. Teletermografie...60 6.6.7. Transrektální ultrazvukové vyšetření...61 6.6.8. Invazivní diagnostika...61 6.7. Klinický obraz varikokély...61 6.8. Indikace operace varikokély...62 6.9. LÉČBA VARIKOKÉLY...62 6.9.1. Chirurgická léčba...64 6.9.1.1. Skrotální přístup...64 6.9.1.2. Retroperitoneální přístup...64 6.9.1.3. Laparoskopická varikokelektomie...64 6.9.1.4. Ingvinální nebo subingvinální přístup...65 6.9.1.5. Mikrochirurgická léčba...65 6.9.1.5.1. Mikrochirurgická ingvinální či subingvinální varikokelektomie...65 6.9.1.5.2. Epididymo-vazoanastomóza...65 6.9.1.5.3. Vazo-vazoanastomóza...66 6.9.2. NECHIRURGICKÁ LÉČBA...67 6.9.2.1. Perkutánní embolizace...67 6.9.2.2. Antegrádní sklerotizace...68 6.9.2.3. Skrotální hypotermie...68 8. VÝSLEDKY...75 8.1. ROZDĚLENÍ PACIENTŮ...75 8.1.1. Rozdělení pacientů dle výskytu varikokély...75 8.1.2. Rozdělení pacientů dle stupně varikokély...76 8.1.3. Rozdělení pacientů dle indikace varikokelektomie...76 8.1.4. Rozdělení pacientů dle věkové kategorie...77 8.2. ZHODNOCENÍ POOPERAČNÍCH ZMĚN SPERMIOGRAMU...80 8.3. POOPERAČNÍ PRŮBĚH A KOMPLIKACE...84-4 -
8.4. EKONOMICKÉ ASPEKTY OPERACE VARIKOKÉLY...86 9. DISKUZE...88 10. SOUHRN...96 11. ZÁVĚR...101 12. PŘÍLOHY...104 13. SEZNAM POUŽITÉ LITERATURY...106-5 -
1. ÚVOD Jednu z prvních zmínek o varikokéle nacházíme již v práci Aula Comelia Celsa, který se narodil 42 let před n. l. Poprvé popsal dilataci skrotálních vén a významný vztah mezi varikokélou a ipsilaterální testikulární atrofií. V r. 1856 Curling poprvé referuje o vzájemném vztahu mezi varikokélou a mužskou neplodností. V r. 1889 Bennett provedl bilaterální varikokelektomii a následně zjistil zlepšení kvality spermiogramu. V roce 1918 Ivanissevich a Gregorini definovali varikokélu jako anatomicko-klinický syndrom. V roce 1929 Macomber and Sanders v článku the New England Journal of Medicine popisují oligospermického pacienta, který se po operaci varikokély stal normospermickým a fertilním. Další zpráva se objevuje až v r. 1950, kdy Tulloch referuje o sérii varikokelektomií u infertilních mužů a jejich význam v léčbě mužské infertility [1, 2]. Greeks v prvním století pozoroval dilataci testikulárních vén s jejich regurgitací nad varletem a následně zjistil ipsilaterální testikulární atrofii [3]. Testikulární atrofie ve spojitosti s varikokélou je dokumentována již v pracích vzniklých před naším letopočtem. V roce 1977 Lipshultz a Corriere pomocí kaliperu objektivně prokázali signifikantně menší velikost levého varlete u mužů s levostrannou varikokélou ve srovnání s kontrolní skupinou mužů. Podobná data prezentovala v roce 1992 i WHO ve velké multicentrické studii, která se zabývala hodnocením fyzikálních nálezů a spermiogramů u infertilních mužů. U mužů bez varikokély naopak nebyl signifikantní rozdíl mezi velikostí levého a pravého varlete [4]. Laven et al v roce 1992 publikoval práci, v níž prokázal signifikantně pomalejší růst levého varlete u adolescentů s levostrannou varikokélou oproti kontrolní skupině stejně starých jedinců. U jedinců, kteří podstoupili varikokelektomii, se do jednoho roku po operaci vrátil objem levého varlete k normě, na rozdíl od neoperovaných adolescentů [5]. Různé klinické studie a laboratorní výzkumy poskytly důkazy, že přítomnost varikokély během puberty má škodlivý účinek na tvorbou a vývoj spermií. Z uvedeného vyplývá poměrně zřejmá souvislost varikokély s progresivně se zhoršující fertilitou. Studie WHO z roku 1992 prokázala zhoršující se kvalitu ejakulátu u muže s neléčenou varikokélou [6,7]. Zavedení mikrochirurgie v urologii jako chirurgické discipliny prošlo třemi etapami. V první etapě šlo o zdokonalení optického zvětšení, v druhé etapě o vývoje mikrojehel a v třetí etapě šlo o schopnosti vyrábět menší a vylepšené mikrochirurgické nástroje. Poprvé byla použita mikrochirurgická technika při transplantaci ledvin a pokusech o rekonstrukci chámovodu po vasectomii [8]. - 6 -
Operace varikokély je nejčastěji prováděnou operací za účelem léčby mužské infertility. Mikrochirurgická varikokelektomie představuje standardní a vysoce účinnou metodu léčby varikokély indikované k řešení. Použití operačního mikroskopu při této metodě umožňuje zachování testikulární artérie a lymfatických cév, čímž eliminuje pooperační vznik hydrokély a minimalizuje možnost testikulární atrofie. Vlivem varikokelektomie na fertilitu se zabývá velké množství studií, které prokazují zlepšení semenných parametrů a míru dosažení těhotenství. Většina těchto studií je však nekontrolovaných, což výrazně limituje jejich výpovědní hodnotu [7]. - 7 -
2. CÍL DIZERTAČNÍ PRÁCE Ve většině současných prací zaměřených na miniinvazivní chirurgii v urologii se na různé úrovni spolehlivosti uvádí, že mikrochirurgická operace varikokély je operační technika spojená s příznivějším pooperačním průběhem, nižší pooperační morbiditou a krátkou dobou hospitalizace včetně pooperační rekonvalescence. Základním cílem dizertační práce je následující: Prozkoumat změny spermiogramu v časové závislosti na době od operace varikokély a dosažení gravidity. Podrobná a rozsáhlá prospektivní analýza výsledků pacientů operovaných v období 1998 do 2002 na urologické klinice FN- Brno. Jako operační metoda použita moderní a efektivní mikrochirurgická varikokelektomie. Vyhodnocení ekonomického aspektu operace mikrochirurgické varikokelektomie při léčbě infertility ve srovnání s jinými operačními metodami, např. technikou ICSI. - 8 -
