MUDr. Václava Gutová; MUDr. Jana Hanzlíková Ústav imunologie a alergologie FN Plzeň Souhrn Gutová V, Hanzlíková J.. Remedia 2018; 28: 2 6. Hereditární angioedém (HAE) je vzácné autozomálně dominantní onemocnění provázené výraznými symptomy vznikajícími bez známé příčiny nebo po provokaci spouštěči. Onemocnění se projevuje rekurentními otoky těstovitě tuhé konzistence, které se vyskytují subkutánně nebo submukózně a nejsou provázeny pruritem a urtikou. Otoky mohou být lokalizovány v laryngu, a pacienta tak ohrožovat i na životě. Ataky angioedémů ve sliznici trávicího traktu mohou simulovat náhlou příhodu břišní. Ataku někdy předcházejí prodromálními příznaky v podobě mravenčení, bolesti, napětí, slinění. Nejčastějším spouštěčem atak je stres, pacienti ale uvádějí potíže s angioedémy i po mechanickém traumatu, infekci, při hormonálních změnách apod. U dětí jde nejčastěji o mechanické trauma a infekce. Angioedémy trvají i bez léčby 3 5 dní, poté samovolně ustupují. Začátek atak angioedémů se typicky objevuje v pubertě, často bývá přítomna pozitivní rodinná anamnéza. Dle posledního konsenzu o diagnostice a léčbě rozlišujeme několik typů HAE; v diferenciální diagnostice musíme odlišit získaný angioedém. Léčba HAE je zaměřena kauzálně, akutně při atace je podávána substituční léčba nebo je snaha o zablokování receptorů pro bradykinin, jehož zvýšená koncentrace je patofyziologickou příčinou atak angioedémů. U pacientů s častými atakami je indikována profylaktická léčba atenuovanými androgeny nebo kyselinou tranexamovou. Substituční léčba je indikována i před očekávaným spouštěcím mechanismem (chirurgické zákroky, porod aj.). Jsou diskutovány rozdílné přístupy v léčbě dospělých a dětí. U pacientů s angioedémy nebo s nejasnými gastrointestinálními potížemi je nutné vyloučit onemocnění HAE, aby bylo možné zajistit včasnou léčbu a omezit riziko vzniku život ohrožujícího laryngeálního angioedému. Vzhledem k chronickému stresu je vhodná i psychologická podpora nemocných s HAE. Klíčová slova: angioedém hereditární angioedém genetika diagnostika léčba HAE. Summary Gutova V, Hanzlikova J. Hereditary angioedema. Remedia 2018; 28: 2 6. Hereditary angioedema (HAE) is a rare autosomal dominant disease, accompanied by symptoms of angioedema caused by unknown factors or provoked by various triggers. Angioedema is recurrent, dough like, subcutaneous or submucosal, without pruritus or urticaria; if it located in the larynx, it can be life threatening. Attacks concerning the digestive tract may cause severe vomiting, abdominal pain, and diarrhea, thus mimicking acute abdominal events. Angioedema attacks are sometimes preceded by prodromes: tingling, pain, tension, salivation.the most common triggers are stress, mechanical trauma, infection, hormonal changes etc. In children, mechanical trauma and infection are often responsible. Without treatment, angioedema usually persists for 3 5 days; first attacks typically occur in puberty, and positive family history may be elicited. According to the last consensus on the diagnosis and treatment of HAE, several types of HAE are defined and have to be distinguished from acquired angioedema. Treatment of HAE is causal during the HAE attack (replacement treatment with C1INH or inhibition of bradykinin receptors). Prophylactic treatment with attenuated androgens or tranexamic acid is indicated in patients with frequent attacks. Ad hoc replacement treatment is indicated before the expected trigger mechanism occurrence (stomatological and surgical procedures, delivery, etc.). Conclusion: HAE should be excluded in all patients with non allergic angioedema or unclear digestive problems, thus avoiding the risk of HAE attacks in the larynx. The patient also benefits from psychological support due to permanent stress. Key