PRŮVODCE. PLICNÍ ARTERIÁLNÍ HYPERTENZÍ čtvrté vydání

PRŮVODCE PLICNÍ ARTERIÁLNÍ HYPERTENZÍ čtvrté vydání

OBSAH PLICNÍ ARTERIÁLNÍ HYPERTENZE 3 Histopatologie Definice Aktualizovaná klinická klasifikace plicní hypertenze (2008) Klasifikace závažnosti onemocnění Funkční třídy podle WHO (WHO FC) Incidence a prevalence Etiopatogeneze Známky a příznaky KDY VYJÁDŘIT PODEZŘENÍ NA PAH? 9 Anamnéza Doporučená vyšetření Rizikové skupiny DIAGNÓZA A HODNOCENÍ ZÁVAŽNOSTI ONEMOCNĚNÍ 10 Klíčová je včasná diagnóza Diagnostické postupy Překážky včasné diagnózy Screening rizikových populací ECHOKARDIOGRAFIE 12 Screening a diagnostika plicní arteriální hypertenze Echokardiografické parametry Kdy pacienta odeslat do Centra pro plicní hypertenzi? Pravostranná srdeční katetrizace Hodnocení pomocí šestiminutového testu chůzí LÉČBA 17 PLICNÍ ARTERIÁLNÍ HYPERTENZE A SYSTÉMOVÁ SKLERODERMIE 18 Charakter cévní dysfunkce při systémové sklerodermii Plicní arteriální hypertenze při systémové sklerodermii: incidence a prevalence Plicní arteriální hypertenze při systémové sklerodermii: očekávaná délka života pacientů Známky a příznaky plicní arteriální hypertenze při sklerodermii 1

OBSAH PLICNÍ ARTERIÁLNÍ HYPERTENZE A DIGITÁLNÍ ULCERACE 21 PLICNÍ ARTERIÁLNÍ HYPERTENZE A VROZENÉ SRDEČNÍ VADY (VSV) 24 Terapie DŮLEŽITÉ KONTAKTY 28 Síť echokardiografických laboratoří spolupracujících na diagnostice pacientů s plicní hypertenzí v ČR 2

PLICNÍ ARTERIÁLNÍ HYPERTENZE Plicní arteriální hypertenze (PAH) je syndrom charakterizovaný progresivním vzestupem plicní cévní rezistence, která vede nejprve k přetížení pravé srdeční komory a nakonec až k jejímu selhání a předčasnému úmrtí. 1 Pokud není včas a správně léčena, je medián přežití postižených 2,8 roku, 2 což je srovnatelné s některými nádorovými onemocněními. Zvýšená plicní cévní rezistence je důsledkem progredujících chorobných změn plicních arteriol: vazokonstrikce remodelace stěn plicních cév vedoucí k obstrukci cévního průsvitu zánětlivých procesů trombóz in situ HISTOPATOLOGIE Normální stav Intima Endotel Media a hladká svalovina Adventicie Kolaterální průtok Plexiformní léze Ztluštění intimy a medie Endoteliální proliferace Intimální fibróza Hypertrofie medie a hladkých svalových buněk Intimální fibróza a trombóza in situ Trombóza in situ Intimální fibróza Medie Intimální fibróza Směr toku krve 1 Sitbon O et al. Circulation 2005 2 D Alonzo GE et al. Ann Intern Med 1991 3