3. TEORETICKÉ PODKLADY [ 9,10,11, 12,13 ] 3.1.1. Anatomie šourku Šourek je kožní vak, který obsahuje varle, nadvarle a část chámovodu. Snižuje nitrobřišní tlak na varle, a tím ovlivňuje teplotní poměry spermatogeneze. Šourek je zavěšen pod symfýzou za kořenem penisu. Stěna šourku se skládá z vrstev, které se diferencovaly v souvislosti se sestupem varlat a odpovídají vrstvám stěny břišní. Kůže šourku je tenká, pigmentovaná a obsahuje velké mazové žlázy, početné potní žlázy a silné řídké chlupy. Ve střední čáře je vytvořen kožní šev, raphae scroti. V hloubce mu odpovídá vazivová přepážka, která dělí šourek na dva oddíly. Hladká svalovina, která se nachází v podkoží, je podkladem tunica dartos scroti, jejíž tonus ovlivňuje stupeň zvrásnění kůže šourku. Další vrstvu šourku tvoří fascia spermatica externa. K ní zespodu přiléhají svalová vlákna příčně pruhovaného m. cremaster. Pod ním se nachází fascia spermatica interna, která přes tříselný kanál navazuje na fascia transversalis dutiny břišní. Peritoneální výchlipka z období sestupu varlat je redukována na vazivový pruh ligamentum vaginale. Na povrchu varlete uzavírá peritoneum dutinu, cavum serosum scroti. Varle a nadvarle leží v šourku zcela volně. Pouze k jeho spodině je varle připojeno vazem lig. scrotale, který diferencuje z gubernaculum testis. Šourkem prochází chámovod a spolu s cévami a nervy, kterého doprovázejí, vytváří semenný provazec, funiculus spermaticus. Semenný provazec prochází šourkem od dolního pólu varlete k vzestupu do tříselného kanálu. Provazec obsahuje v přední části a. testicularis dohromady s nervovým plexus testicularis a žilní pletení, plexus pampiniformis. Dorzálně od nich leží ductus deferens se svou tepnou a. ductus deferentis s nervovým plexus deferentialis. 3.1.2. Cévní zásobení, lymfatická drenáž, inervace Tepny pro přední stěnu šourku, rr. scrotales, jsou větvemi aa. pudendae externae z a. femoralis. Tepny pro zadní stěnu šourku, rr. scrotales, vystupují z a. pudenda interna. Obaly varlete zásobuje a. cremasterica z a. epigastria inferior. Žíly doprovázejí tepny. Vv. scrotales anteriores odtékají do v. saphena magna a vv. scrotales posteriores ústí do v. pudenda interna. Míza ze stěny šourku a obalů varlete odtéká do nodi lymfatici inguinales superficiales a z nich dále pak do uzlin podél a. iliaca externa. - 9 -
Přední část šourku zásobuje senzitivní nn. scrotales z n. ilioinguinalis a z r. genitalis n. genitofemoralis. Ten pak vede motorická vlákna pro m. cremaster. Zadní část šourku inervují nn. scrotales posteriores z n. pudendus a perineální větve z n. cutaneus femoris posterior. Sympatická vlákna pro hladkou svalovinu ve stěně cév a tunica dartos doprovázejí arteriální kmeny. 3.2. VARLE 3.2.1. Anatomický popis, uložení Varle je orgán tvorby spermií a mužského pohlavního hormonu. Je umístěno v šourku ve svislé pozici. Jeho velikost se mění s věkem a hormonální stimulací. Na varleti se popisuje horní pól, extremitas superior, jeho sklonění lehce dopředu a zevně, dolní pól, extremitas inferior, mírně dozadu a dovnitř. Levé varle je asi o 1 cm níže než pravé. Povrch varlete kryje peritoneum s výjimkou zadního okraje, margo posterior, kde naléhá nadvarle. Peritoneální kryt má dva listy, mezi nimiž je dutina, cavum serosum scroti. Dolní pól varlete je připojen ke spodině šourku vazivovým pruhem, lig. scrotale, resp. gubernaculum testis. 3.2.2. Stavba Na povrchu varlete je vazivová blána, tunica albuginea. Z ní vybíhají do centra varlete přepážky septula testis, které varle rozdělují na 200-300 kuželovitých lalůčků, lobuli testis. Jejich vrcholy jsou obráceny proti zadnímu okraji, kde je vytvořeno mediastium testis se sítí kanálků, rete testis. Z rete pak vystupuje v hilu varlete 10-20 odvodných kanálků, ductuli efferentes, které vytvoří hlavu nadvarlete. Lalůčky obsahují stočené semenotvorné kanálky, tubuli seminiferi contori, které se spojují při vrcholu lalůčku v jeden přímý kanálek, tubulus rectus. Semenotvorné kanálky jsou 30-70 cm dlouhé a ústí do rete testis. Stěnu kanálků tvoří vrstvička vaziva, bazální lamina a semenotvorný epitel. Epitel v podstatě obsahuje dva typy buněk: spermiogenní buňky v různých fázích vývoje a podpůrné Sertoliho buňky. Spermatogeneze probíhá v několika navazujících stadiích a zahrnuje proliferaci, meiózu a cytodiferenciaci pohlavních buněk. Ve stěně kanálků probíhá v časoprostorových vlnách. Začíná u bazální laminy a postupuje v protáhlé spirále k lumen kanálku. V intervalu 200-300µm začíná obvykle další vlna spermatogeneze. Toto prostorové uspořádání jednotlivých stadií spermatogeneze podmiňuje heterogenní vzhled kanálků, a tím - 10 -
umožňuje stále tvorbu spermií. Celý proces od kmenové spermatogenie po zralou spermii v ejakulátu trvá u člověka kolem 90 dní. Odhadem každou hodinu opouští varle cca 1 milion spermií. Spermatogenezi zajišťují a umožňují Sertoliho buňky. Tvoří bariéru mezi krví a buňkami spermatogenní linie a zprostředkují látkovou výměnu pohlavních buněk. Dále tvoří testikulární tekutinu, syntetizují vazebný protein pro androgeny a za vývoje vytvářejí glykoprotein, který vyvolává zánik Müllerových vývodů. Sertoliho buňky jsou velmi odolné, ale v období pohlavní dospělosti se již nedělí a jejich obnova není vůbec možná. Jsou limitujícími faktorem spermatogeneze. V intersticiu mezi kanálky je obsaženo řídké vazivo, Leydigovy buňky, makrofágy a bohatá síť fenestrovaných krevních kapilár, mízních cév. Intersticiální Leydigovy buňky tvoří testosteron. Jeho produkce je pod vlivem LH (Luteinzační hormon) hypofýzy. 