NOVINKY V LÉÈBÌ OSTEOPORÓZY Z. MÁLEK KLÍÈOVÁ SLOVA osteoporóza parathormon stroncium ranelát ibandronát perspektivy antiosteoporotické léčby KEY WORDS osteoporosis parathormone strontium ranelate ibandronate perspectives of antiosteoporotic treatment SOUHRN Stárnutí populace v ekonomický vyspělých zemích nastolilo kromě jiných zdravotních problémů i otázku zachování kvality kostní tkáně. V Evropě je osteoporózou postiženo 30 % žen starších 50 let. Riziko, že 50letá žena do konce života utrpí jeden z hlavních typů osteoporotické fraktury je nyní přibližně 40%, u mužů 13%. Autor stručně shrnuje problematiku léčby osteoporózy a principy působení doposud užívaných přípravků a představuje nové možnosti v léčbě osteoporózy změnu dávkovacích režimů (intermitentně aplikovaný bisfosfonát ibandronát) a preparáty nové generace tzv. kostní anabolika (parathormon teriparatid a dále stroncium ranelát). ABSTRACT New approaches to treatment of osteoporosis. Ageing of population in advanced countries is connected with the problem of bone tissue quality. 30 % of women over 50 suffer from osteoporosis across Europe. The risk that a woman of 50 will have one of the main types of osteoporotic fractures by the end of her life is around 40 % while the same parameter is around 13 % for men. The author briefly summarizes main points of osteoporotic therapy and effects of current medicaments and presents the new modalities of osteoporotic therapy change in dosing regimen (intermittent application of bisphosphonate ibandronate) and new generation of drugs called bone anabolics (teriparatide and strontium ranelate). kritérium efektivity léčby klasická antiosteoporotika princip působení ÚVOD Stárnutí populace v ekonomický vyspělých zemích nastolilo kromě jiných zdravotních problémů i otázku zachování kvality kostní tkáně. V Evropě je osteoporózou postiženo 30 % žen starších 50 let [1]. Riziko, že 50letá žena do konce života utrpí jeden z hlavních typů osteoporotické fraktury (fraktura obratle, stehenní kosti, distálního předloktí), je nyní kolem 40 %, u mužů 13 %. Pokud bychom brali v potaz i jiné typy osteoporotických fraktur, přesáhne riziko u ženy 50 % [2]. Počet osteoporotických fraktur v Evropě se v roce 2000 odhadoval na 3,79 milionu [3]. Je samozřejmé, že tak epidemiologicky závažnému onemocnění, jakým osteoporóza bezesporu je, věnuje odborná veřejnost i farmaceutický průmysl nemalou pozornost. V posledních letech byla podrobně rozpracována fyziologie kostní tkáně, patofyziologie osteoporózy i systematická doporučení pro její diagnostiku a léčbu. Prakticky všechny terapeutické modality byly kriticky přehodnoceny z hlediska medicíny založené na důkazech (evidence based medicine EBM). Rozhodujícím kritériem pro hodnocení efektivity léčby se stalo snížení rizika vzniku nové fraktury, což některé léky odsunulo do historie (fluoridy), u jiných omezilo indikační spektrum. Úspěchů této protiosteoporotické ofenzivy ve sféře medikamentózní léčby je nyní celá řada: nové preparáty jsou efektivnější, zasahují na doposud neovlivňovaných místech patofyziologického řetězce osteoporózy, intermitentní aplikace některých z nich zvyšuje léčebný komfort, zlepšuje komplianci pacientů, adherenci k léčbě a zvyšuje její bezpečnost. Jedním z největších úspěchů farmakologického výzkumu posledních let se stal vývoj preparátů, které změnily management léčby osteoporózy zásahem do procesu kostní remodelace ve fázi novotvorby kosti. Prakticky všechny léky, které byly v posledních letech používány k prevenci a léčbě osteoporózy, tlumí především proces kostní resorpce, a to podstatně více, nežli proces osteogeneze. Platí to pro bisfosfonáty (alendronát, risedronát), estrogeny, selektivní modulátory estrogenních receptorů (raloxifen) i kalcitonin. Snížením osteoresorpce tlumí tyto léky kostní obrat, klesá tak počet kostních remode- 84 ÈES GER REV 2006; 4(2)