DEFINICE Plicní arteriální hypertenze je definována jako syndrom charakterizovaný: 1 setrvale zvýšeným středním tlakem v plicnici (mpap) nad 25 mm Hg v klidu normálním plicním kapilárním tlakem v zaklínění (PCWP 15 mm Hg) zvýšenou plicní cévní rezistencí (PVR > 3 Woodovy jednotky) dušností při fyzické zátěži, která se objeví jako první příznak eventuálně dalšími příznaky: 2,3 zvýšená únavnost synkopa nebo stav blízký synkopě periferní edém tlak na hrudi bolest na hrudi při fyzické zátěži AKTUALIZOVANÁ KLINICKÁ KLASIFIKACE PLICNÍ HYPERTENZE (2008) 4 1. Plicní arteriální hypertenze (PAH) 1.1 Idiopatická PAH 1.2 Familiární 1.2.1 BMPR2 1.2.2 ALK1 (s familiární hemoragickou teleangiektazií nebo bez ní) 1.2.3 neznámého původu 1.3 Navozená léky či toxiny 1.4 PAH spojená s: 1.4.1 onemocněním pojivových tkání 1.4.2 infekcí HIV 1.4.3 portální hypertenzí 1.4.4 vrozenými srdečními vadami 1.4.5 schistosomiázou 1.4.6 chronickou hemolytickou anémií 1 Galie N et al. Eur Heart J 2009 2 Gaine SP et al. Lancet 1998 3 Barst RJ et al. J Am Coll Cardiol 2004 4 J Am Coll Cardiol 2009;54:S43 54. Tato klasifikace nahrazuje donedávna užívanou klasifikaci podle: Simonneau G et al. JACC 2004 4

1.5 Perzistující plicní hypertenze novorozenců 1.6 PH při postižení plicních venul nebo plicních kapilár (plicní venookluzivní nemoc) a/nebo plicní kapilární hemangiomatóza 2. Plicní hypertenze v souvislosti s postižením levého srdce 2.1 Systolická dysfunkce 2.2 Diastolická dysfunkce 2.3 Postižení srdečních chlopní 3. Plicní hypertenze v souvislosti s postižením plic a/nebo hypoxémií 3.1 Chronická obstrukční plicní nemoc 3.2 Intersticiální plicní procesy 3.3 Ostatní plicní postižení se smíšeným restriktivním a obstrukčním charakterem 3.4 Poruchy dýchání ve spánku (obstrukční spánková apnoe) 3.5 Alveolární hypoventilace 3.6 Chronická výšková hypoxie 3.7 Vývojové abnormality (alveolokapilární dysplazie) 4. Chronická tromboembolická plicní hypertenze (CTEPH) 5. Plicní hypertenze s neznámou/multifaktoriální etiopatogenezí 5.1 Hematologická onemocnění: myeloproliferativní poruchy, splenektomie 5.2 Systémová onemocnění: sarkoidóza, hystiocytóza plicních Langerhansových buněk, lymfangioleiomyomatóza, neurofibromatóza, vaskulitidy 5.3 Metabolické poruchy: střádavá onemocnění, Gaucherova choroba, poruchy štítné žlázy 5.4 Ostatní: obstrukce tumorem, fibrotizující mediastinitida, chronické renální selhání s hemodialyzační léčbou 5

KLASIFIKACE ZÁVAŽNOSTI ONEMOCNĚNÍ Závažnost plicní arteriální hypertenze se vyjadřuje systémem funkčních tříd 1 NYHA/WHO (New York Heart Association/World Health Organisation) Tento systém zahrnuje čtyři funkční třídy (WHO FC): WHO FC 1 je nejméně závažná WHO FC IV je nejzávažnější jednotlivé funkční třídy odrážejí dopad onemocnění na pacientův život z hlediska jeho fyzické aktivity a příznaků FUNKČNÍ TŘÍDY PODLE WHO (WHO FC) 1 WHO FC Třída I Třída II Třída III Třída IV Profil symptomů Pacienti s plicní hypertenzí, ale bez výsledné limitace fyzické aktivity. Obvyklé každodenní tělesné aktivity nevyvolávají dušnost ani únavu, bolest na hrudi ani stav blízký synkopě. Pacienti s plicní hypertenzí, která způsobuje mírné omezení fyzické aktivity. Toto omezení se neprojevuje v klidu, avšak obvyklé každodenní tělesné aktivity vyvolávají nežádoucí dušnost nebo únavu, bolest na hrudi nebo stav blízký synkopě. Pacienti s plicní hypertenzí, která způsobuje výrazné omezení fyzické aktivity. Toto omezení se neprojevuje v klidu, avšak i méně náročné než jen obvyklé každodenní tělesné aktivity vyvolávají nežádoucí dušnost nebo únavu, bolest na hrudi nebo stav blízký synkopě. Pacienti s plicní hypertenzí, která jim znemožňuje vykonávat prakticky jakoukoli fyzickou aktivitu, aniž by se projevily příznaky onemocnění. U těchto nemocných se manifestují známky selhání pravé srdeční komory. Dušnost a/nebo únava mohou být přítomny i v klidu. 1 Barst RJ et al. J Am Coll Cardiol 2004 6

