Příloha č. 2 k rozhodnutí o změně registrace sp. zn. sukls178096/2010 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU PROFENID 50 mg Tvrdé tobolky 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Léčivá látka: Ketoprofenum 50 mg v jedné tobolce Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 3. LÉKOVÁ FORMA Tvrdé tobolky Popis přípravku: neprůhledné béžové tvrdé tobolky obsahující bílý prášek. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Indikace ketoprofenu jsou založeny na jeho protizánětlivých, analgetických a antipyretických vlastnostech. Ketoprofen je indikován k symptomatické terapii: chronických zánětlivých revmatických onemocnění (zejména revmatoidní artritidy, ankylozující spondylitidy, Reiterova syndromu, psoriatické artritidy) bolestivých či immobilizujících forem artrózy mimokloubního revmatismu (periarthropatie, tenditidy, bursitidy, epikondylitidy apod.) dnavé artritidy vertebrogenních algických syndromů (lumbalgie, radikulární bolest) akutních posttraumatických postižení pohybového ústrojí. Přípravek je určen k léčbě dospělých a dětí starších 15 let. 4.2 Dávkování a způsob podání Maximální denní dávka je 200 mg. Stejně jako u všech nesteroidních antirevmatik (NSAID) je riziko gastrointestinálního krvácení, ulcerace nebo perforace vyšší se vzrůstající dávkou. Přínos léčby a možné riziko musí být proto pečlivě zváženy před podáním maximální denní dávky (200 mg) ketoprofenu. Dávky vyšší než 200 mg zvyšují riziko gastrointestinálních nežádoucích účinků, nelze je proto doporučit. Výskyt nežádoucích účinků může být snížen podáváním nejnižší účinné dávky po nejkratší dobu nutnou ke zlepšení příznaků (viz bod 4.4). Protizánětlivá léčba Úvodní dávka (krátkodobá léčba akutní exacerbace): 200 mg/den (4 tobolky denně) ve 2 dílčích dávkách. Udržovací léčba (dlouhodobá léčba): 150 mg/den (3 tobolky denně) ve 2 až 3 denních dávkách. 1/9
Zvláštní skupiny pacientů: Nemocní s renální poruchou a starší pacienti: doporučuje se snížit úvodní dávky a následně podle individuální tolerance podávat nejnižší účinnou dávku ketoprofenu (viz bod 5.2). Nemocní s poruchou jaterních funkcí: tyto pacienty je třeba pečlivě monitorovat a denní dávku ketoprofenu udržovat na minimální účinné dávce (viz bod 4.4). Děti: Přípravek není určen pro děti a mladistvé do 14 let. Bezpečnost a účinnost ketoprofenu ve formě tobolek nebyla v této věkové skupině stanovena. Přípravek se užívá perorálně. Tobolky se zapíjejí vodou a je nejlépe je užít spolu s jídlem. 4.3 Kontraindikace Ketoprofen je kontraindikován u pacientů s anamnézou alergické reakce jako je bronchospasmus, astmatické záchvaty, rinitida, kopřivka nebo jiný typ alergie na ketoprofen, kyselinu acetylsalicylovou nebo ostatní nesteroidní antirevmatika. U těchto pacientů byly popsány těžké, vzácně fatální, anafylaktické reakce (viz bod 4.8). Profenid je kontraindikován při přecitlivělosti na pomocné látky tohoto přípravku. Ketoprofen je dále kontraindikován v následujících případech: závažné srdeční selhání aktivní nebo anamnesticky rekurentní peptický vřed /hemoragie (dvě nebo více prokázaných epizod ulcerace či krvácení) anamnéza gastrointestinální hemoragie nebo perforace ve vztahu k předchozí léčbě nesteroidními antirevmatiky hemoragická diatéza závažná porucha jaterních funkcí závažná porucha renálních funkcí třetí trimestr těhotenství. 