lačních jednotek, zpomaluje se rychlost kostní ztráty a prodlužuje se čas kostní remineralizace, především sekundární. Výsledkem je pak zvýšení obsahu kostního minerálu, ovšem chybí skutečná reparace kostní mikroarchitektury i pozitivní bilance kostní hmoty nedochází k jejímu skutečnému navýšení. I tak tyto preparáty signifikantně snižují riziko vzniku osteoporotické fraktury. V klinické praxi jejich efekt můžeme prokázat biochemickým nebo denzitometrickým vyšetřením (pokles biochemických markerů kostního obratu, resp. růst kostní denzity). Preparáty s dominantním ovlivněním kostní novotvorby prakticky neblokují osteoresorpci, ale v aktivních remodelačních jednotkách dochází díky stimulaci osteoblastů ke zvýšené syntéze kostní matrix, která je následně mineralizována. Výsledkem je skutečný nárůst kostní hmoty, i proto jsou tyto látky nazývány kostní anabolika. Ideální kostní anabolikum indukuje periostální apozici (zvětšuje plochu průřezu kosti), zvyšuje endostální apozici, snižuje intrakortikální porozitu, zvyšuje počet, tloušťku a konektivitu trámců (zvýší se počet příčních spojek mezi kostními trámci). Takovéto ovlivnění mikroarchitektury pak zlepší mechanické vlastnosti kosti více, nežli pouhé navýšení kostní hmoty, resp. kostního minerálu. V současnosti jsou v terapii osteoporózy využívány 2 sloučeniny s osteoanabolickým efektem parathormon a stroncium ranelát. Důležitým aspektem léčby osteoporózy je kompliance a perzistence pacientů. Zde je přínosem možnost intermitentní aplikace bisfosfonátů, zejména když u ibandronátu dosáhl dávkovací interval již 1 měsíc. PARATHORMON Pokud je kost vystavena kontinuálnímu působení vyšších hodnot parathormonu (dále PTH), dochází k osteoresorpci. Výsledkem je pak osteoporóza, jakou známe u primární hyperparatyreózy. Ale intermitentní aplikace sekvence 1 34 aminokyselin N-terminálního konce molekuly PTH stimuluje kostní formaci, aniž by akcelerovala kostní resorpci [4]. U zvířecího modelu zvyšuje diferenciaci a aktivitu osteoblastů, blokuje jejich apoptózu, zvyšuje osteogenezi a kostní hmotu [5]. Histomorfometrické analýzy prokázaly zvýšený objem trabekulární kosti v axiálním i apendikulárním skeletu, kde došlo ke ztluštění trabekul, zvýšení jejich množství a konektivity [6]. Pro klinickou praxi byl připraven rekombinantní fragment 1-34 N-terminálního konce PTH pod názvem teriparatid. Denní dávka 20 µg je aplikována parenterálně do podkoží stehna nebo břicha injektorem, podobně jako růstový hormon nebo inzulin. Efektivitu teriparatidu v terapii postmenopauzální osteoporózy dokumentovala klinická studie III. fáze FPT (Fracture Prevention Trial): 18měsíční podávání 20 µg teriparatidu navýšilo kostní denzitu bederní páteře o 10 %, krčku femuru o 3 %. Snížilo riziko nové zlomeniny obratle o 65 %, riziko středních i těžkých zlomenin obratlů až o 90 % a riziko nových mnohočetných vertebrálních fraktur o 77 %. Incidence nonvertebrálních fraktur byla v léčené skupině nižší o 53 % [7]. Je důležité, že snížení rizika není vázáno pouze na dobu aplikace teriparatidu, ale perzistuje minimálně i po dalších 18 měsíců [8]. Teriparatid má i pozitivní vliv na kvalitu života, jak prokázaly výsledky studie FPT, podle nichž se snížil počet pacientů s bolestmi zad o 26 % [9]. Ve srovnávací studii na rozdíl od radikálního snížení markerů kostního obratu po alendronátu vedla aplikace teriparatidu k mírnému navýšení markeru osteoresorpce, ale především ke zvýšení markeru osteogeneze o 200 % [10]. Vzhledem ke specifikům léčby teriparatidem (léková forma, finanční náročnost, indikační oblast pacientky s manifestovanou osteoporózou) byla tato v ČR lokalizována v Osteologických centrech a také byla vypracována jednoznačná kritéria nasazení léku; nasazení schvaluje komise Společnosti pro