words: angioedema hereditary angioedema genetics evaluation of HAE management of HAE. MUDr. Václava Gutová Ústav imunologie a alergologie FN Plzeň alej Svobody 80, 323 00 Plzeň e mail: gutova@fnplzen.cz Úvod Hereditární angioedém (HAE) je relativně vzácné vrozené onemocnění, jehož hlavním klinickým projevem jsou masivní otoky podkoží a/nebo sliznic. Počítá se k primárním imunodeficitům, i když svými projevy poněkud vybočuje. Podstatou onemocnění je mutace genu pro C1 inhibitor (C1INH) způsobující jeho buď výrazně sníženou tvorbu (HAE I. typu), nebo jeho afunkčnost (HAE II. typu). C1 inhibitor je inhibitor proteáz z rodiny serpinů, jehož hlavními funkcemi jsou inhibice spontánní aktivace komplementu a inhibice kallikreinu. Kromě HAE s poruchou C1INH existují formy s normální funkcí C1INH, v některých případech byla prokázána mutace genu pro faktor XII koagulační kaskády (HAE FXII) a v poslední době i mutace dalších genů pro plazminogen a angiopoetin 1 (ANGPT1). Porucha inhibice kallikreinu a spuštění kininové kaskády se zvýšenou aktivitou bradykininu na jejím konci je považována za hlavní příčinu masivních otoků. Patogeneze Angioedém je definován jako vaskulární reakce podkoží, sliznic a podslizničních tkání s lokálním zvýšením permeability cév a s následným otokem tkáně. Toto zvýšení permeability může být indukováno bradykininem a/nebo mediátory uvolněnými z aktivovaných mastocytů, včetně histaminu [1]. Vazoaktivní mediátory mají vliv na těsné spoje cévních endoteliálních buněk. Ke zvýšení cévní permeability dochází cestou fosforylace a internalizace molekul VE cadherinu [2] s následným rozvolněním buněčných spojů. Patologické zvýšení koncentrace mediátorů vede k extravazaci tekutiny do intersticiálního prostoru podkožního a slizničního a ke vzniku otoku. Hereditární angioedém je z patofyziologického pohledu v současné době označován některými autory jako bradykininem indukovaný angioedém [3]. Z posledních výzkumů, a především z výsledků hledání nových možností terapeutic 2
Vysokomolekulární kininogen Povrch Faktor XII Faktor XIIa Faktor XI Systém koagulace Kininová kaskáda Kallikrein Prekallikrein tpa UK C1 Faktor XIa C1r, C1s Plazminogen Plazmin Fibrinolytický systém BRADYKININ Produkty štěpení fibrinu APP neutrální endopeptidáza Karboxypeptidáza (Kinináza I) ACE (kinináza II) BRADYKININ (1 8) C4b2a C2 C4 Komplement B2R B1R ACE (kinináza II) BRADYKININ (1 7) ANGIOEDÉM BRADYKININ (1 5) inaktivní Indukován zánětem = C1 inhibitor OBR. 1 Schéma kaskádové aktivace mediátorů a vznik angioedému; podle [3] Caballero, et al., 2011. ACE angiotenzin konvertující enzym; APP aminopeptidáza P; B1R, B2R bradykininové receptory; C1 4 složky komplementu; tpa tkáňový aktivátor plazminogenu; UK urokináza kého ovlivnění je jasné, že bradykinin je skutečně ústředním agens v patogenezi edémů. Ze schématu (obr. 1) vyplývají vztahy mezi aktivací plazmatických kaskádových systémů a C1INH. Inhibice C1INH se vztahuje v zásadě ke třem systémům. Ke komplementovému systému klasické cestě aktivace tj. k vazbě na C1r, C1s a C1q složku komplementu, a k MB (mannosa binding) lektinové cestě aktivace komplementu, která spočívá v tvorbě komplexů MASP (MBL asociovaná serinová proteáza). Dále ke kontaktnímu systému koagulace, tedy k působení na kallikrein a na aktivovaný koagulační faktor XII, a dále k vnitřní kaskádě koagulace, působením na faktor I. Třetím systémem je fibrinolytický systém plazminogen, plazmin a produkty štěpení fibrinu přispívající k enzymatickému působení na bradykinin a k jeho inaktivaci. Stěžejní pro vznik angioedému je systém kininové kaskády, kde aktivovaný kallikrein uvolňuje bradykinin z vysokomolekulárního kininogenu. Bradykinin potom působí cestou svých receptorů. Působení prostřednictvím primárně konstitučního receptoru B2R je