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Zvláštní upozornění Nežádoucí účinky je možné minimalizovat podáváním nejmenší účinné dávky po co možná nejkratší dobu, nutnou k léčbě příznaků. Obzvláštní opatrnost je doporučována u pacientů užívajících přidruženou léčbu, která by mohla zvyšovat riziko ulcerací nebo krvácení (např. perorálně podávané kortikosteroidy, antikoagulancia jako warfarin, SSRI nebo antiagregancia jako kyselina acetylsalicylová) (viz bod 4.5). Ketoprofen by neměl být podáván společně s jinými nesteroidními antirevmatiky včetně selektivních inhibitorů cyklooxygenázy-2. U pacientů se zvýšeným rizikem nežádoucích účinků, mezi něž patří pacienti dlouhodobě léčení acetylsalicylovou kyselinou v antiagregačních dávkách nebo jinými léky zvyšujícími gastrointestinální riziko (viz dále a bod 4.5), je vhodné zvážit současné podávání protektivních látek (misoprostol nebo inhibitory protonové pumpy). Pacienti, obzvláště ve starším věku, musí být poučeni, aby včas hlásili všechny neobvyklé gastrointestinální příznaky (zejména gastrointestinální krvácení), především na počátku léčby. Gastrointestinální krvácení, ulcerace a perforace: Výsledky některých epidemiologických studií poukazují na možné vyšší riziko gastrointestinální toxicity ketoprofenu oproti většině ostatních nesteroidních antirevmatik. Týká se to především vyšších dávek ketoprofenu (viz bod 4.2). Gastrointestinální krvácení, ulcerace a perforace, které mohou být fatální, byly hlášeny u všech nesteroidních antirevmatik kdykoli během léčby, s varujícími příznaky, ale i bez nich, i bez předchozí anamnézy závažných gastrointestinálních příhod. 2/9
Pokud se během léčby ketoprofenem objeví gastrointestinální vředy nebo krvácení, musí být léčba ukončena. Starší pacienti: U starších pacientů je zvýšený výskyt nežádoucích účinků na NSAID, zejména gastrointestinálního krvácení a perforací, které mohou být fatální. Ve spojení s léčbou nesteroidními antirevmatiky byly velmi vzácně hlášeny závažné kožní reakce, v některých případech fatální, včetně exfoliativní dermatitidy, Stevens-Johnsonova syndromu a toxické epidermální nekrolýzy. Těmito reakcemi jsou nejvíce ohroženi pacienti na počátku léčby. Ve většině případů se tyto nežádoucí účinky objevily během prvního měsíce léčby. Ketoprofen musí být vysazen při prvních známkách výskytu vyrážky, slizničních lézí nebo jakýchkoli jiných příznaků hypersenzitivity. Zvýšená opatrnost je třeba u pacientů trpících bronchiálním astmatem nebo s výskytem astmatu v anamnéze, protože u nich může ketoprofen vyvolat bronchospasmus. Opatření při podání Při podávání nesteroidních antirevmatik pacientům s anamnézou gastrointestinálních poruch (ulcerózní kolitida, Crohnova nemoc) je třeba postupovat se zvýšenou opatrností, protože jejich stav se může touto léčbou zhoršit. Při zahájení terapie je třeba pečlivě monitorovat diurézu a renální funkce u pacientů s městnavým srdečním selháním, cirhózou a nefrózou, u pacientů léčených diuretiky, u pacientů s chronickou poruchou renálních funkcí zejména u starších osob. U těchto pacientů může podávání ketoprofenu vést ke snížení renálního průtoku v důsledku inhibice prostaglandinů a tím k renální dekompenzaci. Při léčbě pacientů s anamnézou hypertenze a/nebo lehkého až středně závažného srdečního selhání je třeba dbát zvýšené opatrnosti, protože v souvislosti s léčbou nesteroidními antirevmatiky byly hlášeny případy retence tekutin a edémů. Klinické studie a epidemiologické údaje poukazují na to, že podávání některých NSA (obzvláště ve vysokých dávkách a po dlouhou dobu) může souviset s mírným zvýšením rizika arteriálních trombotických příhod (např. IM nebo iktů). Neexistují dostatečné údaje, které by mohly vyloučit toto riziko pro ketoprofen. Podávání ketoprofenu je třeba pečlivě zvážit u pacientů se špatně kompenzovanou hypertenzí, kongestivním srdečním selháním, ICHS, onemocněním periferních tepen a/nebo cerebrovaskulárním onemocněním. Obdobně je třeba zvažovat zahájení dlouhodobé léčby u pacientů s rizikovými faktory pro kardiovaskulární choroby (např. hypertenze, hyperlipidemie, diabetes mellitus, kouření). Podobně jako u ostatních NSAID může v důsledku protizánětlivého, analgetického a antipyretického účinku dojít při infekčních onemocněních k zamaskování obvyklých příznaků progredující infekce (jako je horečka). U pacientů s abnormálními jaterními funkčními testy nebo anamnézou jaterního onemocnění je třeba periodicky kontrolovat hladiny transamináz, zvláště při dlouhodobé terapii. Při podávání ketoprofenu byly popsány výjimečné případy žloutenky a hepatitidy. V případě poruch vidění, jako je rozmazané vidění, je nutno terapii přerušit. Existují důkazy o tom že léky, které inhibují cyklooxygenázu/ syntézu prostaglandinů ovlivňují ovulaci a tím mohou způsobovat poškození ženské plodnosti. Poškození je reverzibilní a odezní po ukončení terapie. U žen, které mají problémy s početím nebo podstupují vyšetření z důvodu neplodnosti, je třeba uvážit ukončení léčby NSAID. 3/9