3.2.3. Cévní zásobení a lymfatická drenáž A. testicularis odstupuje z břišní aorty ve výši L2, vzácněji je větví renální tepny. Prostupuje tříselným kanálem a probíhá v semenném provazci. Anastomózuje s a. ductus deferentis a s a. cremasterica. Do varlete pak vstupuje v hilu a probíhá v hluboké vrstvě tunica albuginea (obrázek 1). Vydává větve do septula testis, které směřují k hilu. Teprve z nich vycházejí a. recurrentes, které se větví v lalůčcích varlete mezi semenotvornými kanálky. Žíly varlete tvoří spolu s žílami nadvarlete pleteň, plexus pampiniformis, která probíhá v semenném provazci. Pleteň pokračuje 3-4 žílami, které procházejí tříselným kanálem. Po výstupu z nich vzniká v. testicularis, která doprovází a. testicularis. Obsahuje několik chlopní. Vlévá se vpravo do dolní duté žíly, vlevo ústí pod pravým úhlem do renální žíly. Plexus pampiniformis obklopuje a. testicularis a přispívá k ochlazení tepenné krve protiproudovou tepelnou výměnou. Žilní návrat z šourku je při prostupu do dutiny břišní konfrontován s působením nitrobřišního tlaku. Testikulární žíly jsou proto často postiženy varikózitami. Varikokély se často vyskytují vlevo, zřejmě v souvislosti s pravoúhlým vyústěním levé žíly. Je uvažována i komprese cévami tlustého střeva. Tento stav podmiňuje zhoršení žilního odtoku a vzestup teploty s důsledky pro spermatogenezi a fertilitu. Je-li odstraněna varikokéla, pak probíhá žilní návrat přes spojky do v. deferentalis, v. cremasterica a vv. scrotalis. Mízní cévy tvoří bohatou síť v intersticiu varlete a pokračují ve vaskulární vrstvě tunicae albuginae. Další pleteň je vytvořena na povrchu varlete pod peritoneem. V semenném provazci probíhá několik sběrných mízních kmenů, které doprovázejí krevní cévy a vedou do mízních uzlin v oblasti bederní, nodi aorti laterales et preaortici. - 11 -
Obrázek 1 - Arteriální zásobení varlete a nadvarlete 3.2.4. Inervace Nervová pleteň varlete, plexus testicularis, obsahuje vlákna sympatická, parasympatická a senzitivní. Sympatická vlákna přicházejí z plexus coeliacus přes ganglion spermaticum při odstupu a. testicularis. Parasympatická vlákna pocházejí z n. vagus. Senzitivní vlákna končí v míšním segmentu Th10-12. Autonomní vlákna končí u hladkých svalových buněk, v tunica albuginea a v intersticiu, kde mají zřejmě vztah k Leydigovým buňkám. 3.3. NADVARLE 3.3.1. Popis, poloha, členění a stavba Nadvarle je rezervoárem spermií. Je uloženo nad horním pólem varlete a na jeho zadní straně. Při dolním pólu varlete se ohýbá dozadu a vzhůru a přechází do chámovodu, ductus deferens. Hlavu nadvarlete, caput epididymidis, tvoří 8-12 vývodných kanálků varlete, ductuli efferentes testis. Každý kanálek je stočen v jednom lalůčku, lobulus epididymidis, a obklopen vazivem. Spojením vývodných kanálků vzniká stočená a zprohýbaná trubice, ductus epididymidis, která tvoří tělo a ocas nadvarlete. V blízkosti nadvarlete se vyskytují slepené rudimentární kanálky. Apendix epididymidis je zbytkem po Wolffově vývodu, paradidymis je - 12 -
pozůstatkem kanálků mezonefros při hlavě nadvarlete a ductuli aberreantes jsou zbytky mezonefros v oblasti těla a ocasu nadvarlete. Na povrchu nadvarlete je vytvořen vazivový obal a zčásti ho kryje peritoneum, které se z laterální strany vsouvá mezi varle a nadvarle, tím tvoří slepený záhyb, sinus epididymidis. Stěna vývodných kanálků varlete je tvořena vazivem a cirkulárně uspořádanými hladkými svalovými buňkami. Epitel kanálků obsahuje buňky bez řasinek a buňky s řasinkami. Řasinky kmitají od varlete a zajišťují posun spermií. 3.3.2. Cévní zásobení, lymfatická drenáž a inervace Tepna pro nadvarle se odděluje z a. testicularis a pochází po mediální ploše varlete. Žíly se sbírají do plexus pampiniformis. Míza z hlavy a těla nadvarlete odtéká spolu s mízou varlete podél testikulárních cév do bederních uzlin. Mízní cévy z kaudy nadvarlete probíhají podél cév chámovodu do pánevních mízních uzlin. Nervová vlákna pochází z plexus testicularis. Jejich autonomní vlákna končí u hladkých svalových buněk kanálů nadvarlete a ve stěně cév. 3.4. CHÁMOVOD 3.4.1. Anatomický popis a členění Chámovod je párová trubice, která transportuje spermie z nadvarlete do prostatické části uretry. Má úzké lumen a silnou vrstvu svaloviny ve stěně. Je proto dobře hmatná mezi měkkými tkáněmi semenného provazce. Před zanořením do prostaty se spojuje vývodem semenných váčků. Společný vývod, ductus ejaculatorius, se zanořuje do prostaty a ústí do uretry na colliculus seminalis těsně u střední čáry. Podle polohy je chámovod členěn na pars epididymidica, pars funiculi spermatici, pars inguinalis, pars pelvina a ampula ductuli deferentis. 3.4.2. Poloha a syntopie Chámovod navazuje ostrým ohybem na nadvarle při dolním pólu varlete. V prvém úseku leží mediálně od nadvarlete. Je zprohýbán a vystupuje kraniálně semenným provazcem společně s cévami a nervy. Vstupuje do tříselného kanálu, kde těsně před výstupem kříží zpředu - 13 -
vasa epigastrica inferior. V anulus inguinalis profundus se spolu se svými cévami a nervy odděluje od cév a nervů varlete a sestupuje do pánve. Běží pod peritoneem a zvedá peritoneální řasu, plica ductus deferentis. Kříží vasa ilica externa a nervus et vasa obturatoria. Vzápětí opouští stěnu malé pánve, překříží shora močovod a stáčí se k dorzální straně spodiny močového měchýře. Ampula chámovodu leží mediálně od semenného váčku a spolu s ním je zavzata do vaziva viscerální pánevní fascia. Ductus ejaculatorius je obklopen žlázami centrální zóny prostaty. 3.4.3. Mikroskopická stavba Stěnu chámovodu tvoří sliznice, hladká svalovina a vazivová adventicie. Sliznice vytváří podélné řasy a je kryta víceřadým epitelem se stereociliemi. V ampulárním úseku je epitel vyšší a obsahuje sekreční buňky. Hladká svalovina je velmi mohutná. Lze v ní rozlišit tři vrstvy, které se liší výškou spirálovitých závitů. Zevní a vnitřní vrstva svaloviny je tvořena vysokými závity, a je tedy spíše podélná, střední vrstvu tvoří nízké závity a má spíš cirkulární průběh. Ve stěně ampuly je svalovina tenká a probíhá pouze podélně. Ductus ejaculatorius již svalovinu téměř neobsahuje. 3.4.4. Cévní zásobení, lymfatická drenáž a inervace A. ductus deferentis je větví z artérie ilica interna a přikládá se k chámovodu v jeho pánevním úseku. Dělí se na vzestupnou a sestupnou větev, které doprovázejí k prostatě do scroti. Žíly z chámovodu se z úseku v semenném provazci sbírají do plexus pampiniformis. Z pánevního oddílu chámovodu odtékají do plexus vesicalis. Míza je odváděna podél cév do nodi lymfatici iliaci externi et interni. Nervová pleteň pro chámovod, plexus deferentialis, se odděluje od plexus hypogastricus inferior. Převažují v něm sympatická vlákna, která pocházejí z segmentu L1-3 a aktivují svalovinu chámovodu při emisi spermií. Parasympatická vlákna vystupují ze segmentu S2-S4. 3.5. SEMENNÉ VÁČKY Semenný váček je párová přídatná žláza mužského pohlavního systému, která se svým sekretem podílí na největší části objemu ejakulátu. Sekret obsahuje fruktózu, prostaglandiny a řadu proteinů. Sekrece je závislá na testosteronu. - 14 -