velmi dobře známo a ovlivnění této cesty je podkladem léčby akutních atak HAE. Receptor B1R je indukován produkty zánětu (poškozením tkáně, bakteriálními endotoxiny, prozánětlivými cytokiny tumor nekrotizujícím faktorem alfa a interleukinem 1 beta) a jeho aktivace vede také k extravazaci a ke klinickému otoku. Podle typu mutace rozlišujeme HAE I., II. a III. typu. U prvního typu HAE, jehož zastoupení je nejvyšší, jde o deficienci C1INH (85 %). V případě HAE druhého typu je produkce C1INH zachována v normálním množství, ale protein je nefunkční (15 %). Třetí typ s normální produkcí i funkcí C1INH, ale přesto s klinickými projevy otoků zahrnuje pacienty s prokázanou mutací genu pro koagulační faktor XII, čímž se výrazně zvyšuje jeho aktivita [4,5]. Dochází k nekontrolovatelné aktivaci prekallikreinu a ke štěpení na kallikrein. Mezi pacienty s normální koncentrací C1INH je jich asi 25 % s mutací genu pro faktor XII. Přesto zůstávalo 75 % případů HAE s normální funkcí C1INH nejasných. Tato další skupina pacientů s normální funkcí C1INH i koagulačního faktoru XII, kteří přesto trpí otoky, nese označení non C1INH FXII (HAE unknown, UNK). Moderními genetickými vyšetřeními (genomové sekvenování) rodin s klinickými projevy HAE byla nalezena mutace genu pro ANGPT1. Tato mutace zřejmě nesouvisí s kininovým systémem ani s bradykininovými receptory. Mutací způsobené snížení sérové koncentrace ANGPT1 vede ke zvýšení cévní permeability na úrovni endoteliálních buněk, pravděpodobně bez účasti bradykininu [6]. Další nově objevenou mutací je mutace genu pro plazminogen způsobující dysplazminogenii (HAE PLG) [7]. Změna produkce plazminogenu vyústí v poruchu štěpení bradykininu. Dědičnost je autozomálně dominantní a hlavním klinickým příznakem v postižených rodinách byly otoky rtů a jazyka s nebezpečím dušnosti, zaznamenána byla i úmrtí [8]. V současné době byl i v ČR nalezen pacient s touto mutací (ústní sdělení). Genetický výzkum rodin s HAE UNK pokračuje a je pravděpodobné, že budou nalezeny další mutace. Rovněž zvýšené hodnoty estrogenů mohou vést ke zhoršení epizod angioedému různým způsobem. V klinických studiích byl zjištěn vzestup sérové koncentrace koagulačního faktoru XII, kallikreinu a kininů jako reakce na exogenní podání estrogenů. Estrogeny také mohou inhibovat angiotenzin konvertující enzym (ACE) a zvyšovat expresi receptoru B2R. Diferenciálně diagnosticky je nutno odlišit získaný angioedém (acquired angioedema, AAE). Získaný angioedém 3
je možné rozdělit také do určitých subtypů. Například u paraneoplastického typu spotřebovávají neoplastické tkáně C1INH, jde tedy o konzumpční mechanismus. U některých pacientů byly prokázány autoprotiláky proti C1INH, ale nejedná se o autoimunitní jednotku, autoprotilátky byly prokázány např. i u pacientů s neoplazmaty. Vzácně se může vyskytnout parainfekční angioedém, zejména u infekcí Helicobacter pylori. Polékový angioedém je znám u pacientů léčených pro hypertenzi inhibitory ACE. Udává se, že až 0,5 % pacientů užívajících inhibitory ACE má projevy otoků způsobené zvýšenou sérovou koncentrací bradykininu [9]. K akutní atace otoku může dojít i po již dlouhodobém užívání těchto léků, které dosud bylo nekomplikované. Navíc diferenciálně diagnostický postup ztěžuje fakt, že inhibitor ACE může být podán pacientovi s HAE, který dosud byl klinicky němý. Genetika a epidemiologie Studiem genetických podkladů deficience C1INH byla zjištěna řada mutací, v současné době je jich známo více než 450. Gen pro C1INH (Serping1) se nachází na 11. chromozomu (11 q12 q13.1) [10]. Typy mutací jsou různé, nejčastějšími jsou delece, bodové mutace, tzv. frameshift mutace, částečné duplikace. Jde o autozomálně dominantně dědičnou poruchu. Gen pro koagulační faktor XII se nachází na 5. chromozomu, jde také o autozomálně