SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Riselle 25 mg implantát 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Implantát obsahuje 25 mg estradiolum hemihydricum bez jakýchkoliv pomocných látek v implantátu o průměru 2,1 mm a délce 6,0 mm. Nominální uvolněná dávka krátce po implantaci je 100 µg estradiolum hemihydricum za 24 hodin; v průběhu 6 měsíců od implantace se postupně sníží na hodnotu 50 µg za 24 hodin. Pomocné látky viz 6.1 3. LÉKOVÁ FORMA Implantát 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1.Terapeutické indikace Hormonální substituční léčba u žen po menopauze s příznaky deficitu estrogenů. Prevence osteoporózy u žen po menopauze se zvýšeným rizikem vzniku zlomenin s intolerancí nebo kontraindikací jiných léčivých přípravků schválených pro prevenci osteoporózy. 4.2. Dávkování a způsob podání Při příznacích deficitu estrogenů: obvykle jeden implantát. Pokud se příznaky vracejí, lze aplikovat druhý implantát. Obvykle k tomu dochází za 6 měsíců, v rozmezí 4-8 měsíců. Některé pacientky mohou potřebovat dva implantáty najednou. Pro prevenci osteoporózy: obvykle jeden implantát každých šest měsíců. Implantát se zavádí subkutánně v lokální anestézii, a to přiloženým aplikátorem k jednorázovému použití (trokarem) do málo pohyblivých míst, jako je například horní vnější část hýždí nebo dolní část břišní stěny. Při zahájení léčby postmenopauzálních příznaků a v jejím průběhu se aplikuje nejnižší účinná dávka po co nejkratší dobu (viz též 4.4). Z důvodu trvalé absorpce estradiolu je endometrium žen po menopauze nebo žen po ovariektomii náchylné k progresivní hypertrofii. Proto je u žen s intaktní dělohou nezbytné přídavné podávání gestagenu každý měsíc po dobu 12-14 dnů k prevenci hyperplazie endometria. Podle údajů z literatury zabraňuje použití implantátu při současném podávání gestagenů hyperplazii endometria. Doporučuje se podávání pouze gestagenů schválených jako přídavek k léčbě estrogeny. U žen po hysterektomii se přidání gestagenu nedoporučuje; výjimku tvoří ženy, které v minulosti měly endometriózu. Pokud pacientka již nepotřebuje re-implantaci implantátu obsahujícího estradiol nebo si ji nepřeje, doporučuje se v zájmu prevence možné pokračující stimulace endometria pokračovat u žen s intaktní dělohou v cyklickém podávání gestagenu perorálně, dokud se nepřestane objevovat krvácení ze spádu. 1/11
Krvácení ze spádu se může v závislosti na použité dávce a délce léčby objevovat až 1-2 roky po poslední implantaci. Vzhledem k tomu, že implantáty obsahují výhradně estradiol bez jakýchkoliv pomocných látek, podléhají biologickému odbourávání a jejich odstranění není nutné. V ojedinělých případech, kdy je nutno implantát odstranit, jej lze lokalizovat palpací a v případě neúspěchu pak zobrazovací metodou MRI (magnetickou rezonancí). Touto metodou lze identifikovat implantát na základě jeho velikosti a struktury a poté přesně lokalizovat zavedením lokalizačního drátu, jehož konec je v kontaktu s implantátem. Po lokalizaci lze implantát odstranit po malém naříznutí v lokální anestézii. 4.3. Kontraindikace Karcinom prsu - potvrzený, suspektní nebo v anamnéze Estrogen-dependentní maligní tumory (např. karcinom endometria) - potvrzený nebo suspektní Vaginální krvácení neznámé příčiny Neléčená hyperplazie endometria Žilní tromboembolie (hluboká žilní trombóza, plicní embolie) v současné době nebo v anamnéze Známé trombofilní poruchy (např. deficit proteinu C, proteinu S, případně antitrombinu, viz bod 4.4) Aktivní nebo nedávno proběhlé arteriální tromboembolické onemocnění (např. angina pectoris, infarkt myokardu) Akutní onemocnění jater nebo anamnestický údaj o onemocnění jater, pokud se hodnoty