Záměna inhalačního systému lékárníkem a její potenciální vliv na kontrolu astmatu a stabilizaci CHOPN výzkumný projekt metodou Delphi MUDr. Viktor Kašák 1 ; MUDr. Vladimír Koblížek 2, Ph.D.; prof. MUDr. Vítězslav Kolek 3 ; DrSc., MUDr. Irena Krčmová, CSc. 4 ; MUDr. Petr Kubec 5 ; doc. MUDr. Petr Panzner, CSc. 6 ; doc. MUDr. Vít Petrů, CSc. 7 ; prof. MUDr. Petr Pohunek, CSc. 8 ; MUDr. Ester Seberová 9 ; doc. MUDr. Milan Teřl, Ph.D. 10 ; MUDr. Pavel Turčáni, Ph.D. 11 1 LERYMED spol. s r.o., Oddělení respiračních nemocí, Praha; 2 Plicní klinika, Hradec Králové; 3 Klinika plicních nemocí a tuberkulózy, Olomouc; 4 Ústav klinické alergologie a imunologie, Hradec Králové; 5 Ambulance alergologie a klinické imunologie, Litoměřice; 6 Ústav imunologie a alergologie; 7 Oddělení alergologie a klinické imunologie, Praha; 8 Pediatrická klinika, Praha; 9 Alergologická ambulance, Plzeň; 10 Klinika pneumologie a ftiseologie, Plzeň; 11 Klinika nemocí plicních a TBC, Brno Souhrn Kašák V, Koblížek V, Kolek V, a spol. Záměna inhalačního systému lékárníkem a její potenciální vliv na kontrolu astmatu a stabilizaci CHOPN výzkumný projekt metodou Delphi. Farmakoterapie 2015;11(1):????. Úvod: V léčbě pacientů s chronickou bronchiální obstrukcí (astma, CHOPN) je preferována inhalační cesta podání léků. Studie zkoumala vliv možné záměny inhalačního systému lékárníkem na kontrolu astmatu a CHOPN. Metodika: Ve dvoukolovém průzkumu provedeném Delfskou metodou vybraní experti (5 alergologů, 5 pneumologů) odpovídali anonymně (v programu Survey Monkeys) na dotazník, který obsahoval celkem 11 otázek týkajících se úlohy inhalačních systémů, jejich výběru a jejich možné záměny. Výsledky: Experti se shodli na skutečnosti, že inhalační systém je stejně důležitý jako léčivá látka a že je důležité, aby pacient inhalační systém dobře ovládal. Dále se experti většinově shodli na tom, že inhalační systémy se stejnými léčivými látkami jsou do jisté míry zaměnitelné, ale nikoliv zaměnitelné lékárníkem (např. z cenových důvodů), bez vědomí preskribujícího lékaře. Závěr: Záměna, tj. substituce, inhalačního systému lékárníkem bez vědomí preskribujícího lékaře je experty neakceptovatelná. Klíčová slova inhalační systémy, záměna inhalačních systémů, metoda Delphi Summary Kašák V, Koblížek V, Kolek V, et al. Interchangeability of inhalation devices by pharmacist and its potential impact on asthma control and stabilization of COPD a research project by Delphi method. Farmakoterapie 2015;11(1):????. Objectives: The inhaled route is the first line administration method in the management of disease with chronic airways obstruction (asthma, COPD). This study aimed to effect of potential interchangeability of inhalation devices and theirs substitution by pharmacist on asthma and COPD control. 20 www.farmakoterapie.cz
kazuistiky/klinická praxe Methods: In this two-round Delphi survey, 10 experts in asthma and COPD (5 allergologists, 5 pulmonologists) completed a 11-item, internet-based (Survey Monkeys), self-administered questionnaire about the role and choice of inhalation devices, and theirs potential substitution. Results: Experts considered that the role of inhalation device was as important as that active substance and that is also important good manipulation with inhalation device by patient. Experts considered that inhalation devices are into reliable scale interchangeable, but experts discouraged inhalation device interchangeability and switching (for example for cost reasons) by pharmacist without medical consultation. Conclusions: The interchangeability of inhalation devices and theirs substitution by pharmacist without medical