dominantní onemocnění, ale s neúplnou penetrací na další generace. Tento typ mutace je daleko vzácnější a diagnostikovaných nemocných je zatím poměrně velmi málo. I další mutace jsou velmi vzácné. V současné době je prevalence HAE zhruba 1 : 10 000 až 1 : 50 000 [11], je tedy možné považovat toto onemocnění za vzácné. V ČR se předpokládá asi 175 nemocných, ne všichni jsou ale podchyceni, existují i pacienti, jejichž klinické projevy jsou minimální a nebyli dosud diagnostikováni. Péče o pacienty je u nás soustředěna do specializovaných center, kde probíhá diagnostika, soustředění je však nutné zejména z terapeutických důvodů, neboť léčba je velmi nákladná a administrativně náročná. Centra jsou organizována v rámci imunologických pracovišť fakultních nemocnic FN Motol v Praze, FN u sv. Anny v Brně, FN Hradec Králové a FN Plzeň. Genetická diagnostika je centralizovaná na genetickém pracovišti Centra kardiovaskulární a transplantační chirurgie v Brně. Klinické projevy Klinické projevy jsou velmi variabilní a individuální. I při stejné mutaci a stejných hodnotách a funkci C1INH bývají klinické projevy u jednotlivých pacientů velmi rozdílné. Nejčastější jsou kožní otoky objevující se v různých lokalizacích na celém těle (obr. 2A, B). Otoky jsou poměrně masivní, bledé, nesvědivé, bez lokálního zvýšení teploty, někdy mohou být bolestivé z napětí tkání. Gastrointestinální projevy jsou dány lokálními otoky střevní sliznice imitujícími náhlou břišní příhodu a jsou mnohdy provázeny krutými bolestmi, částečnou střevní neprůchodností a někdy zvracením a průjmy. V mírnější formě může jít jen o projevy mírného střevního dyskomfortu. Udává se, že až třetina pacientů může být operována pro náhlou příhodu břišní v případě, že jde o první projev nemoci. Laryngeální projevy jsou nejnebezpečnější. Dříve až třetina pacientů umírala na zadušení při neprůchodnosti dýchacích cest. Literární údaje uvádějí, že polovina pacientů může mít alespoň jednou v životě život ohrožující laryngeální edém. Při chybné diagnóze a pozdním zahájení terapie hrozí i v současnosti úmrtí. Vzácnými projevy mohou být projevy pleurální, cystitida a uretritida imitující zánět močových cest. Mezi velmi vzácné patří projevy neurologické při afekci mozkových cév. Spouštěcími faktory se mohou stát mechanické trauma, stres, hormonální změny (menses), těhotenství, infekce, operace či stomatologický zákrok. U dětí jsou nejčastějšími projevy kožní otoky periferních částí těla ruce, prsty, nárty, chodidla, faciální otoky a abdominální příznaky. Spouštěči u dětí jsou hlavně mechanické podněty a infekce. Diagnóza Diagnóza v běžných případech není složitá, prokazujeme nízkou sérovou koncentraci C4 složky komplementu vlivem konzumpce, velmi nízkou sérovou koncentraci C1INH nebo nefunkční C1INH při jeho normální či zvýšené hodnotě. Stanovení C4 složky komplementu a C1INH jsou rutinní a jednoduché laboratorní metody. Další vyšetřovanou složkou komplementu je C1q, jejíž hodnota bývá snížená spolu s hodnotou C4 a C1INH u AAE (tab. 1). Při podezření na vrozenou formu onemocnění je často prováděno genetické vyšetření. Vzhledem k tomu, že jde většinou o rodinný výskyt, pečlivá anamnéza je velmi dobrým diagnostickým vodítkem. Diagnostika poruchy koagulačního faktoru XII, plazminogenu i ANGPT1 je genetická a provádí se v případě normální funkce C1INH a vyloučení AAE. TAB. 1 Laboratorní parametry u jednotlivých typů angioedému Typ angioedému C1INH HAE 1/2 C1INH Snížená Normální Vyšší Funkce C1INH C4 C1q Snížená Nízká Normální non-c1inh HAE Normální Normální Normální Normální AAE Nízká Snížená Nízká Nízká AAE získaný angioedém; C1INH C1 inhibitor; C1q, C4 složky komplementu; HAE hereditární angioedém OBR. 2A, B Klinické projevy angioedému (z archivu autorky). Diferenciálně diagnosticky je nutno odlišit jiné formy angioedému, hlavně mastocyty mediovaný angioedém s urtikarií nebo bez urtikarie. Vzhledem k typu dědičnosti je pravděpodobnost onemocnění potomků postižených rodičů 50 %. Postižení novorozenci a kojenci, přestože jsou nositeli genu, mohou mít po narození a v prvních měsících jen malé odchylky od normálních sérových koncentrací C4 a C1INH. Tyto děti je ale nutno co nejdříve vyšetřit, dispenzarizovat, sledovat hodnoty a funkci 4