INCIDENCE A PREVALENCE Roční incidence idiopatické a dědičné PAH v běžné západní populaci se odhaduje na 1 2 případy na jeden milion obyvatel, prevalence na 15 50 případů na jeden milion obyvatel. 1 Ženy jsou postiženy cca 1,7krát častěji než muži. Průměrný věk pacientů v době diagnózy je 36 52 let. 2 V některých rizikových skupinách pacientů je prevalence PAH vyšší: u nemocných se sklerodermií (16 %) 5 u nemocných se srpkovitou anémií (20 40 %) 4 u nemocných infikovaných HIV (0,50 %) 3 Skutečná prevalence PAH tedy může být vyšší, než se dosud odhaduje. ETIOPATOGENEZE Vlastní příčina PAH zatím zůstává nepoznána. Je prokázáno, že na počátku chorobného procesu je endoteliální dysfunkce. Důsledky endoteliální dysfunkce jsou: 1. Snížená produkce vazodilatačních působků 1.1 Prostacyklin Silný vazodilatátor Silný inhibitor aktivace trombocytů Terapie syntetickými formami prostacyklinu může jeho nedostatek korigovat 1.2 Oxid dusnatý (NO) Silný vazodilatátor Významné antiproliferační působení Vazodilatační účinek zprostředkován cyklickým guanosinmonofosfátem (cgmp), který je velmi rychle degradován fosfodiesterázami (PDE) 1 Peacock AJ BMJ 2003 2 Gaine SP et al. Lancet 1998 3 Sitbon O et al. Am J Resp Crit Care Med 2008 4 Lin EE et al. Curr Hematol Rep 2005 5 McGoon M et al. Chest 2004 7

2. Zvýšená produkce vazokonstrikčních působků 2.1 Endotelin (ET) u nemocných s PAH se vyskytuje ve zvýšených koncentracích 1 3 výše této koncentrace koreluje se stupněm závažnosti onemocnění 4 receptory pro endotelin ET A a ET B zprostředkovávají nežádoucí účinky: fibrózu buněčnou hypertrofii a proliferaci zánětlivé procesy vazokonstrikci Podáváním antagonistů endotelinových receptorů lze těmto nežádoucím účinkům zabránit 3. Proliferace endotelií a hladkých svalových buněk 4. Remodelace plicního cévního řečiště a jeho zvýšená rezistence Hlavním předmětem výzkumu a vývoje nových přípravků pro léčbu PAH jsou endotelin (ET), oxid dusnatý (NO) a prostacyklin. ZNÁMKY A PŘÍZNAKY Zvýšení plicní cévní rezistence vede k dysfunkci pravé srdeční komory a způsobuje: 6,7 dušnost únavu závratě synkopy periferní edém bolesti na hrudi, zejména při fyzické zátěži Příznaky jsou nespecifické, a proto jsou často přičítány jiným chorobným stavům. Závažnost příznaků se postupem času zvyšuje, a začínají tak omezovat schopnost pacienta vykonávat běžné denní aktivity. 1 Stewart DJ et al. Ann Inter Med 1991 2 Vancheeswaran R et al. J Theum 1994 3 Yoshibayashi M et al. Circulation 1991 4 Galié N et al. Eur J Clin Invest 1996 5 Channick RN et al. Lancet 2001 6 Gaine SP et al. Lancet 1998 7 Barst RJ et al. J Am Coll Cardiol 2004 8