metabolická onemocnění skeletu. teriparatid Fracture Prevention Trial STRONCIUM RANELÁT Stroncium ranelát je bivalentní derivát soli stroncia, sloučenina obsahující 2 ionty stabilního (neradioaktivního) stroncia, vázaného v molekule na organický nosič (kyselina ranelová). Sloučenina má v kosti unikátní duální efekt: tlumí diferenciaci i aktivitu osteoklastů, potencuje jejich apoptózu tím, že paralelně stimuluje diferenciaci a aktivitu osteoblastů. Tímto způsobem lék anuluje převahu osteoresorpce, která typicky dominuje v etiopatogeneze postmenopauzální osteoporózy a uplatní se osteoanabolický efekt: zvyšuje se syntéza kostní matrix, roste množství kostní hmoty, která je adekvátně mineralizována. Krystaly hydroxyapatitu, do kterých je inkorporováno stroncium, jsou pravidelné a stabilnější [11,12]. Studie mikroarchitektury nově vytvořené kosti na zvířecím modelu prokázaly, že objem trabekulární kostí se zvýšil o 41,5 %, tloušťka trabekul o 12,2 % [13]. Duální efekt působení stroncium ranelátu v kosti lze dokumentovat i dynamikou bioche- antiosteoporotika nové generace kostní anabolika kostní anabolika princip působení specifika léčby teriparatidem v ČR princip působení stroncium ranelátu ÈES GER REV 2006; 4(2) 85
studie SOTI a TROPOS průkaz efektivity moderní bisfosfonáty nevýhoda léčby klasickými bisfosfonáty mických markerů kostního obratu. Již po 3 měsících aplikace u postmenopauzálních žen signifikantně klesají markery osteoresorpce a rostou markery kostní formace. Tento efekt perzistuje i v dalším průběhu léčby [14]. Excelentním se ukázal vliv stroncium ranelátu na kostní denzitu, neboť 3letá léčba dávkou 2 g/den ji navýšila v bederní páteři postmenopauzálních žen o 14,4 % a v krčku stehenní kosti o 8,3 % [14]. Tento efekt je ale zčásti podmíněn absorpcí RTG-záření stronciem inkorporovaným v léčené kosti. Efektivitu stroncium ranelátu v terapii osteoporózy potvrdily klinické studie III. fáze SOTI (Spinal Osteoporosis Therapeutic Intervention) a TROPOS (TReatment Of Peripheral OSteoporosis). V oblasti bederní páteře 3letá aplikace látky snížila riziko nové fraktury obratle u pacientek s nejméně jednou prevalentní frakturou obratle o 41 %, přitom snížení rizika bylo statisticky významné ve všech ostatních sledovaných podskupinách: u žen bez prevalentních fraktur obratlů, u žen se 2 a více prevalentními frakturami obratlů, u žen starších 80 let a dokonce i u pacientek s osteopenií [14]. Stejná léčba snížila riziko fraktury proximálního femoru o 36 % a riziko všech nonvertebrálních fraktur (humerus, pánev, žebra, krček femuru, klíční kost, zápěstí) o 19 % [15]. Ve srovnání s teriparatidem je stroncium ranelát ekonomicky nesrovnatelně méně náročný, a bude tak dostupnější podstatně většímu okruhu pacientek, přitom představuje kvalitativně novou alternativu dosavadní antiresorpční léčby osteoporózy. IBANDRONÁT Bisfosfonáty jsou pilířem léčby osteoporózy již od r. 1996. Tak, jako u všech chronických a většinou asymptomatických nemocí, i u osteoporózy je problémem kompliance a perzistence pacientů, což snižuje efektivitu léčby. Bylo prokázá- no, že nedostatečně spolupracující pacienti mají vyšší kostní obrat, menší kostní denzitu a signifikantně vyšší riziko osteoporotické fraktury nežli jedinci dodržující léčbu [16]. Spolupráce pacienta je ale nepřímo úměrná nárokům, které na něho klade léčebný režim. To je právě problémem bisfosfonátů, u kterých k zachování biologické dostupnosti a ke zlepšení gastrointestinální tolerance je nezbytné dodržovat opatření, která pacienta do jisté míry omezují. Proto nepřekvapuje, že cca 20 % pacientek ukončí denní léčbu bisfosfonáty po 6 měsících léčby, zhruba stejné procento pacientek však ukončí léčbu raloxifenem a 25 % hormonální substituční léčbu [17]. Průlomem v této oblasti se stal důkaz, že u moderních bisfosfonátů je