Podezření na HAE Funkce C1INH Hodnoty C1INH, C4 Funkce C1INH, hodnota C1INH, C4 Funkce C1INH, hodnota C4 C1INH normální nebo Funkce C1INH, hodnoty C1INH, C4 normální Opakovat test během ataky abnormální normální Pozitivní rodinná anamnéza nebo mutace genu pro FXII/ANGPT1/PLG Rodinná anamnéza negativní Žádná mutace AAE-C1INH HAE 1 potvrdit opakovaným testem Negativní rodinná anamnéza Věk prvních symptomů nad 30 let HAE 2 potvrdit opakovaným testem HAE-nC1INH Mastocyty indukovaný AE Idiopatický AE ACEI-AE OBR. 3 Diagnostický algoritmus angioedému. AAE C1INH získaný angioedém s poruchou C1 inhibitoru; AE angioedém; ACEI AE angioedém indukovaný inhibitorem angiotenzin konvertujícího enzymu; ANGPT1 angiopoetin 1; C1INH C1 inhibitor; C4 složka komplementu; HAE hereditární angioedém; HAE nc1inh HAE s normálním C1INH; PLG plazminogen C1INH, vyšetření opakovat zhruba jednou ročně a v případě nejasností geneticky vyšetřit [11]. Klinické projevy u malých dětí jsou vzácné, ale postupně, většinou v adolescenci, se klinické problémy objeví. Při podezření na AAE je nutno pátrat po primárním onemocnění, zejména onkologickém, vyloučit autoimunitu. Nejčasnější příčinou AAE je užívání inhibitorů ACE. Projevy bývají spíše diskrétnější, ale může dojít i k nebezpečným otokům jazyka a hrtanu. Diagnostický algoritmus na obr. 3 je doporučeným postupem Světové alergologické organizace a Evropské akademie pro alergologii a klinickou imunologii (WAO/EAACI guideline) [11]. Léčba Léčbu HAE lze rozdělit na akutní a profylaktickou (tab. 2). Indikace k léčbě je dána mezinárodními konsenzy [11]. Jak již bylo zmíněno, v ČR je léčba HAE vázána na specializovaná centra. Léčba HAE u dospělých Terapie akutních atak HAE Léky první volby v současné době jsou icatibant a substituce C1INH. Icatibant (Firazyr) je blokátor receptoru pro bradykinin podávaný pacientem doma subkutánně (s.c.). Většinou dostačuje jedna dávka, výjimečně je nutno dávku opakovat. Koncentráty C1INH (přípravek Berinert získaný z plazmy dárců nebo rekombinantní přípravek Ruconest) jsou podávány intravenózně (i.v.). Dalším koncentrátem vyráběným z plazmy je Cinryze, který je sice v ČR registrován, ale není hrazen zdravotními pojišťovnami a lze jej použít jen po schválení revizním lékařem v případě selhání jiné léčby. Dalším lékem pro akutní použití je inhibitor kallikreinu ecallantid (Kalbitor) v s.c. podání, který je ale zatím registrován pouze v USA. Nevýhodou této léčby je velikost molekuly peptidu, a tedy možnost anafylaktické reakce. Nedoporučuje se k domácímu podání. V případech akutních, kdy není k dispozici specifická léčba, lze použít i přípravky z krevní plazmy, preferenčně komerčně vyráběné (Octaplas), případně zmraženou plazmu, ovšem s účinkem daleko pomalejším. Dlouhodobá profylaxe U pacientů, kteří mají frekventní a těžké ataky HAE v anamnéze, je indikována dlouhodobá profylaxe. V současnosti je preferováno k dlouhodobé profylaxi použití koncentrátu C1INH i.v. dvakrát týdně po schválení revizním lékařem, jak potvrzují recentní studie, s úspěchem i podávání s.c. [11]. U nás s.c. profylaxe zatím není hrazena ze zdravotního pojištění. Pravděpodobně ale bude představovat léčbu první volby v budoucnosti. Atenuovaný androgen danazol (Danazol) je nejčastěji užívaným přípravkem v profylaxi. Je vhodné docílit minimální dávky, která ještě udrží stav