consultation is not recommended by experts. Key words inhalation devices, interchangeability of inhalation devices, Delphi method Úvod V současné době je většina pacientů s astmatem od středně těžkého stadia a/nebo pacientů s chronickou obstrukční plicní nemocí (CHOPN) od těžkého a velmi těžkého stadia léčena a většinou i kontrolována (tj. nemoc je pod kontrolou) inhalační léčbou tzv. fixní kombinací. Klasická fixní kombinace obsahuje inhalační kortikosteroid (IKS) a β 2 -agonistu s dlouhodobým, resp. s ultra-dlouhodobým účinkem (IKS/LABA, resp. U-LABA) v jednom inhalačním systému. V posledních letech se na českém trhu objevují generika či analoga se stejnými účinnými látkami v jiných inhalačních systémech. Případná záměna přípravku v lékárně (např. z důvodů nižší ceny, přítomnosti v pozitivním listu zdravotních pojišťoven, pozitivním listu nemocnice či pozitivním listu lékárny, resp. lékárenského řetězce) není legislativně zcela vyloučena. Nejsou však známy žádné studie, které by prokazovaly přínos nebo nebezpečí takové záměny. Jsou ale dostupné studie, jež prokazují význam edukace pacienta, správného zacházení s inhalačním systémem, vliv chybného používání inhalačního systému na kontrolu nemoci apod. Ke zjištění, zda jsou tyto údaje relevantní i při nástupu generik/analog fixních kombinací, nelze získat poznatky před jejich vstupem na trh či při něm, kdy případná záměna může (jsou-li dostupná data relevantní i pro tuto situaci) u některých pacientů způsobit případné zhoršení úrovně kontroly nemoci. Proto bylo vhodné nutnou evidenci rychle doplnit za pomoci robustní formalizované metody, která by využila znalosti a zkušenosti expertů alergologů a klinických imunologů (dále alergologů) a pneumologů a ftizeologů (dále pneumologů). Původní záměr studie zacílený na možnou záměnu inhalačních systémů obsahujících fixní kombinaci byl zobecněn na možnou záměnu inhalačního systému obsahujícího jakoukoliv molekulu či kombinaci molekul určenou pro dlouhodobou léčbu astmatu a CHOPN. Metodika Popis metody Delfská metoda je opakovaný proces, který se používá pro nalezení názorového konsensu mezi skupinou expertů, kteří mohou své názory vyjadřovat anonymně. Je to metoda umožňující dosáhnout vysoce robustního konsensu mezi experty. Pro dosažení názorového konsensu se delfská metoda používá především tam, kde není dostatečná či ucelená evidence, například u doporučených postupů ( normative Delphi ) nebo k identifikaci rozdílů v názorech a objasnění jejich příčin ( focus Delphi ). Většinou neanonymní panel vybraných expertů odpovídá anonymně na dotazník s jasně definovaným problémem. Administrátor jejich odpovědi shromáždí, vyhodnotí je a použije jako základ pro další kolo otázek kol bývá několik. Distribuce otázek a shromažďování odpovědí většinou probíhá za pomoci e-mailu nebo internetové platformy a jen výjimečně během osobního setkání expertů. To umožňuje všem členům panelu vyjádřit svůj názor, i když odporuje názoru většiny. Omezuje se tak vliv sociálně asertivních jedinců na zbytek panelu a vliv skupiny, konformity a jiných faktorů, které mohou ovlivnit jedincův názor. Expertovi však umožňuje změnit názor na základě anonymních názorů ostatních členů skupiny. Optimální počet expertů neexistuje. Nejmenší nalezený počet v literatuře byl tři, počet více než 25 expertů již nezvyšoval přesnost výsledku. Při výběru panelu expertů se minimálně využívá prvku náhody, neboť v 95 % studií provedených touto metodou byl výběr nenáhodný. Optimální počet kol je obvykle 2 8, medián je 3 kola. Výzkum delfskou metodou končí, pokud byl nalezen konsensus, výsledky se stabilizovaly a/nebo bylo dosaženo předem stanoveného maximálního počtu kol. Výsledky mohou být kvalitativní (konsensu bylo dosaženo konsensu nebylo dosaženo) nebo kvantitativní (modus, medián, průměr). Realizace projektu, odborný panel Se záměrem realizovat odborný projekt metodou Delphi byli experti seznámeni nejprve na společné schůzce, která se konala 23. 