možno prodloužit interval dávkování, aniž by to snižovalo efektivitu léčby. Studie prokázaly, že u žen s postmenopauzální osteoporózou měla aplikace alendronátu a risedronátu 1krát týdně stejný vliv na kostní denzitu a biochemické markery kostního obratu, jako jejich denní aplikace. Navíc prokázaly klesající trend incidence vedlejších účinků v proximální části gastrointestinálního traktu [18,19]. I samy pacientky jednoznačně preferovaly intermitentní aplikaci léčiva, která je jednodušší a méně obtěžující [20]. Proto další snahou bylo interval aplikace dále prodloužit. Ne každý bisfosfonát je ale vhodný pro intermitentní dávkování, protože prodloužení intervalu dávek si žádá jejich navýšení, což zhoršuje lékovou toleranci. Vhodným kandidátem se ukázal být ibandronát. Má větší antiresorpční potenci nežli alendronát či risedronát [21], je efektivní již v nízkých dávkách, a má proto výhodný bezpečnostní profil. Efektivita denní aplikace ibandronátu v léčbě osteoporózy byla prokázána ve studii III. fáze BONE (ibandronate Osteoporosis vertebral fracture trial in North America and Europe). Dávka 2,5 mg denně snížila riziko nové vertebrální fraktury ve srovnání s placebem o 62 %, vedla WWW.MEDICAHEALTHWORLD.CZ 86 ÈES GER REV 2006; 4(2)
k signifikantnímu poklesu kostního obratu a růstu kostní denzity [22]. U pacientek s T-skóre < 3 v oblasti kyčle došlo ke snížení rizika nevertebrální zlomeniny o 69 % [23]. Srovnávací studie MOBILE (Monthly Oral ibandronate in LadiEs) pak dokumentovala efektivitu a bezpečnosti intermitentní aplikace ibandronátu. Růst kostní denzity a suprese osteoresorpce byly po dávce 150 mg 1krát měsíčně signifikantně vyšší nežli po denní aplikaci 2,5 mg. Lze proto předpokládat i vyšší efektivitu intermitentního léčebného režimu v redukci rizika fraktur. Ibandronát (tbl 150 mg pro aplikaci 1krát měsíčně) byl již v ČR pro léčbu osteoporózy zaregistrován a lze očekávat jeho brzké uvedení do klinické praxe. PERSPEKTIVY V LÉÈBÌ OSTEOPORÓZY V terapii osteoporózy lze očekávat příchod dalších převratných novinek. Jednou z nich by měla být blokáda diferenciace a aktivity osteoklastů monoklonální protilátkou denosumab v subkutánní injekci 1krát za 6 měsíců [25]. Přínosem ale bude i inovace již ověřených léčebných modalit, která by měla zajistit větší efektivitu a bezpečnost léčby. Příkladem lze uvést perorální formu kalcitoninu, nová superanaloga vitaminu D 3 s minimálním rizikem hyperkalcemie, novou generaci selektivních modulátorů estrogenních receptorů (lasofoxifen), nebo intravenózní formu bisfosfonátů s aplikačním intervalem 3 6 měsíců (ibandronát, zoledronát). LITERATURA 1. Dennison E, Cooper C. Epidemiology of osteoporotic fractures. Hormonal Research 2000; 54(Suppl 1): 58 63. 2. Kanis JA, Johnell O, Oden A et al. Long-term risk of osteoporotic fracture in Malmö. Osteoporosis Int 2000; 11: 669 674. 3. Kanis JA, Johnell O. Requirements for DXA for the management of osteoporosis in Europe. Osteoporosis Int 2005; 16: 229 238. 4. Dempster DW, Cosman F, Parisien M et al. Anabolic action ov parathyroid hormone on bone. Endocr Rev 1993; 14: 690 709. 5. Dobnig H, Turner RT. Evidence that intermittent treatment with parathyroid hormone increases bone formation in adult raths by activation of bone lining cells. Endocrinology 1996; 136: 3632 3638. 6. Jerome CT, Burr DB, van Bibber T et al. Treatment with parathyroid human hormone (1 34) for 18 moths increases cancellous bone volume and improves trabecular architecture in ovariectomized cynomolgus monkeys. Bone 2001; 28: 150 159. 7. Neer RM, Arnaud CD, Zancheta JR et al. Effect of parathyroid hormone (1 34) on fractures and bone mineral density in postmenopausal women with osteoporosis. N Engl J Med 2001; 344: 1434 1441. 