PŘÍLOHA I SEZNAM NÁZVŮ, LÉKOVÝCH FOREM, OBSAU LÉČIVÝCH LÁTEK V LÉČIVÝCH PŘÍPRAVCÍCH, ZPŮSOBŮ PODÁNÍ, ŽADATELŮ A DRŽITELŮ ROZHODNUTÍ O REGISTRACI V ČLENSKÝCH STÁTECH
Členský stát Držitel rozhodnutí o registraci Žadatel Dánsko KRKA Sverige AB, Finsko KRKA Sverige AB, Norsko KRKA Sverige AB, KRKA Sverige AB, (Vymyšlený) název Obsah léčivých látek Léková forma Způsob podání 2
PŘÍLOHA II VĚDECKÉ ZÁVĚRY A ZDŮVODNĚNÍ POZASTAVENÍ ROZHODNUTÍ O REGISTRACI A ZAMÍTNUTÍ ŽÁDOSTÍ O ROZHODNUTÍ O REGISTRACI 3
VĚDECKÉ ZÁVĚRY CELKOVÉ SHRNUTÍ VĚDECKÉHO HODNOCENÍ PŘÍPRAVKU SIMVASTATIN KRKA Simvastatin je methylový analog lovastatinu. Metabolity simvastatinu inhibují 3-hydroxy-3- methylglutaryl koenzym A (HMG-CoA) reduktázu, která katalyzuje počáteční krok omezující rychlost při biosyntéze cholesterolu. Simvastatin je proto hypolipidemikum používané ke kontrole zvýšených hladin cholesterolu a jako prevence kardiovaskulárních chorob. Žadatel, společnost Krka Sverige AB, předložil žádost o vzájemné uznání přípravku Simvastatin Krka, 80 mg potahované (simvastatin), na základě rozhodnutí o registraci uděleného Dánskem. Žadatel uvedl podstatnou podobnost s inovovaným přípravkem (Zocor 80 mg potahované společnosti Merck Sharp & Dohme). V průběhu postupu vzájemného uznávání byly finské regulační orgány toho názoru, že s ohledem na požadavky vyplývající z platných pokynů nebyla prokázána bioekvivalence přípravku. Tato záležitost byla předána skupině CMD(h). V rámci skupiny CMD(h) nedošlo ke shodě a výboru CHMP bylo předáno oznámení o předání záležitosti k rozhodčímu řízení. V souvislosti s touto žádostí byly vzneseny následující otázky. 1) V souladu s Note for Guidance on the Investigation of Bioavailability and Bioequivalence (pokyny pro výzkum biologické dostupnosti a bioekvivalence, CPMP/EWP/QWP/1401/98) a CHMP EWP-PK Subgroup Questions & Answers on the Bioavailability and Bioequivalence Guideline (pokyny ve formě otázek a odpovědí o biologické dostupnosti a bioekvivalenci podskupiny EWP-PK výboru CHMP, EMEA/40326/2006) výbor CHMP usoudil, že hodnocení biologické dostupnosti a bioekvivalence by mělo být prováděno na základě stanovení koncentrací původní sloučeniny, simvastatinu, a nikoliv metabolitu β-hydroxykyseliny simvastatinu, jak bylo předloženo. Vzhledem k tomu, že metabolit β- hydroxykyselina simvastatinu rovněž přispívá k celkové účinnosti přípravku, výbor CHMP dále doporučil stanovit plazmatické koncentrace původní sloučeniny a rovněž účinného metabolitu a vyhodnotit je samostatně. 2) Výbor CHMP usoudil, že rychlost a rozsah vstřebávání simvastatinu z přípravku Simvastatin Krka se velmi lišily od vstřebávání simvastatinu z referenčního přípravku Zocor. Návrh bioekvivalenční studie v ustáleném stavu (bioekvivalenční studie 02397) nebyl optimální, protože v něm nebylo možné zjistit rozdíly ve vstřebávání způsobeném účinky složení, jako je tomu například u metabolitů. Za účelem řešení problémů vyvolávajících obavy výboru CHMP se měl upřednostnit jiný návrh studie spočívající například v obvyklé jednorázové dávce nebo opakované jednorázové dávce. 3) Výbor CHMP byl znepokojen rozdíly pozorovanými mezi původní sloučeninou, simvastatinem, a účinným metabolitem β-hydroxykyseliny simvastatinu, co se týče dvou farmakokinetických parametrů, C min a fluktuace. Žadatel argumentoval, že tyto rozdíly neměly klinický význam, protože pokyny pro výzkum biologické dostupnosti a bioekvivalence jednoznačně neurčují, zda by tyto dva parametry v bioekvivalenčních studiích v ustáleném stavu měly být považovány za stejně důležité jako C max při stanovení bioekvivalence. Žadatel také poskytl souhrnné výsledky tří kontrolovaných klinických studií po uvedení přípravku na trh (studie KKL0398, V2 a KMS48/2004) s maximální denní dávkou 40 mg a o délce 10 12 týdnů. Výsledky těchto studií poskytují omezenou hodnotu na podporu tablet o síle 80 mg v rámci trvalé léčby. 4
ZDŮVODNĚNÍ ZAMÍTNUTÍ A POZASTAVENÍ ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Vzhledem k tomu, že: vstřebávání simvastatinu z tablet žadatele se výrazně liší od vstřebávání z referenčního přípravku; plazmatické koncentrace hlavního účinného metabolitu ß-hydroxykyseliny simvastatinu byly podobné u obou složení; a plazmatické koncentrace jiných účinných metabolitů nejsou známy. návrh bioekvivalenční studie v ustáleném stavu snižuje možnost zjišťovat rozdíly ve vstřebávání způsobené účinkem složení. hodnocení bioekvivalence by mělo být založeno na údajích o původní sloučenině simvastatin a také o hlavním účinném metabolitu, jak se uvádí v pokynech pro výzkum biologické dostupnosti a bioekvivalence (CPMP/EWP/QWP/1401/98), pokynech ve formě otázek a odpovědí o biologické dostupnosti a bioekvivalenci podskupiny EWP-PK výboru CHMP (EMEA/40326/2006) a v odpovědích podskupiny EWP-PK (EMEA/CHMP/EWP/466229/2007). Výbor CHMP dospěl k závěru, že přípravek žadatele nemůže být považován za bioekvivalentní referenčnímu léčivému přípravku, a proto doporučil zamítnutí rozhodnutí o registraci přípravku Simvastatin Krka 80 mg a, případně, pozastavení rozhodnutí o registraci přípravku Simvastatin Krka 80 mg, pokud nebude splněna tato podmínka: Během 18 měsíců bude odpovídající studií biologické dostupnosti prokázána bioekvivalence s referenčním léčivým přípravkem a výsledky této studie budou předloženy k dalšímu posouzení příslušným národním orgánům. 5
PŘÍLOHA III PODMÍNKY PRO ZRUŠENÍ POZASTAVENÍ ROZHODNUTÍ O REGISTRACI 6
PODMÍNKA PRO ZRUŠENÍ POZASTAVENÍ ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Příslušné národní orgány koordinované referenčním členským státem zajistí, aby držitel rozhodnutí o registraci splnil následující podmínku: V průběhu 18 měsíců je zapotřebí odpovídající studií biologické dostupnosti prokázat bioekvivalenci s referenčním léčivým přípravkem a výsledky této studie je třeba předložit k dalšímu posouzení příslušným národním orgánům. 7