jaterních testů nevrátily do normálního rozmezí Známá přecitlivělost na estradiol Porfyrie 4.4. Zvláštní upozornění a opatření pro použití Léčba postmenopauzálních příznaků hormonální substituční léčbou má být zahájena pouze pro příznaky, které negativně ovlivňují kvalitu života. Ve všech případech je třeba nejméně jednou za rok provádět pečlivé hodnocení možných rizik a prospěchu z léčby a v hormonální substituční léčbě pokračovat pouze tehdy, pokud prospěch převáží možné riziko. Důkazy o rizicích spojených s používáním hormonální substituční léčby u předčasné menopauzy jsou omezené. Vzhledem k nízké úrovni absolutního rizika u mladších žen, může být rovnováha mezi přínosy a riziky u těchto žen příznivější než u starších žen. Lékařské vyšetření/ sledování Před zahájením nebo opětovným nasazením hormonální substituční léčby je třeba odebrat úplnou osobní a rodinnou anamnézu. Pozornost při somatickém vyšetření (včetně vyšetření pánve a prsou) je třeba zaměřit podle těchto údajů, podle kontraindikací (bod 4.3) a podle zvláštních upozornění (bod 4.4). Během léčby se doporučují pravidelné kontroly; jejich četnost a povahu je třeba přizpůsobit konkrétní pacientce. Pacientky je třeba informovat o tom, jaké změny prsů musí oznámit svému lékaři nebo zdravotní sestře (viz níže Karcinom prsu ). Vyšetření včetně příslušných zobrazovacích metod, jako je mamografie je nutno provést ve shodě s nejnovějšími uznávanými postupy screeningu a upravit podle klinických potřeb konkrétní pacientky. Stavy vyžadující sledování 2/11
Pacientka musí být pečlivě sledována v případě výskytu kteréhokoliv z níže uvedených stavů v současnosti či minulosti a/nebo v případě jejich zhoršení během těhotenství nebo předchozí hormonální léčby. Je třeba brát v úvahu, že se tyto stavy mohu při léčbě implantátem s estradiolem znovu objevit nebo zhoršit. Jde zejména o tyto případy: - leiomyom (uterinní fibriody) nebo endometrióza - rizikové faktory pro tromboembolickou chorobu (viz níže) - rizikové faktory pro estrogen-dependentní tumory, např. výskyt karcinomu prsu u příbuzné prvního stupně - hypertenze - onemocnění jater (např. jaterní adenom) - diabetes mellitus s postižením nebo bez postižení cév - cholelitiáza - migréna nebo (silné) bolesti hlavy - systémový lupus erythematodes - anamnestický údaj o hyperplazii endometria (viz níže) - epilepsie - astma - otoskleróza Důvody pro okamžité ukončení léčby Léčbu je nutno ukončit, pokud je zjištěna kontraindikace, a v těchto situacích: žloutenka nebo zhoršení jaterních funkcí signifikantní zvýšení krevního tlaku nový výskyt bolestí hlavy migrenózního typu těhotenství Endometriální hyperplazie a karcinom U žen s intaktní dělohou je riziko hyperplazie endometria a karcinomu je zvýšeno při podávání samotných estrogenů po delší období. Uváděné zvýšení rizika karcinomu endometria u žen užívajících pouze estrogeny je 2 12x vyšší v porovnání se ženami, které estrogeny neužívají a závisí na délce léčby a dávce estrogenů (viz bod 4.8). Po ukončení léčby může zůstat zvýšené riziko po dobu nejméně 10 let. Přidáním gestagenu u žen, které nepodstoupily hysterektomii, cyklicky po dobu alespoň 12 dnů v každém 28denním cyklu nebo trvalou léčbou kombinací estrogenu a gestagenu se zabrání nadměrnému riziku souvisejícím s hormonální substituční léčbou pouze estrogenem. Ke krvácení z průniku a ke špinění může dojít v prvních měsících léčby. Pokud se krvácení z průniku nebo špinění vyskytne až později během léčby nebo pokud pokračuje po ukončení léčby, je třeba vyšetřit příčinu včetně případného provedení biopsie endometria k vyloučení malignity endometria. Jednostranná stimulace estrogeny může vést k pre-maligní nebo maligní transformaci reziduálních ložisek endometriózy. Proto je třeba u žen po hysterektomii z důvodu endometriózy uvažovat o doplnění substituční léčby estrogeny podáváním gestagenů, pokud je známo, že mají reziduální endometriózu. Karcinom prsu 3/11