3.5.1 Anatomický popis a syntopie Semenný váček tvoří cca 15 cm dlouhý a vícenásobně zprohýbaný kanálek obklopený vazivem. Váček je asi cca 5 cm dlouhý a jeho povrch hrbolatý. Vývod, ductus excretorius, se spojuje s chámovodem těsně před jeho zanořením do prostaty. Semenné váčky se nacházejí mezi močovým měchýřem a konečníkem laterálně od ampul chámovodu. Jsou zavzaty do vazivové ploténky, septum parerectale. Vrchol váčků se v excavatio rectovesicalis může dotýkat peritonea. 3.5.2. Mikroskopická stavba Stěnu váčku tvoří sliznice, svalovina a vazivo. Sliznice vybíhá v bohatě větvené řasy a dutina semenných váčků je proto velmi členitá. Hladká svalovina je tenká a tvoří vnitřní cirkulární a zevní podélnou vrstvu. 3.5.3. Cévní zásobení, lymfatická drenáž a inervace Arteriální zásobení pochází z větví a. rectalis a z a. vesicalis inferior. Žíly odtékají do plexus prostaticus a plexus vesicalis. Mízní cévy se spojují s cévami z prostaty a z močového měchýře a odvádějí mízu do nodi lymfatici iliaci interni. Zdrojem autonomních nervových vláken je plexus hypogastricus inferior. 3.6. PŘEDSTOJNÁ ŽLÁZA 3.6.1 Anatomický popis Prostata je přídatná pohlavní žláza muže, která tvoří a skladuje prostatický sekret, který je při ejakulaci vypuzován do prostatické části uretry a tvoří až 30% objemu ejakulátu. Prostata je uložená kolem začátku močové trubice, těsně pod močovým měchýřem. Je tvořena žlázami, hladkou svalovinou a vazivem. Její tuboalveolární žlázy, jichž je 20-30, jsou zanořeny do svaloviny a vaziva. Prostata má tvar komolého, předozadně mírně oploštělého kužele, obráceného bází vzhůru k měchýři a vrchol směřuje dolů a dopředu proti diaphragma urogenitale. Prostatou prochází močová trubice (pars prostatica urethrae) a ductus ejaculatorii. Na zadní stěně uretry je vytvořena podélná hrana crista urethralis. Na ní je vyvýšenina, colliculus seminalis (verumontanum), kde ústí ductus ejaculatorii. - 15 -
Prostata se makroskopicky dělí na pět žlázových laloků, které jsou pouze v období vývoje. V dospělosti pak jsou tyto laloky spojeny v kompaktní žlázu. Na povrchu prostaty jsou patrné pouze laterální laloky, pravý a levý, a dále zadní lalok, kdežto dva malé laloky leží v hloubce. Střední lalok leží za uretrou, v úhlu mezi ní a oběma ductus ejaculatorii. Přední lalok, v němž však převažuje vazivo a svalovina, leží před uretrou (obrázek 2, 3). Báze prostaty: báze prostaty, těsně přiléhá k močovému měchýři. Do báze se vtlačuje cervix vesicae. Apex prostaty: hrot prostaty, míří dopředu dolů a dosahuje k diaphragma urogenitale - prostatou od báze k apexu probíhá úsek močové trubice - pars prostatica urethrea, uretra dále pak pokračuje samostatně. Zóny prostaty: rozdělení prostaty podle McNeala (1968) - podle McNeala tvoří podstatnou část prostaty dvě rozdílné žlázové složky, periferní a centrální zóna (95%) Periferní zóna prostaty: tvoří cca 70% objemu prostaty. Obsahuje dlouhé a rozvětvené žlázy, které dosahují k vrcholu zadní plochy prostaty. Dále pokračuje dopředu po jejích laterálních stranách. Tato část prostaty produkuje největší část sekretu ejakulátu, epitel těchto žláz pochází z entodermového epitelu sinus urogenitalis. Proto v této oblasti dochází k tvorbě karcinomu prostaty. Centrální zóna prostaty: obsahuje podslizniční žlázy, zahrnuje oblast okolo ductus ejaculatorii od báze prostaty po colliculus seminalis. Tvoří cca 25% z celého objemu prostaty. Žlázy této zóny pocházejí z mezodermového epitelu Wolffova vývodu i endodermového epitelu sinus urogenitalis. Přechodná zóna prostaty: zaujímá nejméně objemu prostaty, tvoří cca 5% žláz. Je umístěna okolo uretry v úseku nad colliculus seminalis a s procesem stárnutí se zvětšuje. V této zóně se detekují žlázy ležící periuretrálně ve sliznici močové trubice. Přední fibromuskulární stroma: tvoří 1/3 objemu prostaty, obklopuje anterolaterální část prostatické uretry a sahá od apexu až k bázi prostaty ( je nefunkční část). Periprostatická - uretrální zóna : obsahuje submukosní žlázy a obklopuje těsně uretru v kraniálních dvou třetinách prostaty. - 16 -
Obrázek 2 - Zóny prostaty podle McNeala (1968) Obrázek 3 - A : šikmý sagitální řez v rovině a, B: transverzální řez V rovině b, ventrální úsek prostaty okolo střední čáry je tvořen pouze vazivem a hladkou svalovinou a není šrafován - 17 -
3.6.2. Cévní zásobení a lymfatická drenáž Tepny přicházejí k prostatě zezadu a ze strany z a. rectalis media a z a. vesicalis inferior, zpředu zdola přicházejí tepenné větve z a. pudenda interna. Mohou se přidávat i drobné větve z a. obturatoria. Tepenné větve vytvářejí síť ve vazivovém pouzdru a z ní postupují drobnější větve dovnitř žlázy. Větve pravé a levé strany neanastomozují, takže uprostřed prostaty vzniká avaskulární zóna. Žíly vytvářejí pleteň (plexus venosus prostaticus) na povrchu žlázy, mezi capsula propria a capsula periprostatica. Pleteň má spojení s plexus venosus vesicalis a z ní krev odtéká cestou vv. vesicales do v. iliaca interna. Mízní cévy odcházejí jednak podél krevních cév podél ductus deferens do nodi iliaci externi et interni, jednak přes mízní cévy rekta dozadu do nodi sacrales. 3.6.3. Inervace Prostata je bohatě inervována. Sympatická, parasympatická a senzitivní nervová vlákna přicházejí cestou plexus hypogastricus (plexus pelvicus) a tvoří na povrchu prostaty pleteň, která obsahuje gangliové buňky. - 18 -