bez atak HAE a s minimálními nežádoucími účinky. Protože není v současné době v ČR registrován, podléhá zvláštní žádosti. Dalším lékem je kyselina tranexamová (Exacyl), u dospělých používaná méně často. Lze ji použít i jako akutní lék TAB. 2 Druhy léčby u angioedému Akutní léčba Krátkodobá profylaxe Dlouhodobá profylaxe Edém glottis Edém laryngu Cervikofaciální edém Abdominální edém Těžký periferní edém GIT gastrointestinální trakt Stomatologické výkony Endoskopie Operace Edém glottis > 1 epizoda edému/měsíc > 1 epizoda vážné příhody v oblasti GIT/měsíc > 1 epizoda cervikofaciálního edému/měsíc Významné snížení kvality života 5
při mírnější atace. Přípravek je kontraindikován v případech současné trombofilie a pacienti by měli být před zahájením této léčby hematologicky vyšetřeni. Krátkodobá profylaxe Ke krátkodobé profylaxi je možno použít atenuovaný androgen danazol v dávce 100 600 mg denně, výše uvedenou kyselina tranexamovou v dávce 2 4 g denně ve dvou denních dávkách nebo i.v. přípravky Berinert (1 000 IU i.v. méně než 6 hodin před zákrokem) a po schválení revizním lékařem Cinryze 1 000 IU během 24 hodin před lékařským, stomatologickým nebo chirurgickým zákrokem). V poslední době je zřetelná snaha o optimalizaci preventivní léčby pacientů s HAE se snahou o minimalizaci nežádoucích účinků dlouhodobě podávaných léků. V centru na plzeňském pracovišti FN jsme měli možnost v rámci studie vyzkoušet u čtyř pacientů novou cestu s.c. aplikace přípravku Berinert, který se běžně podává v době akutní ataky i.v. v příslušném množství nebo se využívá jako preventivní lék snižující riziko ataky HAE před chirurgickými zákroky. Alternativa aplikace s.c. byla zkoušena v rámci studie zaměřené na efekt při akutní atace, ale sekundární informací po uzavření výsledků studie bylo i subjektivní hodnocení pacientů. Byli při této léčbě prakticky několik měsíců bez atak HAE. Účast ve studii byla pacienty velmi vítána, protože měli možnost prožít několik měsíců zdravého života bez neustálého pocitu strachu z toho, kdy to přijde. Dle nich znamenala doba účasti ve studii výrazné zmírnění jejich potíží a zlepšení kvality života. Subkutánní aplikaci přípravku doma po předchozí edukaci zvládali bez jakýchkoliv potíží a nezaznamenali jsme žádnou závažnou nežádoucí reakci po aplikaci léku. V souvislosti s takovou zkušeností našich pacientů nelze přehlédnout fakt, že do budoucna by pacienti s HAE měli mít k dispozici podobnou preventivní substituční léčbu jako pacienti s běžným variabilním imunodeficitem (common variable immunodeficiency, CVID). Literatura [1] Bova M, De Feo G, Parente R, et al. Hereditary and Acquired Angioedema: Heterogeneity of Pathogenesis and Clinical Phenotypes. Int Arch Allergy Immunol 2018; 175: 126 135. [2] Dejana E, Orsenigo F, Lampugnani MG. The role of adherens junctions and VE cadherin in the control of vascular permeability. J Cell Sci 2008; 121: 2115 2122. [3] Caballero T, Baeza ML, Cabañas R, et al. Consensus statement on the diagnosis, management, and treatment of angioedema mediated by bradykinin. Part I. Classification, epidemiology, pathophysiology, genetics, clinical symptoms, and diagnosis. J Investig Allergol Clin Immunol 2011; 21: 333 347. [4] Bork K. Diagnosis and treatment of hereditary angioedema with normal C1 inhibitor. Allergy Asthma Clin Immunol 2010; 6: 15. doi: 10.1 186/1710 1492 6 15. [5] Deroux A, Boccon Gibod I, Fain O, et al. Hereditary angioedema with normal C1 inhibitor and factor XII mutation: a series of 57 patients from the French National Center of Reference for Angioedema. Clin Exp Immunol 2016; 185: 332 337. [6] Zuraw BL. Hereditary angioedema with normal C1 inhibitor: Four types and counting J Allergy Clin Immunol 2018; 141: 884 885. Léčba HAE u dětí Pro akutní léčbu dětí máme v ČR k dispozici