Celkové důkazy ukazují na zvýšené riziko karcinomu prsu u žen užívajících hormonální substituční léčbu kombinací estrogenu a gestagenu a možná rovněž i HRT pouze s estrogenem. Toto riziko je závislé na délce užívání hormonální substituční léčby. Léčba kombinací estrogenu a gestagenu: Randomizovaná placebem kontrolovaná studie (studie Women s Health Initiative WHI) a epidemiologické studie uvádějí shodně zvýšené riziko karcinomu prsu u žen užívajících hormonální substituční léčbu kombinací estrogenu a gestagenu, které se stává zřejmým po asi 3 letech (viz bod 4.8). Léčba pouze estrogenem: Ve studii WHI nebylo zjištěno zvýšení rizika karcinomu prsu u žen po hysterektomii, které používaly hormonální substituční léčbu obsahující pouze estrogen. V observačních studiích bylo většinou popisováno malé zvýšení rizika karcinomu prsu, které je podstatně nižší než riziko zjištěné u žen užívajících kombinace estrogenu a gestagenu (viz bod 4.8). Nadměrné riziko se stává zřejmým po několika letech užívání, vrací se však na výchozí hodnotu po několika (většinou 5) letech po vysazení léčby. Metody hormonální substituční léčby, zvláště kombinovaná léčba estrogen-gestagen zvyšují denzitu mamografických zobrazení, což může mít negativní vliv na radiologickou diagnostiku karcinomu prsu. Karcinom vaječníku Karcinom vaječníku je mnohem vzácnější než karcinom prsu. Dlouhodobé (nejméně 5-10 let) užívání přípravků hormonální substituční léčby obsahující pouze estrogeny bylo spojeno s mírně zvýšeným rizikem karcinomu vaječníku (viz bod 4.8). Některé studie, včetně studie WHI naznačují, že dlouhodobé užívání kombinované hormonální substituční léčby může vést k obdobnému, nebo mírně menšímu riziku (viz bod 4.8). Žilní tromboembolie Hormonální substituční léčba je spojena s 1,3 3x vyšším rizikem vzniku žilní tromboembolie (VTE - venous thromboembolism), t.j. hluboké žilní trombózy nebo plicní embolie. Výskyt této události je pravděpodobnější v prvním roce používání hormonální substituční léčby nežli později (viz bod 4.8). Pacientky se známými trombofilními stavy mají zvýšené riziko žilní tromboembolie a hormonální substituční léčba může toto riziko ještě zvýšit. U těchto pacientek je proto hormonální substituční léčba kontraindikovaná (viz bod 4.3). Mezi obecně uznávané rizikové faktory pro žilní tromboembolii patří používání estrogenů, vyšší věk, velký operační výkon, dlouhodobá imobilizace, obezita (body mass index > 30 kg/m 2 ), těhotenství či období po porodu, systémový lupus erythematodes (SLE) a maligní onemocnění. Na možnou roli varikózních žil u žilní tromboembolie existují rozdílné názory. Stejně jako u všech pacientů po operaci, je třeba zvážit profylaktická opatření k zabránění vzniku pooperační žilní tromboembolie. Jestliže je po plánované operaci nutná dlouhodobá imobilizace, doporučuje se dočasně přerušit hormonální substituční léčbu, a to 4 6 týdnů před operací. S opětovným zahájením léčby je třeba vyčkat až do úplného obnovení pohyblivosti pacientky. U žen bez anamnézy žilní tromboembolie, u kterých však bylo toto onemocnění přítomno u příbuzných v 1. stupni v mladém věku, se má nabídnout screeningové vyšetření po pečlivém posouzení jeho omezení (při screeningovém vyšetření lze určit jenom část trombofilních poruch). Jestliže je zjištěna trombofilní porucha, která souvisí s trombózou u rodinných příslušníků, případně pokud je porucha závažná (např. deficit antitrombinu, proteinu S nebo proteinu C, případně kombinace těchto poruch), je hormonální substituční léčba kontraindikovaná. 4/11