4. PATOFYZIOLOGIE REPRODUKČNÍHO SYSTÉMU Hlavní funkce reprodukčního systému je vznik nového jedince. Základní poruchou tohoto systému je proto neplodnost (sterilita). Úlohou reprodukčního systému je realizace sexuálního dimorfismu. Reprodukční orgánový systém zajišťuje, po pohlavním dozrání jedince, dozrávání a tvorbu ženských nebo mužských pohlavních zárodečných (germinativních) buněk (gamet) [14]. 4.1. POHLAVNÍ HORMONY A REGULACE JEJICH SEKRECE Pohlavní hormony mají steroidní povahu. U ženy jsou hlavními pohlavními hormony estradiol (E2), estron (E1) a estriol (E3) ( estrogeny ) a progesteron ( gestageny ). U muže jsou hlavními pohlavními hormony testosteron a dihydrotestosteron ( androgeny ). Hlavními zdroji těchto hormonů jsou specifické buňky v ovariu a testes. Existují i jiné jejich zdroje, v případě estronu je to především tuková tkáň a v případě androgenů kůra nadledvin (zóna reticularis). 4.1.1. Androgeny U mužů je do puberty hlavním zdrojem androgenů kůra nadledvin a v pubertě a dospělosti testes. U mužů jsou hlavními androgeny testosteron a dihydrotestosteron. Testosteron je vytvářen v intersticiálních Leydigových buňkách testes. Volného testosteronu je v plazmě velmi málo, jen asi 2%. V semenných kanálcích je množství testosteronu zvyšováno jeho vazbou na protein vázající androgeny (ABP), který je zde vytvářen buňkami Sertoliho a secernován do semenotvorných kanálků. Dihydrotestosteron, který je z hlediska účinku nejvýznamnějším androgenem, je jednak přímo vytvářen v testes a jednak v různých tkáních konverzí testosteronu působením specifické 5alfa-reduktázy. U ženy je zdrojem androgenů asi ze 60% kůra nadledvin a ze 40% jsou jejich zdrojem ovaria. Jedná se hlavně o androstendion a méně testosteron, které jsou v ovariu a tukových tkáních metabolizovány na estradiol a estron. Mezi účinky androgenů patří ovlivnění genové exprese v buňkách cílových tkání, které obsahují specifický receptor ve své cytoplazmě. Ve specifickém období fetálního vývoje (mezi 8. a 13. týdnem) indukují androgeny diferenciaci a vývoj testes a mužských pohlavních orgánů. V období puberty se jejich tvorba zvýší, následně dochází k růstu pohlavních orgánů, kostry a - 19 -
kosterních svalů. Androgeny též způsobují růst dlouhých kostí v jejich epifyzeálních růstových zónách a při zvýšení jejich hladiny působí společně s estrogeny uzavření růstových zón a ukončení růstu. Cílovými tkáněmi účinku androgenů jsou vedle pohlavních orgánů, kosterních svalů a kostry také kůže, vlasové folikuly, larynx, ale i některé části mozku. Androgeny tak podmiňují vznik a rozvoj mužského fenotypu. Jsou nezbytné, avšak nedostačující pro spermatogenezi, která potřebuje i působení gonadotropních hormonů adenohypofýzy FSH a LH. 4.1.2. Estrogeny Prekurzory estrogenů jsou androstendion a testosteron. Posledním krokem v tvorbě estrogenů je aromatizace enzymovým komplexem, P450 aromatázovou monooxidázou, v hladkém endoplazmatickém retikulu. Dochází přitom k demetylaci prekurzorových molekul. Estrogeny, které přitom vznikají, jsou estron (E1) a 17 beta-estradiol (E2). V játrech může být estradiol konvertován ve třetí účinný estrogen, estriol (E3). Denní produkce těchto hormonů a jejich hladiny v plazmě kolísají v závislosti na ovariálním cyklu. V plazmě jsou jen 2-3% estradiolu (E2, hlavní estrogen ve fertilním období) ve volné formě, zbytek je vázán na specifický beta-globulin, sexuální hormony vázající globulin (SHBG), a s menší afinitou na albumin. Estrogeny jsou metabolizovány hydroxylací. V játrech dochází k jejich sulfataci a glukuronizaci, poté jsou vylučovány žlučí do střeva. Částečně jsou resorbovány a tento proces se označuje jako enterohepatální cirkulace estrogenů. Ve fertilním období ženy jsou hlavním zdrojem estradiolu buňky theca interna (ty jsou zdrojem androgenních prekurzorů) a granulózy (obsahují enzym aromatázu) dozrávajících folikulů a jejich deriváty (corpus luteum). Sekrece estradiolu v ovariu je řízena gonadotropními hormony adenohypofýzy (FSH a LH). Pubertou začíná zvýšená pulsní sekrece těchto gonadotropinů, pro kterou jsou zpočátku charakteristické pulsy o malé amplitudě a dostavují se v noci. Ty mají za následek zvýšení hladiny estradiolu v plazmě až na 15-35 pg/ml. Estron a estriol jsou v tomto období vytvářeny převážně v játrech a z estradiolu. - 20 -
Tabulka 1 - Přehled účinků estrogenů [95] Cílový orgán/tkáň Pohlavní orgány CNS Cirkulační aparát Krev a Játra Kost Účinek -Estrogeny stimulují růst a průtok krve rozmnožovacími orgány a zvyšují v nich obsah vody. -V prsní žláze zvyšují růst a diferenciaci epitelu žlázových vývodů a zvyšují proliferaci buněk těchto vývodů. -Zvyšují obsah pojivové tkáně prsu -Estrogeny mohou ovlivňovat duševní rozpoložení ( náladu ), mohou působit neuroprotekčně na neurony a jejich produkce v CNS může souviset se změnou aktivity hypotalamu při zahájení puberty. -Estrogeny zvyšují produkci NO a prostacyklinu endotelií a působí tím krátkodobou vazodilataci. -Zvyšují srážlivost krve. Zvyšují tvorbu koagulačních faktorů v játrech a tím zvyšují tendenci krve ke koagulaci. V játrech také zvyšují výskyt receptorů pro lipoproteiny. -Estrogeny inhibují aktivitu osteoklastů. 