4. 2014. Následně byly s projektem seznámeny výbory odborných společností (Česká pneumologická a ftizeologická společnost [ČPFS] a Česká společnost alergologie a klinické imunologie [ČSAKI]), které jej vzaly na vědomí. Jednotliví členové odborného panelu, celkem 10 expertů (za odbornost alergologie a klinické imunologie doc. MUDr. Vít Petrů, CSc., doc. MUDr. Petr Panzner, CSc., MUDr. Ester Seberová, MUDr. Irena Krčmová, CSc., MUDr. Petr Kubec; za odpornost pneumologie a ftizeologie prof. MUDr. Vítězslav Kolek, DrSc., MUDr. Vla- 2015;11(1):1 100 21
dimír Koblížek, Ph.D., doc. MUDr. Milan Teřl, Ph.D., MUDr. Pavel Turčáni, Ph.D., a prof. MUDr. Petr Pohunek, CSc.), byli nejprve e-mailem požádáni o spolupráci hlavním koordinátorem (MUDr. Viktor Kašák, odborným poradcem hlavního koordinátora byl prof. MUDr. Jan Švihovec, DrSc.) a následně dopisem sponzora studie (Pears Health Cyber, s. r. o. PHC), který zajišťoval i technickou a organizační stránku projektu. PHC zajistil licenci programu Survey Monkeys (Platinum), což je internetový dotazník splňující technické požadavky na anonymní sběr odpovědí jednotlivých expertů. Dotazník pro 1. kolo Dotazník pro 1. kolo, obsahující 7 otázek (viz dále), byl vytvořen hlavním koordinátorem a připomínkován odborným poradcem. Dotazník pro 1. kolo byl expertům rozeslán dne 24. 6. 2014 a sběr dat byl ukončen 16. 7. 2014. Odpovědi byly PHC zpracovány a zaslány hlavnímu koordinátorovi. Odpovědi byly hodnoceny procentuálně. Dotazník pro 1. kolo 1. Když pro svého pacienta vybíráte inhalační léčbu astmatu/chopn, co je pro Vaše rozhodování důležitější (vyberte prosím jednu možnost)? Léčivá látka Inhalační systém Obě složky jsou stejně důležité 2. Když pro své pacienty vybíráte inhalační systém, která kritéria jsou důležitá pro Váš výběr (vyberte jednu nebo více možností)? Jednoduchost použití pro pacienta Schopnost pacienta inhalační systém ovládat Jednoduchost nácviku použití Vlastní preference pacienta Vaše zkušenost s inhalačním systémem 3. Domníváte se, že různé inhalační systémy se stejnými léčivými látkami jsou snadno zaměnitelné jeden za druhý? 4. Souhlasíte s tím, že lékárník by mohl vyměnit Vámi předepsaný inhalační systém za jiný (se stejnou léčivou látkou/stejnou kombinací léčivých látek)?, jestliže se se mnou poradí a já mu to schválím 5. Jestliže pacient dostane v lékárně jiný inhalační systém, než jste mu předepsal(a), může mu to přinést následující problémy (můžete vybrat jeden, několik z nich, všechny nebo žádný): Nižší účinnost léčby pramenící z možného nezvládnutí inhalační techniky Nižší compliance a/nebo nižší adherence Nižší důvěra v terapii Více nežádoucích účinků Jiná účinnost léčby plynoucí z rozdílných vlastností inhalačního systému (např. rozdílná plicní depozice apod.) 6. Souhlasíte s tím, aby zdravotní pojišťovny připravily systém (pozitivní listy, bonifikace, nebo naopak finanční postihy), který by podporoval preskripci nejlacinějšího léčivého přípravku, jenž je k dispozici, bez ohledu na inhalační systém? 7. Souhlasíte s tím, aby lékárník mohl pomocí záměny vydat nejlacinější inhalační systém s obsahem léčivých látek, který jste předepsal(a)?, jestliže se se mnou poradí a já mu to schválím Dotazník pro 2. kolo Na základě vyhodnocení odpovědí dotazníku 1. kola vytvořil hlavní koordinátor dotazník pro 2. kolo (viz dále), který byl expertům rozeslán 2. 