U žen, které jsou již na antikoagulační léčbě, je třeba pečlivě zvážit prospěch z léčby oproti možnému riziku užívání hormonální substituční léčby. Při výskytu žilní tromboembolie po zahájení léčby je třeba podávání léku ukončit a/nebo podávat odpovídající antikoagulační léčbu. Pacientku je třeba informovat, aby se ihned spojila s lékařem, pokud zaznamená možné příznaky tromboembolie (např. bolestivý otok nohy, náhlá bolest na hrudi, dyspnoe). Ischemická choroba srdeční (ICHS) Randomizované kontrolované studie neposkytují žádné doklady o ochraně proti infarktu myokardu u žen s ischemickou chorobou srdeční nebo bez ní, které užívaly hormonální substituční léčbu kombinací estrogenu a gestagenu nebo pouze s estrogenem. Léčba kombinací estrogenu a gestagenu: Relativní riziko ICHS při užívání hormonální substituční léčby kombinací estrogenu a gestagenu je mírně zvýšené. Protože výchozí absolutní riziko ischemické choroby srdeční je výrazně závislé na věku, počet případů ICHS navíc, které jsou způsobené užíváním kombinace estrogenu a gestagenu je u zdravých žen kolem menopauzy velmi malé, avšak s rostoucím věkem se zvyšuje. Léčba pouze estrogenem: Údaje z randomizovaných kontrolovaných studií neprokazují zvýšení rizika ICHS u žen po hysterektomii, které dostávaly pouze estrogeny. Ischemická cévní mozková příhoda Léčba kombinací estrogenu a gestagenu a léčba pouze estrogenem souvisí s až 1,5násobným zvýšením rizika ischemické cévní mozkové příhody. Relativní riziko se nemění s věkem nebo dobou od menopauzy. Jelikož však riziko iktu je výrazně závislé na věku, celkové riziko iktu u žen léčených hormonální substituční terapií roste s věkem (viz bod 4.8). Další stavy Estrogeny mohou způsobit retenci tekutin, a proto je třeba pečlivě sledovat pacientky s poruchou funkce srdce nebo ledvin. Při substituci estrogenů nebo hormonální substituční léčbě je nutné pečlivé sledování u žen se stávající hypertriglyceridémií, protože v souvislosti s podáváním estrogenů těmto pacientkám byly zaznamenány ojedinělé případy výrazného zvýšení triglyceridů v plazmě a následného vývoje pankreatitidy. Estrogeny zvyšují množství globulinu, který váže hormony štítné žlázy (thyroid binding globulin - TGB), což má za následek zvýšení celkového množství thyroidních hormonů dle měření jódu vázaného na bílkovinu (protein-bound iodine - PBI), hladin T4 (sloupcovou chromatografií nebo radioimunoanalýzou) nebo hladin T3 (radioimunoanalýzou). Je sníženo vychytávání T3 pryskyřicí, což odráží elevaci TBG. Hladiny volného T4 a T3 jsou nezměněné. Mohou být zvýšené sérové hladiny dalších vazebných globulinů, např. globulinu vázajícího kortikoidy (corticoid-binding globulin - CBG), globulinu vázajícího pohlavní hormony (sexhormone-binding globulin - SHBG), což má za následek zvýšenou plazmatickou hladinu kortikosteroidů, resp. pohlavních hormonů. Hladiny volných a biologicky aktivních hormonů jsou nezměněné. Může dojít ke zvýšení hladin dalších plazmatických bílkovin (substrát angiotensinogen/renin, alfa-1-antitrypsin, ceruloplasmin). Užívání hormonální substituční léčby nemá za následek zlepšení kognitivních funkcí. Existují určité doklady o zvýšení rizika pravděpodobné demence u žen, které zahájily užívání kontinuální kombinované hormonální substituční terapie nebo terapie pouze estrogeny po dosažení věku 65 let. 4.5. Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce 5/11