4.1.3. Gestageny (progestiny) Hlavním gestagenem je progesteron. Jeho zdrojem jsou buňky žlutého tělíska a v případě těhotenství placenta. Představuje hlavní hormon těhotenství. Po ovulaci přeměňuje děložní sliznici tak, aby byla možná nidace blastocysty vzniklé z oplození oocytu, zvyšuje viskozitu hlenu v děložním hrdle a snižuje kontraktilitu dělohy. Působí zvýšení tělesné teploty. Progesteron v kooperaci s estrogeny udržuje sekreční stav endometria, a tím zajišťuje přiměřené podmínky pro vyvíjející se plodové vejce v děloze. V případě, že je produkce progesteronu nedostatečná, těhotenství se nemůže vyvíjet a plod (embryo) odumírá. Vysoká hladina progesteronu má tlumivý vliv na kontraktilitu hladkého svalstva dělohy, což se označuje jako progesteronová blokáda myometria. Tento efekt je antagonizován estrogeny. Fyziologicky stoupající hladina estrogenů k termínu porodu se pravděpodobně podílí na snížení tohoto vlivu progesteronu a přispívá tím k spuštění porodních děložních kontrakcí. Progesteron stimuluje hypertrofii alveolů v prsní žláze. Je vysokou plazmatickou hladinou progesteronu silně inhibována produkce hypofyzárních gonadotropinů LH a FSH, následkem toho je zablokována další ovulace během gravidity. 4.1.4. Řízení sekrece pohlavních hormonů Sekreci estrogenů v ovariu a testes stimulují dva hypofyzární gonadotropiny: folikul stimulující hormon (FSH) a luteinizační hormon(lh). Na rozdíl od pohlavních hormonů jsou to - 21 -
peptidy, které prostřednictvím svých receptorů působí na specifické buňky v ovariu a testes a indukují v nich tvorbu a sekreci příslušných pohlavních hormonů. V testes přispívá FSH ke spermatogenezi tím, že zvyšuje sekreci proteinu vázajícího androgeny (ABP) Sertoliho buňkami. Sekrece FSH je stimulovana gonadoliberinem z hypotalamu a je inhibována inhibinem produkovaným zrajícími ovariálními folikuly nebo Sertoliho buňkami. LH stimuluje v ovariu buňky theca interna k proliferaci a sekreci androgenů (androstendion a testosteron). Protože během folikulární a později luteální fáze ovariálního cyklu přibývá na buňkách granulózy receptů pro LH, působí i na tyto buňky, v kterých indukuje tvorbu progesteronu. Ve fertilním období je sekrece LH stimulována gonadoliberinem z hypotalamu a kopíruje charakter jeho pulzní sekrece. Amplituda kolísání hladiny LH je větší než v případě FSH. Sekreci LH tlumí estradiol, progesteron, testosteron a dihydrotestosteron a zprostředkovaně i prolaktin. 4.2. SPERMATOGENEZE Spermatogeneze představuje sled dějů, kterými jsou primitivní zárodečné buňky (spermatogonie) proměněny na spermie. Maturace zárodečných buněk začíná v pubertě (mezi 13.-16. rokem) a pokračuje do pozdního staří. Spermatogenezi rozdělujeme na tři fáze: Spermatocytogeneze (z řeckého sperma, semeno + kytos + genesis), během této fáze se spermatogonie dělí a dávají vznik několika generacím buněk, z nichž poslední označujeme jako spermatocyty. Meióza, v jejímž průběhu prochází spermatocyt dvojím následným dělením, jehož výsledkem je snížení počtu chromozomů i množství DNA v buňce na polovinu a vznik spermatid. Spermiogeneze, při této fázi spermatidy procházejí složitým procesem cytodiferenciace, končící zralou spermií. Spermatogeneze začíná u primitivních zárodečných buněk, spermatogonií, uložených při bazální lamině. Jsou to poměrně malé buňky, okolo 12 µm v průměru, jejichž bledá jádra obsahují slabě barvicí chromatin. Při dosažení pohlavní zralosti individua procházejí tyto buňky řadou mitotických dělení a nově vzniklé elementy sledují jednu ze dvou následujících cest: po jedné či dvou mitózách mohou zůstat jako nediferenciované kmeny buňky-spermatogonie typu A (sperma + řeč. gone, generace), nebo se v průběhu následujících cyklů diferencují na spermatogonie typu B. - 22 -
Spermatogonie Typ B dávají vznik primárním spermatocytům. Brzy po svém vzniku vstupují tyto buňky do první meiotické profáze. V tuto chvíli obsahuje primární spermatocyt 46 (44+XY) chromozomů a 4N DNA (jako N označujeme buď haploidní set chromozomů [23 u člověka], či množství DNA v tomto setu obsažené). Během této profáze buňka prochází čtyřmi stadii: leptotenním, zygotenním, pachytenním a diplotenním a dospívá do stadia diakineze, ústící v separaci chromozomů. Během těchto stadií meiózy dochází v chromozomech ke křížení genů "crossing over". Buňky poté vstupují do metafáze a v následujících anafázích putují chromosomy k protilehlým pólům, protože meiotická profáze trvá okolo 22 dní. Primární spermatocyty jsou největšími buňkami spermatogenní linie a jejich jádra jsou charakterizována přítomností chromozomů v různých fázích spiralizace. Výsledkem prvního meiotického dělení jsou menší buňky, zvané sekundární spermatocyt, obsahující pouze 23 chromozomů (22 + X nebo 22 +Y). Toto omezení jejich počtu (z 46 na 23) je doprovázeno snížením množství DNA v buňce (z 4N na 2N). Sekundární spermatocyty jsou buňky, které zůstávají v interfázi jen krátce a rychle vstupují do druhého meiotického dělení. Rozdělením sekundárních spermatocytů vznikají spermatidy, buňky, které obsahují 23 chromozomů. Protože mezi prvním a druhým meiotickým dělením neprobíhá žádná S-fáze (syntéza DNA), je během druhého dělení zredukováno množství DNA v buňce na polovinu, čímž vznikají haploidní (1N) elementy. Výsledkem celého meiotického dělení jsou buňky, které obsahují haploidní množství chromozomů. Po oplození se pak navracejí k normálnímu diploidnímu počtu chromozomů. 4.3. SPERMIOGENEZE Základní funkcí varlat je spermiogeneze a produkce androgenů Leydigovými buňkami. Přední lalok hypofýzy ovládá obě tyto funkce sekrecí gonadotropinů: luteinizačního hormonu (LH) a folikuly stimulačního hormonu (FSH). Spermatidy jsou buňky, které vznikají dělením sekundárních spermatocytů. Spermatidy procházejí spermiogenezí, což je složitý proces diferenciace, zahrnující tvorbu akromosu, kondenzaci a protažení jádra, vývoj bičíku a ztrátu většiny cytoplazmy. Výsledkem je zralá spermie, která je posléze uvolněna do lumen semenotvorného kanálku. Spermiogenezi dělíme na tři fáze A. Golgiho fáze: Cytoplazma spermatidy obsahují Golgiho komplex, mitochondrie, centrioly, volné ribosomy a tubuly hladkého endoplazmatického retikula. V Golgiho komplexu se hromadí malý PSA pozitivní proakrosomální granulom, obsažený v akrosomálním váčku - 23 -