9. 2014 společně se souhrnně zpracovanými výsledky dotazníku 1. kola. Souhrnné zpracování dotazníku 2. kola obdržel hlavní koordinátor od PHC 22. 9. 2014 a na jejich základě se rozhodl nepokračovat dalším kolem a dotazování ukončit. Dotazník pro 2. kolo 1. Domníváte se, že různé MDI (aerosolové dávkovače) se stejnými léčivými látkami jsou snadno zaměnitelné jeden za druhý? 2. Domníváte se, že různé DPI (inhalační systémy pro práškovou formu léků) se stejnými léčivými látkami jsou snadno zaměnitelné jeden za druhý? 3. Domníváte se, že lze zaměnit MDI za DPI se stejnými léčivými látkami? 4. Domníváte se, že lze zaměnit DPI za MDI se stejnými léčivými látkami? 22 www.farmakoterapie.cz
kazuistiky/klinická praxe Výsledky Výsledky dotazníku 1. kolo Otázka č. 1. Když pro svého pacienta vybíráte inhalační léčbu astmatu/chopn, co je pro Vaše rozhodování důležitější? Většina expertů (8, tj. 80 %) volila odpověď, že obě složky jsou stejně důležité, jeden se domníval, že důležitější je léčivá látka, jeden, že důležitější je inhalační systém (obrázek 1). obrázek 1 Odpověď expertů na otázku č. 1 Když pro svého pacienta vybíráte inhalační léčbu astmatu/chopn, co je pro Vaše rozhodování důležitější? Otázka č. 3. Domníváte se, že různé inhalační systémy se stejnými léčivými látkami jsou snadno zaměnitelné jeden za druhý? Zde se většina expertů (6, tj. 60 %) shodla, že inhalační systémy se stejnými léčivými látkami jsou do jisté míry zaměnitelné, oproti tomu 4 experti (40 %) uvedli, že nikoliv, žádný neodpověděl, že inhalační systémy se stejnými léčivými látkami jsou zaměnitelné (obrázek 3). Odpovědi na tuto otázku vedly hlavního koordinátora k vypracování otázek pro 2. kolo. obrázek 3 Odpověď expertů na otázku č. 3 Domníváte se, že různé inhalační systémy se stejnými léčivými látkami jsou snadno zaměnitelné jeden za druhý? Léčivá látka 10 % Inhalační systém 10 % Obě složky jsou stejně důležité 80 % Otázka č. 2. Když pro své pacienty vybíráte inhalační systém, která kritéria jsou důležitá pro váš výběr? Odpověď na tuto otázku umožňovala volbu více možností. V odpovědích byla 80% shoda v důležitosti, že je pacient schopen inhalační systém ovládat, a v pacientově preferenci (obrázek 2). obrázek 2 Odpověď expertů na otázku č. 2 Když pro své pacienty vybíráte inhalační systém, která kritéria jsou důležitá pro Váš výběr? Ano 0 % Do jisté míry 60 % Ne 40 % Otázka č. 4. Souhlasíte s tím, že lékárník by mohl vyměnit Vámi předepsaný inhalační systém za jiný (se stejnou léčivou látkou/stejnou kombinací léčivých látek)? Většina expertů (8, tj. 80 %) volila odpověď, že ne, 2 experti (20 %) volili odpověď, že ano, ale až po schválení předepisujícím lékařem (obrázek 4). obrázek 4 Odpověď expertů na otázku č. 4 Souhlasíte s tím, že lékárník by mohl vyměnit Vámi předepsaný inhalační systém za jiný (se stejnou léčivou látkou/stejnou kombinací léčivých látek)? Jednoduchost použití pro pacienta 50 % Schopnost pacienta inhalační systém 80 % ovládat Jednoduchost nácviku použití 40 % Vlastní preference pacienta 80 % Vaše zkušenost s inhalačním systémem 60 % Ne 80 % Ano, jestliže se se mnou poradí a já mu 20 % to schválím Ano 0 % 2015;11(1):1 100 23