KDY VYJÁDŘIT PODEZŘENÍ NA PAH? ANAMNÉZA Nejčastěji Dušnost a únavnost (60 80 %) Méně často Bolest na hrudi Synkopy Cyanóza Otoky dolních končetin DOPORUČENÁ VYŠETŘENÍ Fyzikální vyšetření akcentace II. ozvy, otoky dolních končetin, cyanóza Pulsní oxymetrie SpO 2 < 95 % Rtg hrudníku dilatace kmenů plicnice (truncus intermedius > 16 mm) EKG vyloučení akutní koronární ischémie, možné známky hypertrofie pravé komory Funkční vyšetření Spirometrie TL CO (transfer faktor pro CO) jsou li dynamické ventilační parametry v normě, je nutné u symptomatického pacienta provést další, zejména funkční vyšetření pokud redukce TL CO neodpovídá redukci plicních objemů VC max (%)/TL CO (%) > 1,8, je nutné pacienta odeslat na echokardiografické vyšetření Echokardiografie gradient trikuspidální regurgitace > 35 mm Hg, dilatace pravostranných srdečních oddílů (více na str. 12) Perfuzní scintigrafie plic nebo V/P scan plic a/nebo angioct hrudníku vyloučení plicní embolie RIZIKOVÉ SKUPINY Pacienti se systémovým onemocněním pojiva, po plicní embolii, s jaterní cirhózou (možná portální hypertenze), s vaskulititdou, s PAH v rodinné anamnéze. 9

DIAGNÓZA A HODNOCENÍ ZÁVAŽNOSTI ONEMOCNĚNÍ KLÍČOVÁ JE VČASNÁ DIAGNÓZA U neléčené plicní arteriální hypertenze činí medián přežití pouhých 2,8 let, což je srovnatelné s některými druhy zhoubných nádorů. 1 3 Diagnóza je v řadě případů zpožděna o měsíce, či dokonce roky a bývá mnohdy stanovena v době, kdy je již choroba ve značně pokročilém stadiu. 4 Odhaduje se, že v průměru uplynou od začátku onemocnění do stanovení diagnózy dva roky. 5 I když je progrese onemocnění velmi rychlá, představují již časná stadia plicní arteriální hypertenze značně devastující onemocnění, které se pak dále zhoršuje. Včasná diagnóza a intervence jsou proto klíčové. Pacienti, u nichž je cílená léčba zahájena v počátečních stadiích (funkční třídy I nebo II podle WHO), mají významně lepší prognózu než ti, kteří se začnou léčit až v pozdějších stadiích (funkční třída WHO III/IV). 6 DIAGNOSTICKÉ POSTUPY K diagnóze plicní arteriální hypertenze se užívá série různých vyšetření a probíhá ve čtyřech krocích: 7 1. Klinické podezření na plicní hypertenzi vysloveno na základě příznaků, screeningového vyšetření, nebo náhodného nálezu 2. Detekce plicní hypertenze na základě klinického vyšetření, EKG, rtg hrudníku, transthorakální echokardiografie, pravostranné srdeční katetrizace 3. Identifikace typu a skupiny plicní hypertenze za pomoci funkčního vyšetření plic, vyšetření krevních plynů, ventilačně-perfuzní plicní scintigrafie a rtg zobrazovacích metod 1 D Alonzo GE et al. Ann Intern Med 1991 2 Kato I et al. Cancer 2001 3 Bjoraker JA et al. Am J Respir Crit Care Med 1998 4 Gaine SP et al. Lancet 1998 5 Humbert M et al. Am J Respir Crit Care Med 2006 6 Sitbon O et al. J Am Coll Cardiol 2002 7 Šimková I et al. Plúcná hypertenzia očami kardiológa 2009 10