tvořeném membránou. Centrioly zaujímají polohu poblíž povrchu a na opačné straně od vznikajícího akrosomu. V této fázi se tvoří bičíkové axonema a centrioly putují zpět k jádru. B. Akrosomální fáze: Akrosomální váček a granulum se rozprostírají kolem přední části kondenzujícího se jádra a vytvářejí akrosom. Akrosom obsahuje několik hydrolytických enzymů, jako je hyaluronidáza, kyselá fosfatáza a proteáza s trypsinoidní aktivitou. Akrosom slouží jako speciální lysozom. Uvolnění těchto enzymů usnadňuje během fertilizace proniknutí spermie skrze corona radiata a zona pellucida vejce. Během akrosomální fáze se přední pól buňky, obsahující akrosom, obrací směrem k bázi semenotvorného kanálu. Na více se ještě jádro kondenzuje a protahuje. Tento proces je usnadňován aktivitou mikrotubulů, tzv. manžetou, obklopující jádro. Jeden z centriolů současně vyrůstá v bičík. Mitochondrie se hromadí okolo proximálního úseku bičíku, vytvářející ztluštělou část, zvanou střední segment, oblast, která generuje pohyb spermatoa. C. Maturační fáze: Zbylá cytoplazma je odvržena a fagocytována Sertoliho buňkami. Spermie je uvolněna do lumen tubulu. Zralá spermie je volně plovoucí pohyblivá buňka, skládající se z bičíku a hlavičky. Spojení mezi hlavičkou a bičíkem je zajištěno pomocí krčku (obr. 4). - 24 -
Obrázek 4 - Příčný řez kanálkem varlete s vyobrazením vztahu Sertoliho buněk a spermiogenního epitelu: 1-Sertoliho buňka, 6-spermatidy 2-spojovací komplexy Sertoliho buněk 7-zrající spermie 3-8 elementy vývojové řady zárodečných buněk 8-dozrálé spermie 3-spermiogenie 9-myoidní buňka 4-spermatocyt I. řádu 10-kapilára s krvinkou 5-spermatocyt II.řádu 11-Leydigovy intersticiální buňky - 25 -
5. MUŽSKÁ INFERTILITA Infertilita zpočátku byla považována za ženský problém, ale v současné době se pohled na tento názor mění a mužský faktor se velmi významně podílí na neplodnosti páru. Během posledních 15-20 let se patrně zvýšil zájem o problematiku mužské neplodnosti. Nové diagnostické metody a rychlý pokrok v technikách asistované reprodukce otevřely cesty k řešení pro infertilní páry. Většina párů dosáhne koncepce během jednoho roku, ale asi u 15% párů se toto nedaří. V minulosti se snaha o vyšetření a léčbu týkala spíše ženy. Současné údaje ukazují, že asi 20% příčin infertility je způsobena mužským faktorem a na dalších 30% se podílejí muž a žena stejnou měrou. U 50% infertilních párů je mužská infertilita důležitým příčinným faktorem. Termín infertilní nebo sterilní označuje pár, který nedosáhl otěhotnění partnerky po jednom roce styků bez používání kontraceptivních prostředků. WHO doporučuje následující klasifikaci: Primární sterilita: pár nikdy nedosáhl těhotenství. Sekundární sterilita: pár poté, co dosáhl jednoho či více donošených těhotenství, není schopen dosáhnout nového těhotenství. Primární infertilita: pár dosáhne těhotenství, které nebylo donošené. Sekundární infertilita: pár, který poté co dosáhl jednoho nebo více donošených těhotenství, dosáhl těhotenství, které skončilo abortem. Termín subfertilita je užíván k označení reprodukčních potíží, které však nevylučuje možnost dosáhnout otěhotnění [15, 1]. Vyplývá jasná souvislost varikokély s progresivně se zhoršující fertilitou. Studie WHO z roku 1992 prokázala zhoršující se kvalitu ejakulátu u muže s neléčenou varikokélou. 5.1. PŘÍČINY INFERTILITY [16, 1] Příčiny infertility jsou následující: Pretestikulární Testikulární Posttestikulární - 26 -
5.1.1. Pretestikulární příčiny 5.1.1.1. Onemocnění hypotalamu Izolovaný deficit gonadotropinů (Kallmannův syndrom) Toto onemocnění se objevuje sporadicky, familiárně, může být v kombinaci s anosmií a kongenitální hluchotou, rozštěpovými vadami, kraniofaciální asymetrií, renálním postižením, barvoslepostí. Chybí hypotalamický hormon GnRh, exogenně podaný GnRH stimuluje sekreci FSL a LH, funkce předního laloku hypofýzy je neporušena. Diferenciálně diagnosticky je nutno zvážit opožděnou pubertu. Izolovaný deficit LH (syndrom fertilních eunuchů) Postižení mají eunuchoidní proporce, různé vyjádření známky virilizace a často gynekomastii. Charakteristická jsou velká testes a ejakulát obsahující málo spermií. Plazmatické hladiny FSL jsou v normě, hladiny LH a testosteron jsou nízké pod normou. Příčinou je parciální deficit gonadotropinů, kdy hladina LH dostačuje k stimulaci tvorby intratestikulárního testosteronu s následující spermiogenezí, ale testosteron nedostačuje k virilizaci pacienta. Izolovaný deficit FSH Je vzácný, pacient s normální virilizací, testes jsou normální velikosti, normální je i hladina LH a testosteron, pacient má azoospermii nebo těžkou oligospermii. V séru jsou hladiny FSH nízké a nereagují na podání GnRH. Kongenitální hypogonadotropní syndromy Tyto syndromy se objevují se sekundárním hypogonadismem a mnohočetnými somatickými nálezy: Praderův - Willyho syndrom, který se vyskytuje u chlapců, je kombinací hypotalamické obezity s mentální retardací, hypogonadismem, hypomencií a hypotonií při porodu. Hladina testosteronu stoupá po podání hcg, LH a FSH odpovídá na podání GNRH. Základním defektem je hypotalamický deficit GnRH-typický projev tohoto syndromu. - 27 -