Otázka č. 5. Jestliže pacient dostane v lékárně jiný inhalační systém, než jste mu předepsal(a), může mu to přinést následující problémy Zde si experti mohli vybrat jednu možnost i kombinaci více či všech možností. V odpovědích byla 100% shoda v tom, že záměna inhalačního systému lékárníkem může způsobit nižší účinnost léčby pramenící z možného nezvládnutí inhalační techniky, a 90% shoda v jiné účinnosti léčby pramenící z rozdílných vlastností inhalačního systému (obrázek 5). obrázek 6 Odpověď expertů na otázku č. 6 Souhlasíte s tím, aby zdravotní pojišťovny připravily systém (pozitivní listy, bonifikace, nebo naopak finanční postihy), který by podporoval preskripci nejlacinějšího léčivého přípravku, jenž je k dispozici, bez ohledu na inhalační systém? obrázek 5 Odpověď expertů na otázku č. 5 Jestliže pacient dostane v lékárně jiný inhalační systém, než jste mu předepsal(a), může mu to přinést následující problémy Ne 90 % obrázek 7 Odpověď expertů na otázku č. 7 Souhlasíte s tím, aby lékárník mohl pomocí záměny vydat nejlacinější inhalační systém s obsahem léčivých látek, který jste předepsal(a)? Nižší účinnost léčby pramenící 100 % z možného nezvládnutí inhalační techniky Nižší compliance a/nebo nižší 70 % adherence Nižší důvěra v terapii 70 % Více nežádoucích účinků 40 % Jiná účinnost léčby plynoucí 90 % z rozdílných vlastností inhalačního systému (např. rozdílná plicní depozice apod.) Otázka č. 6. Souhlasíte s tím, aby zdravotní pojišťovny připravily systém (pozitivní listy, bonifikace, nebo naopak finanční postihy), který by podporoval preskripci nejlacinějšího léčivého přípravku, jenž je k dispozici, bez ohledu na inhalační systém? V odpovědích expertů byla 90% shoda, že nikoli (obrázek 6). Otázka č. 7. Souhlasíte s tím, aby lékárník mohl pomocí záměny vydat nejlacinější inhalační systém s obsahem léčivých látek, který jste předepsal(a)? Většina expertů (8, tj. 80 %) odpověděla, že ne, 2 experti (20 %) odpověděli, že ano, ale po poradě lékárníka a schválení lékařem (obrázek 7). Ne 80 % Ano, jestliže se se mnou poradí a já mu 20 % to schválím Ano 0 % Výsledky dotazníku 2. kolo Otázka č. 1. Domníváte se, že různé MDI (aerosolové dávkovače) se stejnými léčivými látkami jsou snadno zaměnitelné jeden za druhý? Většina expertů (7, tj. 70 %) odpověděla, že do jisté míry ano, 2 experti (20 %) odpověděli, že ano, jeden expert (10 %), že ne (obrázek 8). 24 www.farmakoterapie.cz
kazuistiky/klinická praxe obrázek 8 Odpověď expertů na otázku č. 1 Domníváte se, že různé MDI (aerosolové dávkovače) se stejnými léčivými látkami jsou snadno zaměnitelné jeden za druhý? Otázka č. 3. Domníváte se, že lze zaměnit MDI za DPI se stejnými léčivými látkami? Těsná většina expertů (5, tj. 50 %) odpověděla, že ne, 4 experti (40 %) odpověděli, že do jisté míry ano, a jeden expert (10 %) odpověděl, že ano (obrázek 10). obrázek 10 Odpověď expertů na otázku č. 3 Domníváte se, že lze zaměnit MDI za DPI se stejnými léčivými látkami? Ano 20 % Do jisté míry 70 % Ne 10 % Otázka č. 2. Domníváte se, že různé DPI (inhalační systémy pro práškovou formu léků) se stejnými léčivými látkami jsou snadno zaměnitelné jeden za druhý? Většina expertů (6, tj. 60 %) odpověděla, že ne, 3 experti (30 %) odpověděli, že do jisté míry ano, jeden expert (10 %), že ano (obrázek 9). obrázek 9 Odpověď expertů na otázku č. 2 Domníváte se, že různé DPI (inhalační systémy pro práškovou formu léků) se stejnými léčivými látkami jsou snadno zaměnitelné jeden za druhý? Do jisté míry 40 % Ne 50 % Otázka č. 4. Domníváte se, že lze zaměnit DPI za MDI se stejnými léčivými látkami? Těsná většina expertů (5, tj. 50 %) odpověděla, že ne, 4 experti (40 %) odpověděli, že do jisté míry ano, a jeden expert (10 %) odpověděl, že ano (obrázek 11). obrázek 11 Odpověď expertů na otázku č. 4 Domníváte se, že lze zaměnit DPI za MDI se stejnými léčivými látkami? Do jisté míry 30 % Ne 60 % Do jisté míry 40 % Ne 50 % 2015;11(1):1 100 25