Pacienti s astmatem kombinovaným s chronickou rinitidou, chronickou sinusitidou a /nebo nosní polypózou mají vyšší riziko alergie na aspirin a/nebo NSAID, než ostatní populace. Podávání těchto léčivých přípravků může vyvolat astmatický záchvat nebo bronchospasmus, a to zejména u pacientů alergických na aspirin nebo NSAID (viz bod 4.3). Profenid 50 mg obsahuje laktózu. Pacienti se vzácnou vrozenou intolerancí galaktózy, vrozeným deficitem laktázy nebo glukózo-galaktózovou malabsorbcí by neměli tento léčivý přípravek užívat. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Nedoporučené lékové kombinace Další nesteroidní antirevmatika (včetně selektivních inhibitorů cyklooxygenázy-2) a salicyláty ve vysokých dávkách: Zvýšené riziko gastrointestinálních ulcerací a krvácení. Antikoagulancia (heparin a warfarin) a inhibitory agregace destiček (tiklopidin, klopidogrel): Zvýšené riziko krvácení. Je-li současné podávání nezbytně nutné, musí být stav pacienta důkladně monitorován. Lithium: Riziko zvýšení plazmatických hladin lithia, které mohou někdy dosáhnout toxických hladin v důsledku snížení renální exkrece lithia. V případě nutnosti současného podání je třeba hladiny lithia pečlivě monitorovat a upravit jeho dávku během i po ukončení podávání NSAID. Metotrexát v dávkách vyšších než 15 mg/týden: Zvýšení rizika hematologické toxicity metotrexátu, zvláště při podávání ve vysokých dávkách (> 15 mg/týden), pravděpodobně vyvolaném uvolněním metotrexátu vázaného na bílkoviny a snížením renální clearance metotrexátu. Lékové kombinace vyžadující opatrnost při podávání: Kortikosteroidy: Zvýšené riziko gastrointestinálních ulcerací nebo krvácení (viz bod 4.4). Diuretika: Pacienti, zejména pacienti dehydratovaní, užívající diuretika, mají vyšší riziko vzniku selhání ledvin, které je sekundárním projevem sníženého renálního průtoku v důsledku inhibice prostaglandinů. Při zahájení současné terapie ketoprofenem je třeba dbát na dostatečnou hydrataci a sledovat renální funkce (viz bod 4.4). ACE inhibitory a antagonisté angiotenzinu II: U pacientů se sníženou funkcí ledvin (např. u dehydratovaných pacientů nebo u starších pacientů) může současné podání ACE inhibitorů nebo antagonistů angiotenzinu II a inhibitorů cyklooxygenázy vést k dalšímu snížení renálních funkcí, včetně možného akutního selhání ledvin. Metotrexát v dávkách nižších než 15 mg/týden: Během prvních týdnů kombinační terapie je třeba týdně monitorovat krevní obraz. V případě poškozených renálních funkcí a u starších pacientů by měl být krevní obraz sledován častěji. Pentoxifylin: Zvýšené riziko krvácení. Je nutné častější sledování klinického stavu a doby krvácivosti. Lékové kombinace, na které je třeba brát zřetel: Antihypertenziva (betablokátory, inhibitory ACE, diuretika): Riziko snížení antihypertenzního účinku (inhibice vazodilatačních prostaglandinů při podávání NSAID). Trombolytika: 4/9