koncentrát C1INH z lidské plazmy (Berinert), který je možno používat pro celou pediatrickou populaci, dávka je dána tělesnou hmotností (20 IU/kg). U pacientů ve věku od 13 let je možno použít rekombinantní přípravek Ruconest, dávkování je stejné jako u dospělých, obojí v i.v. aplikaci. K s.c. domácímu podání je určen inhibitor bradykininových receptorů icatibant. Přestože dle schváleného Souhrnu údajů o přípravku je možno jej podávat již u pacientů ve věku od 2 let, úhrada v rámci centrových léků dle Státního ústavu pro kontrolu léčiv je možná až pro nemocné od 18 let. Pro krátkodobou profylaxi u dětí je používán Berinert v dávce 15 30 IU/kg méně než 6 hodin před zákrokem. Dlouhodobá profylaxe u dětí je problematická, androgeny jsou u pacientů ve věku do 12 let kontraidikované a i u starších 12 let problematické, zejména u dívek. Nicméně podávání nemá negativní efekt na růst a na výslednou výšku [12]. Kyselina tranexamová má řadu nežádoucích účinků a u dětí se nedoporučuje [13]. U těžkých případů lze použít přípravek Berinert 1 3 týdně i.v. V případě periferních projevů se u dětí většinou čeká na spontánní ústup otoků. Součástí doporučení WAO/EAACI je i doporučení domácí i.v. léčby po náležitém zacvičení pacienta nebo jeho rodičů v případě dětských pacientů. Týká se jak akutní léčby, tak eventuální dlouhodobé profylaxe. Doporučení vycházejí ze zkušeností v domácí léčbě hemofiliků [14]. V ČR se tento typ léčby zatím příliš neuplatňuje. Důležitou součástí léčby dospělých i dětí jsou pravidelné kontroly, zjišťování kvality života pacientů, pokus o maximální zmírnění dopadu nemoci na běžné aktivity dospělých i dětí. Lékaři pečující o nemocné s HAE by měli přistupovat k pacientům individuálně, léčba by také, pokud je to možné, měla být individualizována tak, aby pacientovi maximálně vyhovovala. Psychologická či psychoterapeutická podpora může být významná. Závěr U pacientů s angioedémy nebo s nejasnými gastrointestinálními potížemi je nutné vyloučit onemocnění hereditárním angioedémem, aby bylo možné zajistit včasnou léčbu a omezit riziko život ohrožujícího laryngeálního angioedému. Diferenciálně diagnosticky je nutno vyloučit získaný angioedém, určit jeho příčinu a doporučit další léčbu. U dětí z rodin s výskytem hereditárního angioedému je nutné pátrat po postižených jedincích a včas je dispenzarizovat, sledovat a při začátku klinických potíží léčit. [7] Dewald G. A missense mutation in the plasminogen gene, within the plasminogen kringle 3 domain, in hereditary angioedema with normal C1 inhibitor. Biochem Biophys Res Commun 2018; 498: 193 198. [8] Bork K, Wulff K, Steinmüller Magin L, et al, Hereditary angioedema with a mutation in the plasminogen gene. Allergy 2018; 73: 442 450. [9] Lawlor CM, Ananth A, Barton BM, et al. Pharmacotherapy for Angiotensin Converting Enzyme Inhibitor Induced Angioedema: A Systematic Review. Otolaryngol Head Neck Surg 2018; 158: 232 239. [10] Germenis AE, Speletas M. Genetics of hereditary angioedema revisited. Clin Rev Allergy Immunol 2016: 51: 170 182. [11] Maurer M, Magerl M, Ansotegui I, et al. The international WAO/EAACI guideline for the management of hereditary angioedema the 2017 revision and update. Allergy 2018; 10: 1 22. [12] Kőhalmi KV, Veszeli N, Luczay A, et al. Effect of danazol treatment on growth in pediatric patients with hereditary angioedema due to C1 inhibitor deficiency. Orv Hetil 2017; 158: 1269 1276. [13] Farkas H, Martinez Saguer I, Bork K, et al. International consensus on the diagnosis and management of pediatric patients with hereditary angioedema with C1 inhibitor deficiency. Allergy 2017; 72: 300 313. [14] Longhurst HJ, Farkas H, Craig T, et al. HAE international home therapy consensus document. Allergy Astma Clin Immunol 2010: 6: 20. doi: 10.1186/1710 1492 6 22. 6