Diskuse Inhalační systém je jeden ze článků řetězu úspěšné a účinné inhalační léčby astmatu i CHOPN. 1 10 Problémy s nesprávnou inhalační technikou jsou spojeny s nedostatečnou kontrolou nad astmatem i CHOPN a s nárůstem nákladů. 1 5,9 I v našem výzkumném projektu, provedeném metodou Delphi, se experti shodli na skutečnosti, že inhalační systém je stejně důležitý jako léčivá látka a že je důležité, aby pacient inhalační systém dobře ovládal. Dále se experti většinově shodli na tom, že inhalační systémy se stejnými léčivými látkami jsou do jisté míry zaměnitelné, ale nikoliv zaměnitelné lékárníkem bez vědomí preskribujícího lékaře, což je naprosto shodné s literárními údaji. 11 13 Experti též většinově odmítli možnost, že by byl v lékárně vydán nejlevnější inhalační systém s obsahem předepsaných léčivých látek. Ve 2. kole se experti většinově shodli na tom, že různé aerosolové dávkovače (MDI) se stejnými léčivými látkami jsou do jisté míry zaměnitelné, kdežto různé inhalační systémy pro práškovou formu léku (DPI) se stejnými léčivými látkami nejsou snadno zaměnitelné. Záměnu MDI za DPI se stejnými léčivými látkami polovina expertů považuje za nemožnou a polovina za do jisté míry možnou nebo možnou. Stejně tak záměna DPI za MDI se stejnými léčivými látkami je polovinou expertů považována za nemožnou a polovinou expertů za do jisté míry možnou nebo možnou. Metoda Delphi se v problematice možné záměny inhalačních systému v léčbě pacientů s astmatem a CHOPN ukázala metodou s dobrou výpovědní hodnotou s predikčními závěry použitelnými v reálné klinické praxi v České republice. Závěr Záměna (tj. substituce) inhalačního systému lékárníkem bez vědomí preskribujícího lékaře je neakceptovatelná, neboť takováto záměna by mohla vést ke zhoršení či ztrátě kontroly nad nemocí. Eventuální záměnu inhalačního systému se shodou léčivou látkou či se shodnými léčivými látkami může provést po edukaci pacienta v inhalační technice jen ošetřující lékař. Poděkování Hlavní autor děkuje prof. MUDr. Janu Švihovcovi, DrSc., za odborné rady a firmě PHC za technickou a logistickou podporu. Literatura 1 Global strategy for asthma management and prevention. Revised 2014. GINA 2014. Dostupné na www.ginasthma.org. 2 Global strategy for asthma management and prevention. Revised 2014. Online appendix. GINA 2014. Dostupné na www.ginasthma.org. 3 Global strategy for diagnosis, management and prevention of chronic obstructive pulmonary disease. GOLD Report, Revised 2014. Dostupné na www.goldcopd.org. 4 Kašák V. Asthma bronchiale. 2. vydání. Praha: Maxdorf, 2013:261 s. 5 Kašáková E. Inhalační systémy. Pomocník alergologa a klinického imunologa. Praha: Geum, 2014:253 5. 6 Laube BL, Janssens HM, de Jongh FHC, et al. What the pulmonary specialist should know about the new inhalation therapies. Eur Respir J 2011;347:1308 31. 7 Price D, Bosnic-Anticevich S, Briggs A, et al. Inhaler competence in asthma: Common errors, barriers to use and recommended solutions. Respir Med 2013;107:37 46. 8 Feketeová E, Kašák V, Pohunek P, et al. Inhalační systémy. Praha: Mediforum, Maxdorf, 2004:26 s. 9 Kašák V, Feketeová E. Vliv nesprávné inhalační techniky na úroveň kontroly nad astmatem. Alergie 2010;12:244 57. 10 Špičák V, Kašák V, Kašáková E. Jak udržet své astma pod kontrolou? Praha: ČIPA, Maxdorf, 2014:48. 11 Bousquet J, Winchester C, Papi A, et al. Inhaled corticosteroid/ long-acting beta2-agonist combination therapy for asthma: Attitudes of specialists in Europe. Int Arch Allergy Immunol 2012;157:303 10. 12 Ninane V, Brussele GG, Luis R, et al. Usage of inhalation device in asthma and chronic obstructive pulmonary disease: a Delphi consensus statement. Exp Opin Drug Deliv 2014;11:313 23. 13 Suchopár J. Originály, generika a generická substituce. Alergie 2014;16:81 5. 26 www.farmakoterapie.cz