8. Lindsay R, Scheele WH, Neer R et al. Sustained vertebral fracture risk reduction after withdrawal of teriparatide in postmenopausal women with osteoporosis. Arch Intern Med 2004; 164: 2024 2030. 9. Krege et al. Teriparatide induced reduction in the incidence of back pain persists at least 18 months after therapy discontinuation. Arthritis Rheumat 2003; 48(9, Suppl):450. 10. McClung M, Millwr P, Civitelli R et al. Distinctive effects of teriparatide [rpth(1 34)] and alendronate on bone turnover and lumbar spine density in women with osteoporosis. Osteoporosis Int 2002; 13(Suppl 3): 18. 11. Reginster JY, Deroisy R, Jupsin I. Stroncium ranelate: A new paradigm in the treatment of Osteoporosis. Drugs Today 2003; 39(2): 89 101. 12. Marie PJ, Ammann P, Boivin G, Rey C. Mechanisms of Action and Therapeutic Potential of Stroncium in Bone. Calcif Tissue Int 2001; 69: 121 129. 13. Rizzoli R. Atlas of postmenopuasal osteoporosis. London: Current Medicine Group 2005: 61. 14. Meunier PJ, Roux Ch, Seeman E, Ortolani S et al. The effects of Stroncium Ranelate on the Risk of Vertebral Fracture in Women with Postmenopausal Osteoporosis. N Engl J Med 2004; 350: 459 468. 15. Rizzoli R, Reginster JY, Diaz-Curiel M et al. Patients at high risk of hip fracture benefit from the treatment with strontium ranelate. Osteoporos Int 2004; 15: 18. 16. Caro J, Isak KJ, Huybrechts KF. Clinical and economic impact of adherence to osteoporosis medica- studie MOBILE průkaz intermitentní aplikace užití v ČR denosumab inovace klasických léčebných modalit lasofoxifen MUDR. ZDENEK MÁLEK (1958) Promoval na LF Univerzity Komenského v Martině (1983). Získal atestaci 1. stupně v oboru vnitřní lékařství (1987) a specializační atestaci v oboru endokrinologie (1994). Po promoci působil nejprve v Endokrinologickém ústavu Lubochni (1983-1994), na Interní klinika IPVZ Baťova nemocnice Zlín (1994 2002) a v současnosti působí v Privátní endokrinologická ambulanci a v Osteocentru Zlín (od 2002). Je autorem nebo spoluautorem řady článků věnovaných především problematice diabetu a štítné žlázy. ÈES GER REV 2006; 4(2) 87
tion (abstrakt PL6). Osteoporosis Int 2003, 14(Suppl 7): 2 3. 17. Tosteson AN, Grove MR, Hammond CS et al. Early discontinuation of treatment for osteoporosis. Am J Med 2003; 115: 209 216. 18. Schnitzer T, Bone HG, Crepaldi G et al. Therapeutic equivalence of alendronate 70 mg once-weekly and alendronat 10mg daily in the treatment of osteoporosis. Aging 2000; 12: 1 12. 19. Brown JP, Kendler DL, McClung MR et al. The efficacy and tolerability of rideronate once week for the treatment of postmenopausal osteoporosis. Calcif Tissue Int 2002; 71: 103 111. 20. Kendler D, Kung AWC, Fuleihan GE et al. Patients with osteoporosis prefer once weekly to once daily dosing with alendronate. Maturitas 2004; 48: 243 251. 21. Bauss F. Ibandronate in malignant bone disease and osteoporosis preclinical results. Onkologie 1997; 20: 204 209. 22. Chesnut CH, Skag A, Christiansen C et al. Effect of oral ibandronate administered daily or intermittently on fracture riskbin postmenopausal osteoporosis. J Bone Miner Res 2004; 19: 1241 1249. 23. Recker R, Stakkestad JA, Weber T et al. Non vertebral frakture benefit from oral ibandronate administered daily or with a unique drug-free interval: Results from a pivotal phase III study in postmenopausal osteoporosis (Abstr 1038). J Bone Miner Res 2002; 17: 134. 24. Miller PD, McClung MR, Macovei L et al. Monthly ibandronate therapy in postmenopausal osteoporosis. 1-year results from the MOBILE study. J Bone Miner Res 2005; 20: 1315 1322. 25. Takahashi N, Ozawa H. A new treatment for osteoporosis using fully human monoclonal antipody to RANKL, AMG 162. Clin Calcium 2005; 15: 43 48 (japonsky). do redakce doručeno dne 3. 4. 2006 přijato k publikaci 10. 5. 2006 MUDR. ZDENEK MÁLEK OSTEOCENTRUM MEDIEKOS LABOR, ZLÍN MALEK.Z@POST.CZ 88 ÈES GER REV 2006; 4(2)