Zvýšené riziko krvácení. Probenecid: Současné podávání probenecidu může významně snížit plazmatickou clearance ketoprofenu. Selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI): Zvýšené riziko gastrointestinálního krvácení. 4.6 Těhotenství a kojení Těhotenství: Inhibice syntézy prostaglandinů může mít nežádoucí vliv na těhotenství a fetální/embryonální vývoj. Data z epidemiologických studií naznačují zvýšené riziko potratů a kardiálních malformací po užívání inhibitorů syntézy prostaglandinů v počátku těhotenství. Absolutní riziko kardiovaskulárních malformací se zvýšilo z méně než 1% na přibližně 1,5%. Předpokládá se, že se riziko zvyšuje s dávkou a trváním terapie. U zvířat se prokázalo, že podání inhibitorů syntézy prostaglandinů vede ke zvýšení pre- a postimplantačních ztrát a k fetální/embryonální letalitě. Navíc byla hlášena zvýšená incidence různých malformací včetně kardiovaskulárních po podání inhibitorů syntézy prostaglandinů zvířatům v průběhu organogenetické periody. V průběhu prvního a druhého trimestru nesmí být ketoprofen podán, pokud to není zcela nezbytné. Pokud je ketoprofen podáván ženám, které chtějí otěhotnět nebo v prvním a druhém trimestru těhotenství, musí být dávka co nejnižší a doba léčby co nejkratší. Během třetího trimestru těhotenství všechny inhibitory syntézy prostaglandinů mohou vystavovat plod: - kardiopulmonální toxicitě (předčasný uzávěr duktus arteriosus a pulmonální hypertenze) - renální dysfunkci, která může progredovat v renální selhání s oligohydramnion matku a novorozence na konci těhotenství: - potenciálnímu prodloužení krvácení - antiagregační účinek se může projevit již při velmi nízkých dávkách - inhibici děložních kontrakcí vedoucí k opoždění nebo prodloužení průběhu porodu Proto je ketoprofen kontraindikován ve třetím trimestru těhotenství. Kojení: Nejsou k dispozici žádné údaje týkající se vylučování ketoprofenu do mateřského mléka. Kojícím matkám se ketoprofen nedoporučuje. 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Pacienta je třeba upozornit na možnost somnolence, závratí a křečí. V případě výskytu těchto příznaků se řízení či obsluha strojů nedoporučuje. 4.8 Nežádoucí účinky Četnost výskytu nežádoucích účinků uvedených níže je definována následovně: Velmi časté ( 1/10); časté ( 1/100 až <1/10); méně časté ( 1/1000 až <1/100); vzácné ( 1/10000 až <1/1000); velmi vzácné <1/10000); není známo (z dostupných údajů nelze určit). U dospělých pacientů užívajících ketoprofen byly hlášeny následující nežádoucí účinky: Gastrointestinální poruchy: - časté: dyspepsie, bolest břicha, nauzea, zvracení - méně časté: průjem, zácpa, nadýmání, gastritida - vzácné: stomatitida, peptický vřed - není známo: zhoršení kolitidy a Crohnovy nemoci, gastrointestinální krvácení a perforace 5/9
Poruchy imunitního systému: - není známo: anafylaktická reakce (včetně anafylaktického šoku) Poruchy kůže a podkožní tkáně: - méně časté: vyrážka, pruritus - není známo: fotosenzitivita, alopecie, kopřivka, angioedém, bulózní erupce včetně Stevens- Johnsonova syndromu a toxické epidermální nekrolýzy. Poruchy nervového systému: - méně časté: bolest hlavy, závrať, somnolence - vzácné: parestézie - není známo: křeče, dysgeuzie Psychiatrické poruchy: - není známo: poruchy nálady Poruchy oka: - vzácné: poruchy vidění jako je rozmazané vidění (viz bod 4.4) Poruchy ucha a labyrintu: - vzácné: tinitus Poruchy ledvin a močových cest: - není známo: akutní renální selhání, tubulointersticiální nefritida, nefrotický syndrom Poruchy jater a žlučových cest: - vzácné: hepatitida Srdeční poruchy: - není známo: srdeční selhání Cévní poruchy: - není známo: hypertenze, vazodilatace Respirační, hrudní a mediastinální poruchy: - vzácné: astma - není známo: bronchospasmus (zvláště u pacientů se známou přecitlivělostí na kyselinu acetylsalicylovou a další NSAID), rinitida Celkové poruchy a reakce v místě aplikace: - méně časté: otoky, únava Vyšetření: - vzácné: přibývání na váze, zvýšené hladiny transamináz, zvýšená hladina bilirubinu v séru v důsledku onemocnění jater - není známo: abnormální funkční vyšetření ledvin Poruchy krve a lymfatického systému: - vzácné: hemoragická anémie - není známo: agranulocytóza, trombocytopénie, útlum funkce kostní dřeně Nejčastěji pozorované nežádoucí účinky jsou gastrointestinální. Mohou se objevit peptické vředy, perforace nebo gastrointestinální krvácení, někdy fatální, zejména u starších osob (viz bod 4.4). V souvislosti s léčbou NSA byly hlášeny edémy, hypertenze a srdeční selhání. Klinické studie a epidemiologické údaje poukazují na to, že podávání některých NSA (obzvláště ve vysokých dávkách a po dlouhou dobu) může souviset s mírným zvýšením rizika arteriálních 6/9