Metabolismus estrogenů může být zvýšen při současném užívání látek, o nichž je známo, že indukují enzymy podílející se na metabolismu léků, zejména enzymy cytochromu P450, jako jsou antiepileptika (např. fenobarbital, fenytoin, karbamazepin) a léky proti infekci (např. rifampicin, rifabutin, nevirapin, efavirenz). Ritonavir a nelfinavir, přestože jsou známy jako silné inhibitory, při použití současně se steroidními hormony naopak vykazují indukční vlastnosti. Rostlinné přípravky obsahující třezalku tečkovanou (Hypericum perforatum) mohou indukovat metabolismus estrogenů. Vzhledem k tomu že estradiolové implantáty jsou aplikovány parenterálně, nepodléhají mechanismu prvního průchodu játry a estradiol může být induktory enzymů ovlivněn méně než perorálně podávané hormony. Klinicky může mít zvýšený metabolismus estrogenů a gestagenů za následek snížení účinnosti a změny v profilu vaginálního krvácení. 4.6. Těhotenství a kojení Estradiolové implantáty nejsou určeny pro použití v těhotenství. Pokud dojde k otěhotnění během medikace estradiolovým implantátem, je třeba léčbu ihned ukončit. Dosavadní výsledky většiny epidemiologických studií relevantní k neúmyslné expozici plodu estrogenům nesvědčí pro žádné teratogenní či fetotoxické účinky. Estradiolové implantáty nejsou určeny pro použití v období kojení. 4.7. Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Pokud je známo, estradiol nemá žádný nežádoucí vliv na pozornost a soustředění. 4.8. Nežádoucí účinky Níže uvedené nežádoucí účinky byly hlášeny v literatuře nebo v rámci bezpečnostního sledování: Třída orgánových systémů (MedDRA)* Poruchy metabolismu a výživy Psychiatrické poruchy Poruchy nervového systému Poruchy oka Gastrointestinální poruchy Poruchy kůže a podkožní tkáně Poruchy jater a žlučových cest Poruchy reprodukčního systému a prsu Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Vyšetření *MedDRA verze 9.1 Nežádoucí účinek Retence tekutin Nervozita, změna nálady Bolest hlavy, migréna Nesnášenlivost kontaktních čoček Nauzea, abdominální distenze Vyrážka Cholestatický ikterus Citlivost prsů, bolest prsů, otok prsů, nepříjemné pocity v prsou, zhoršení endometriózy Únava, hematom v místě implantátu Zvýšení tělesné váhy, patologické jaterní testy V souvislosti s léčbou kombinací estrogenu a gestagenu byly hlášeny další nežádoucí účinky. onemocnění žlučníku 6/11
poruchy kůže a podkožní tkáně: chloasma, erythema multiforme, erythema nodosum, cévní purpura pravděpodobná demence u pacientek ve věku nad 65 let (viz bod 4.4). Riziko karcinomu prsu U žen léčených kombinací estrogenu a gestagenu déle než 5 let bylo hlášeno až dvojnásobné zvýšení rizika karcinomu prsu. Zvýšení rizika u žen léčených pouze estrogeny je podstatně nižší než u žen léčených kombinací estrogenu a gestagenu. Výše rizika závisí na délce užívání (viz bod 4.4). Uvádíme výsledky největší randomizované, placebem kontrolované klinické studie (studie WHI) a největší epidemiologické studie (MWS): Studie MWS (Million Women study) Odhad dalšího rizika karcinomu prsu po 5 letech užívání Další případy na 1000 žen, Další případy na 1000 žen které nikdy neužívaly Poměr léčených hormonální Věk (roky) hormonální substituční rizika# substituční léčbou po dobu 5 let léčbu za období 5 let* (95% interval spolehlivosti) Hormonální substituční léčba pouze estrogenem 50-65 9-12 1,2 1-2 (0-3) Léčba kombinací estrogenu a gestagenu 50-65 9-12 1,7 6 (5-7) #Celkový poměr rizika. Poměr rizika není konstantní, ale zvyšuje se s rostoucí délkou užívání. *Hodnoty použité z míry výchozí incidence v rozvinutých zemích. US WHI Studie Další riziko karcinomu prsu po 5 letech užívání Věk (roky) CEE pouze estrogen Výskyt na 1000 žen v placebovém rameni po 5 letech Poměr rizika a 95% interval spolehlivosti 50-79 21 0,8 (0,7 1,0) -4 (-6 0)* CEE+MPA estrogen a gestagen 50-79 14 1,2 (1,0 1,5) +4 (0 9) Další případy na 1000 žen léčených hormonální substituční léčbou po dobu 5 let (95% interval spolehlivosti) Pokud se analýza omezila pouze na ženy, které neužívaly hormonální substituční léčbu před studií, nedošlo ke zvýšení rizika v prvních 5 letech léčby. Po 5 letech bylo riziko vyšší než u žen, které nebyly léčené hormonální substitucí. *Studie WHI u žen bez dělohy. Nebylo prokázáno zvýšení rizika karcinomu prsu. Riziko karcinomu endometria Postmenopauzální ženy s dělohou 7/11