4. Zhodnocení závažnosti a prognózy plicní arteriální hypertenze na základě zhodnocení hemodynamických parametrů a testu vazoreaktivity v průběhu pravostranné srdeční katetrizace a zhodnocení zátěžové kapacity pomocí šestiminutového testu chůzí PŘEKÁŽKY VČASNÉ DIAGNÓZY Nízké povědomí o tomto onemocnění/relativně malá četnost pacientů s tímto onemocněním v ordinacích praktických lékařů Snadná zaměnitelnost za jiné onemocnění: příznaky jsou nespecifické, často jen mírné a přítomné i u jiných onemocnění (astma, chronická obstrukční plicní nemoc nebo některá kardiovaskulární onemocnění) Pacient obvykle navštíví řadu různých specialistů, než se podaří stanovit správnou diagnózu Nejsou k dispozici jednoduché postupy k vyloučení přítomnosti PAH SCREENING RIZIKOVÝCH POPULACÍ Klíčem k včasné diagnostice plicní arteriální hypertenze jsou pravidelná screeningová vyšetření rizikových skupin populace: rodinných příslušníků pacientů s dědičnou plicní arteriální hypertenzí pacientů se sklerodermií pacientů infikovaných HIV pacientů s portopulmonální hypertenzí Podle mezinárodních doporučení by se měl provádět každoroční screening za pomoci dopplerovské echokardiografie. 1 3 Metodou pro definitivní potvrzení diagnózy je nadále pravostranná srdeční katetrizace. Výsledky získané z registru vedeného ve Francii ukázaly, že: bez provádění screeningu je u většiny pacientů stanovena diagnóza plicní arteriální hypertenze až ve funkční třídě III nebo IV podle WHO, zatímco ve stadiu I/II je v době diagnózy pouze 24 % nemocných 5 při provádění screeningu bylo ve stadiu II diagnostikováno 44 % pacientů 1 Hachulla E et al. Ann Rheum Dis 2004 2 Galie N et al. Eur Heart J 2004 3 McGoon M et al. Chest 2004 4 Humbert M et al. Am J Respir Crit Care Med 2006 5 Hachulla E et al. Arthritis Rheum 2005 11

ECHOKARDIOGRAFIE SCREENING A DIAGNOSTIKA PLICNÍ ARTERIÁLNÍ HYPERTENZE Zvýšené povědomí o nemoci + screening rizikových skupin populace Klíč k včasné diagnostice ECHOKARDIOGRAFIE hypertrofie pravé srdeční komory zmenšení velikosti levé srdeční komory změněná konfigurace septa odpovídající přetížení pravé komory významná závislost komorového plnění na síňové systole Normální PAH Schéma Pravostranná srdeční katetrizace nezbytná k definitivnímu potvrzení diagnózy a ke stanovení závažnosti onemocnění Upraveno podle: Harrison s Principles of Internal Medicine, 14. vyd. ECHOKARDIOGRAFICKÉ PARAMETRY Echokardiografické parametry, na něž je nutné se zaměřit při vyšetřování nemocných s podezřením na plicní hypertenzi: 1 1. Odhad tenze v plicnici PASP systolický tlak v plicnici maximální gradient trysky trikuspidální regurgitace + odhad tlaku v pravé síni normální hodnoty < 40 mm Hg. Odhad systolického tlaku v plicnici (PASP) z maximálního gradientu trysky triku spidální regurgitace (korigovaného tlakem v pravé síni) představuje nejpřesnější dopplerovskou metodu k odhadu tlakových poměrů v plicnici, a měl by proto být proveden u všech pacientů s podezřením na plicní hypertenzi (při absenci stenózy plicnice). 1 podle dr. T. Palečka 12