trombotických příhod (např. IM nebo iktů) (viz bod 4.4). 4.9 Předávkování Byly popsány případy předávkování dávkou do 2,5 g ketoprofenu. Ve většině případů byly pozorované příznaky benigní a omezené na letargii, ospalost, nauzeu, zvracení a epigastrickou bolest. V případě předávkování neexistuje specifické antidotum. Pokud je podezření na masivní předávkování, doporučuje se provést výplach žaludku a zahájit podpůrnou a symptomatickou léčbu ke kompenzaci dehydratace. Je třeba sledovat diurézu a v případě potřeby upravit acidózu. Je-li přítomno renální selhání, může k odstranění požité látky pomoci hemodialýza. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: Nesteroidní protizánětlivá a protirevmatická léčiva, ATC kód: M01AE03. Ketoprofen je nesteroidní protizánětlivý derivát kyseliny arylkarboxylové, který patří do skupiny NSAID odvozených od kyseliny propionové. Má protizánětlivé, antipyretické a centrální i periferní analgetické účinky. Jeho účinek však dosud nebyl plně objasněn. Inhibuje syntézu prostaglandinů a agregaci krevních destiček. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Absorpce: Ketoprofen se rychle a úplně vstřebává ze zažívacího traktu. Maximálních plazmatických hladin je dosaženo do 60 až 90 minut po perorálním podání. Při podání s jídlem se rychlost absorpce sníží, což vede k pozdržení a snížení C max, celková biologická dostupnost se však nemění. Distribuce: Ketoprofen je z 99 % vázán na plazmatické proteiny. Ketoprofen proniká difúzí do synoviální tekutiny, do intraartikulární, kapsulární a synoviální tkáně a do tkáně šlach. Prostupuje hematoencefalickou i placentární bariérou. Plazmatický poločas eliminace je přibližně 2 hodiny. Distribuční objem je zhruba 7 l. Metabolismus: Biotransformace ketoprofenu probíhá dvěma hlavními cestami: hydroxylací (minimálně) a konjugací s kyselinou glukuronovou (hlavní způsob metabolismu). Méně jak 1 % ketoprofenu se vylučuje močí v nezměněné podobě, 65 až 85 % podané dávky se vyloučí močí ve formě glukuronidových metabolitů. Vylučování: 50% podaného ketoprofenu je vyloučeno močí během 6 hodin po podání. V průběhu 5 dní po perorálním podání se přibližně 75 až 90 % podané dávky vyloučí močí a 1 až 8 % stolicí. Zvláštní populace Starší pacienti: Ve stáří nedochází k modifikaci absorpce. Prodloužený eliminační poločas (3 hod) a snížení celkové clearance svědčí pro pomalejší biotransformaci. 7/9
Pacienti s renální insuficiencí: Dochází ke snížení renální a plazmatické clearance a k prodloužení eliminačního poločasu v závislosti na rozsahu poruchy funkce ledvin. Pacienti s jaterní insuficiencí: Nedochází k významnějším změnám plazmatické clearance a poločasu vylučování. Frakce nevázaná na bílkoviny je však přibližně dvojnásobná. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti přípravku Klinicky významné údaje nejsou k dispozici. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6. 1 Seznam pomocných látek Monohydrát laktózy Magnesium-stearát Želatina Oxid titaničitý Žlutý oxid železitý. 6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se. 6.3 Doba použitelnosti 5 let 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Uchovávejte při teplotě do 25 C. 6.5 Druh obalu a velikost balení Blistr (Al/bezbarvý, průhledný PVC), krabička velikost balení: 24 tobolek 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním Žádné zvláštní požadavky. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI sanofi-aventis, s.r.o., Praha, Česká republika 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO 29/040/79-S/C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE 8/9
13.11.1979 / 23.12.2009 10. DATUM REVIZE TEXTU 20.10.2010 9/9