Lawrencův-Moonův-Bieldlův syndrom: je rovněž kombinací hypotalamické obezity s hypogonadismem, ke kterým se ještě přidružují mentální retardace, retinitis pigmentosa, polydaktylie a centrální diabetes insipidus. 5.1.1.2. Onemocnění hypofýzy Hypofýza se embryonálně vyvíjí ze dvou části: z Ratheho výchlipky orofaryngu (ektodermálního původu), která dává vznik adenohypofýzy, a z výchlipky nervové tkáně, která dává vznik neurohypofýze. Adenohypofýza obsahuje pět druhů endokrinně aktivních buněk. Buňky tyreotropní (secernují TSH), gonadotropní (secernují FSH a LH), kortikotropní (secernují ACTH, melanocyty stimulující hormony a beta-endorfin), somatotropní (secernují růstový hormon, STH) a buňky secernují prolaktin. Neurohypofýza skladuje a uvolňuje vazopresin (antidiuretický hormon ADH) a oxytocin. K insuficienci hypofýzy může dojít v důsledku postižení tumorem, infarktem, iatrogenním zásahem (operace, iradiace) či granulomatózním nebo infiltrativním procesem. Hypogonadotropní hypogonadizmus Nedostatečná endokrinní aktivita adenohypofýzy nebo hypotalamu působí i nedostatečnou tvorbu testosteronu a dihydrotestosteronu v Leydigových buňkách varlete. Jsou tady jednak nízké hladiny LH a FSH, jednak testosteronu a dihydrotestosteronu. Příčinou tohoto onemocnění je obvykle nádorový původ. Snížení libida, impotence a infertilita mohou předcházet o několik let symptomy z expanze tumoru (bolesti hlavy, poruchy vidění, tyroidální a nadledvinová nedostatečnost). V případě, že pacient má za sebou pubertu, trvá dlouho, než sekundární pohlavní známky vymizí, není-li současně adrenální nedostatečnost. Varlata jsou měkčí a menší, koncentrace testosteronu jsou nízké, hladiny gonadotropinů jsou nízké a/nebo normální. Hyperprolaktinémie Jednou z možných příčin zvýšené sekrece prolaktinu a hyperprolaktinémie je nádor adenohypofýzy. Nadměrná sekrece sérového prolaktinu způsobuje sexuální i reprodukční dysfunkce. Prolaktin snižuje sekreci gonadoliberinu v hypotalamu a rovněž poškozením hypofýzy může působit nedostatečnou sekreci FSH a LH adenohypofýzou. Na periferii inhibuje účinek estrogenů. Výsledkem tohoto deficitu je hypogonadizmus projevující se sexuálními - 28 -
dysfunkcemi až impotencí, neplodností, galaktoreou, gynekomastií, poruchami menstruace a poruchami spermiogeneze. Je nutné vyšetřit hypofýzu metodou CT a laboratorním vyšetřením funkcí předního a zadního laloku hypofýzy včetně nadledvin. Jako pseudoprolaktinom se označuje adenom hypofýzy, který je sám hormonálně neaktivní nebo secernuje jiný adenohypofýzární hormon než prolaktin, který však tím, že poruší hypotalamo-hypofyzární spojení, zvýší sekreci prolaktinu přerušením jeho fyziologické inhibice dopaminem z hypotalamu. 5.1.3. Exogenní a endogenní hormony Nadbytek estrogenů či androgenů Adrenokortikální tumory, tumory Sertoliho buněk a intersticiálních buněk testis mohou produkovat estrogeny. Estrogeny působí hlavně supresí sekrece gonadotropinů v hypofýze, což vede k sekundárnímu testikulárnímu selhání. Podobným způsobem účinkují i androgeny na úrovni hypotalamu. Užívání androgenů v podobě anabolických steroidů (u sportovců) může vést k dočasné sterilitě. Endogenní exces androgenů může být způsoben tumorem nadledvin produkujícím androgeny, tumorem testis či kongenitální adrenální hyperplazií. V tomto případě je obvykle deficientní enzym 21-hydroxyláza, což vede k deficitu kortizolu a nadměrné sekreci ACTH. Následkem toho dochází k nadměrné produkci androgenů kůrou nadledviny s předčasným vývojem sekundárních pohlavních znaků a zvětšením penisu. Diagnóza je velmi obtížná, pokud není předčasný nástup puberty. U pacientů s předčasnou pubertou a s malým vzrůstem, u nichž byla choroba diagnostikovaná již v dětství, byl zjištěn u některých z nich normální spermiogram a fertilita, i když nejsou léčeni glukokortikoidy. Důsledkem testikulárního tumoru z ektopické adrenální tkáně se může objevit oligospermie v důsledku destrukce či obstrukce semenotvorných kanálků. Nadbytek glukokortikoidů Spermiogeneze může být porušena jako následek nadměrného přívodu glukokortikoidů exogenního původu (při léčení ulcerózní kolitidy, astmatu, revmatoidní artritidy) či původu endogenního (Cushingův syndrom). Testikulární dysfunkce je způsobena tlumenou sekrecí LH při zvýšení plazmatické hladiny kortizolu. Zlepšení spermiogeneze pak lze dosáhnout korekcí glukokortikoidů. - 29 -
Hyper- a hypotyreoidizmus Spermiogeneze je tlumena zvýšenou či sníženou sekrecí hormonů štítné žlázy. Funkce jak hypofyzární tak testikulární je postižena zvýšenou sekrecí štítné žlázy, která je spojena s poruchou sekrecí uvolňujících hormonů a zvýrazněním konverze androgenů na estrogeny. 5.1.2. Testikulární příčiny infertility Znalost genetických abnormalit u infertility je zcela nezbytná pro každodenní práci v oblasti andrologie. 5.1.2.1. Chromozomální abnormality Statistickým zhodnocením shromážděných dat z celkem 11 publikací, zahrnujících celkem 9766 neplodných mužů, byla prokázána incidence chromozomálních abnormalit v 5,8% případů Z nich na abnormality sex chromozomu připadalo 4,2% a na autosomální abnormality 1,5% případů. Pro srovnání, incidence chromozomálních abnormalit ve třech souborech zahrnujících celkem 94465 novorozenců mužského pohlaví byla 0,38% - z nich 131 (0,14%) mělo abnormality sex chromozomu a 232 (0,25%) autosomální abnormality Pravděpodobnost výskytu chromozomálních abnormalit stoupá se stupněm poškození spermiogeneze. Díky metodám in vitro fertilizace (IVF) a intracytoplazmatické injekce spermie do oocytu (ICSI) mají i muži s velmi těžkým defektem spermiogramu reálnou šanci na otcovství. Standardní analýza karyotypu by měla být nabídnuta všem mužům s poškozenou spermatogenezou, kteří plánují léčbu neplodnosti metodami IVF/ICSI. U pacientů s azoospermií byla v 21% prokázána přítomnost chromozomálních abnormalit [17]. Klinefelterův syndrom Je nejčastější abnormalita sex chromozomu. Shromážděná data z cytogenetických analýz u 9766 novorozenců prokázala tuto abnormalitu u 66 (0,07%) novorozenců mužského fenotypu. Dospělí muži s Klinefelterovým syndromem mají malá tuhá varlata prostá zárodečných buněk. Fenotypicky může jejich vzhled kolísat od normálně virilizovaných mužů až po muže se stigmaty androgenní deficience, včetně distribuce ochlupení ženského typu, malým ochlupením a dlouhými končetinami, což je dáno pozdním uzávěrem epifýz. U mužů s Klinefelterovým syndromem je běžně poškozena funkce Leydigových buněk. Hladiny testosteronu mohou být normální nebo snížené, hladiny estradiolu normální nebo zvýšené a hladiny folikuly- - 30 -