Riziko karcinomu endometria je asi 5 na 1000 žen s dělohou, které neužívají hormonální substituční léčbu. U žen s dělohou se nedoporučuje používat hormonální substituční léčbu pouze s estrogenem, protože zvyšuje riziko karcinomu endometria (viz bod 4.4). V závislosti na délce užívání samotného estrogenu a jeho dávce se zvýšené riziko karcinomu endometria v epidemiologických studiích pohybovalo mezi 10 a 60 případy navíc, které jsou diagnostikovány na každých 1000 žen ve věku 50 65 let. Přidání gestagenu k léčbě samotným estrogenem na dobu nejméně 12 dní v cyklu může zabránit tomuto zvýšení rizika. Ve studii Million Women Study používání kombinované (sekvenční nebo trvalé) hormonální substituční léčby po dobu 5 let nezvýšilo riziko karcinomu endometria (relativní riziko 1,0 [0,8 1,2]). Karcinom vaječníku Dlouhodobé používání hormonální substituční léčby obsahující pouze estrogen a kombinaci estrogenu a gestagenu je spojeno s mírným zvýšením rizika karcinomu vaječníku. Ve studii Million Women Study měla pětiletá hormonální substituční léčba za následek 1 případ karcinomu vaječníku navíc na 2 500 uživatelek. Riziko žilní tromboembolie Hormonální substituční léčba vede k 1,3 3x vyššímu relativnímu riziku rozvoje žilní tromboembolie, t.j. trombózy hlubokých žil nebo plicní embolie. Výskyt této příhody je pravděpodobnější v prvním roce užívání hormonální substituční léčby (viz bod 4.4). Uvádíme výsledky studií WHI: Studie WHI Další riziko žilní tromboembolie po 5 letech užívání Věk (roky) Výskyt na 1000 žen v placebovém rameni po 5 letech Perorální užívání pouze estrogenu* Poměr rizika a 95% interval spolehlivosti 50-59 7 1,2 (0,6-2,4) 1 (-3 10) Perorální užívání kombinace estrogenu a gestagenu 50-59 4 2,3 (1,2 4,3) 5 (1-13) *Studie u žen bez dělohy Další případy na 1000 žen léčených hormonální substituční léčbou Riziko ischemické choroby srdeční Riziko ischemické choroby srdeční je u žen starších 60 let, které užívají hormonální substituční léčbu kombinací estrogenu a gestagenu, mírně vyšší (viz bod 4.4). Riziko ischemické cévní mozkové příhody Používání hormonální substituční léčby pouze estrogenem a kombinací estrogenu a gestagenu vede až 1,5x vyššímu relativnímu riziku vzniku ischemické cévní mozkové příhody. Riziko hemorrhagického iktu není při používání hormonální substituční léčby vyšší. Toto relativní riziko nezávisí na věku ani na délce používání hormonální substituční léčby, ale protože výchozí riziko výrazně závisí na věku, celkové riziko iktu u žen užívajících hormonální substituční léčbu poroste s věkem (viz bod 4.4). Kombinace studií WHI Další riziko ischemické cévní mozkové příhody* po 5 letech užívání 8/11
Věk (roky) Výskyt na 1000 žen v placebovém rameni po 5 letech Poměr rizika a 95% interval spolehlivosti 50-59 8 1,3 (1,1-1,6) 3 (1-5) Další případy na 1000 žen léčených hormonální substituční léčbou po dobu 5 let *nebyl zjištěn rozdíl mezi ischemickou a hemorrhagickou cévní mozkovou příhodou. 4.9. Předávkování Estrogeny jsou celkově dobře snášeny, dokonce i ve vysokých dávkách. Mezi možné příznaky předávkování patří příznaky uvedené mezi nežádoucími účinky (viz bod 4.8). Léčba je symptomatická. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI Farmakoterapeutická skupina: ATC kód: G03C A03 5.1. Farmakodynamické vlastnosti Účinná látka, syntetický 17β-estradiol, je chemicky a biologicky identický s endogenním humánním estradiolem. Substituuje ztrátu endogenní produkce u žen po menopauze a zmírňuje postmenopauzální příznaky. Estrogeny působí preventivně proti úbytku kostní hmoty po menopauze nebo ovariektomii. Informace z klinických studií Zmírnění příznaků spojených s nedostatkem estrogenů - Ke zmírnění příznaků menopauzy došlo během prvních několika týdnů léčby. Prevence osteoporózy - Deficit estrogenů v menopauze je spojený se zvýšeným kostním obratem a úbytkem kostní hmoty. Účinky estrogenů na minerální denzitu kostí závisí na velikosti dávky. Zdá se, že ochrana je účinná po celou dobu trvání léčby. Po vysazení hormonální substituční léčby dochází k úbytku kostní hmoty podobnou rychlostí jako u žen, které substituci neužívaly. - Jak prokázala studie WHI a meta-analýzy studií, současné užívání hormonální substituční léčby samotné nebo v kombinaci s gestagenem - podávané převážně zdravým ženám - snižuje riziko zlomeniny v kyčli, zlomeniny žeber a dalších osteoporotických zlomenin. Hormonální substituční léčba může rovněž snižovat riziko zlomenin u žen s nízkou kostní denzitou nebo diagnostikovanou osteoporózou, ale doklady pro to jsou omezené. - Studie zaznamenaly signifikantní zvýšení minerální denzity kostí v páteři a kyčli po léčbě estradiolovými implantáty (25-100 mg každých 6 měsíců) po dobu 1 až 15,5 roku. 5.2. Farmakokinetické vlastnosti Po aplikaci implantátu do podkožního tuku dosáhne plazmatická hladina estradiolu během několika dní svého maxima okolo 400 pmol/1 a poté vykazuje během 6 měsíců pomalý postupný pokles na hodnotu přibližně 150 pmol/l. Stejně jako u jiných estrogenů a gestagenů existují velké inter-individuální rozdíly v hladinách hormonů, ale intra-individuální variabilita se zdá být nízká. Po opakovaných implantacích dosahuje hladina estradiolu vyšších hodnot než po úvodní implantaci, ale zůstává na úrovni odpovídající hodnotám uprostřed folikulární fáze u žen před menopauzou. Při použití dvou implantátů současně nebo při intervalu mezi implantáty kratším než 6 měsíců se mohou příležitostně objevit vyšší hladiny estradiolu. 9/11
Subkutánní podání estradiolu obchází zažívací trakt, kde je perorálně podávaný estradiol přeměňován na estron. Navíc se vyhne efektu prvního průchodu játry. Proto je nekonjugovaný estradiol dostupný ve větším množství a je dosaženo více fyziologického poměru mezi hladinami estradiolu a estronu než při léčbě perorálně podávaným estradiolem. 5.3. Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Žádné zvláštní údaje. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1. Seznam pomocných látek Estradiolový implantát neobsahuje žádné pomocné látky. 6.2. Inkompatibility Neuplatňuje se. 6.3. Doba použitelnosti 3 roky 6.4. Zvláštní opatření pro uchovávání Uchovávejte při teplotě 2-30 C. Uchovávejte blistr v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem. 6.5. Druh obalu a velikost balení Implantát umístěn mezi dvěma smotky vaty v bezbarvé skleněné ampulce, sterilní sada pro implantaci (plast. pinzeta a trokar), vše v blistru, příbalová informace v jazyce českém, papírová skládačka. Balení s jedním sterilním implantátem (1x25mg), aplikátorem k jednorázovému použití a pinzetou. 6.6. Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a zacházení s ním Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI N.V.Organon, Oss, Nizozemsko 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLA 56/008/00-C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE 19.1.2000 / 1.12. 2010 10/11
10. DATUM REVIZE TEXTU 6.3.2013 11/11