Ostatními dopplerovskými přístupy (viz dále), především nepřímými, je vhodné se řídit pouze v případech, kdy nelze v žádné z projekcí zachytit kvalitní kontinuál ně dopplerovský signál trysky trikuspidální regurgitace. PADP konečný diastolický tlak v plicnici konečný gradient trysky pulmonální regurgitace + odhad tlaku v pravé síni (normální hodnoty PADP < 15 mm Hg). Nepřímé hodnocení z charakteru rychlostního profilu toku ve výtokovém traktu pravé komory (přítomnost typu křivky III potvrzuje přítomnost těžké plicní hypertenze; typ křivky II se zkrácením ACT < 100 ms svědčí pro určitý stupeň plicní hypertenze, nález však není specifický). 2. Odhad tlaku v pravé síni dle velikosti a respirační variace rozměru VCI (dolní duté žíly) VCI (mm) Změna s respirací (%) Odhadovaný RAP (mm Hg) < 15 Kolaps 0 5 15 (20) 25 > 50 5 10 15 (20) 25 < 50 10 15 > (20) 25 < 50 15 20 > (20) 25 > 20 RAP tlak v pravé síni Pozn.: Doporučujeme odhadovat tlak v pravé síni spíše při dolním okraji uvedených intervalů. 3. Velikost pravostranných srdečních oddílů (pravé komory, PK) Normální hodnoty: PK EDD/LK EDD < 0,5, resp. PK EDD < 31 mm PK area/lk area < 0,6 (PK EDD a LK EDD end-diastolické rozměry pravé a levé komory v parasternální projekci na dlouhou osu; PK area a LK area end-diastolické plochy pravé a levé komory v apikální čtyřdutinové projekci) 4. Zhodnocení možnosti postkapilární etiologie plicní hypertenze Vyloučení významné levostranné chlopenní vady, zřetelné systolické a/nebo diastolické dysfunkce levé komory 5. Vyloučení hyperkinetické etiologie plicní hypertenze, tj. především zkratové vady 13

KDY PACIENTA ODESLAT DO CENTRA PRO PLICNÍ HYPERTENZI? Při hodnotě PASP > 40 mm Hg, kdy byla čistě postkapilární etiologie plicní hypertenze vyloučena nebo je nepravděpodobná. Při odhadu PASP = 35 40 mm Hg, tedy nálezu hraniční hypertenze v plicnici, která není postkapilárního původu, je nutné další echokardiografické sledování v intervalu 6 12 měsíců, při progresi PASP > 40 mm Hg či při manifestaci nebo zhoršení symptomů podezřelých z plicní hypertenze je nutno odeslat pacienta do Centra pro plicní hypertenzi. KATETRIZACE PRAVÉHO SRDCE: ZLATÝ STANDARD DIAGNOSTIKY PAH K definitivnímu potvrzení diagnózy PAH je nezbytná pravostranná srdeční katetrizace. Pro diagnózu PAH hovoří: 1 střední tlak v plicnici v klidu > 25 mm Hg plicní kapilární tlak v zaklínění 15 mm Hg plicní cévní odpor > 3 Woodovy jednotky Pro kalkulaci plicní cévní rezistence (odporu) je nutno zjistit též hodnotu srdečního výdeje. Vena jugularis interna Vena brachialis Plicnice Pravá komora Vena femoralis Barst, JACC 2009 vol. 43 N. 12 Standardní přístupy pro pravostrannou srdeční katetrizaci Při pravostranné srdeční katetrizaci je nutno vždy zhodnotit: tlak v pravé srdeční síni (RAP) systolický, diastolický a střední tlak v plicnici (PAP) plicní kapilární tlak v zaklínění (PCWP) srdeční výdej/index (CO/CI) plicní cévní odpor (PVR) a systémovou cévní rezistenci krevní tlak a saturaci tepenné a smíšené žilní krve kyslíkem Při pravostranné srdeční katetrizaci lze též provést test akutní plicní vazodilatace akutní vazoreaktivní odpověď je přítomna nejvýše u 10 15 % pacientů s PAH 2 setrvalou vazoreaktivní odpověď lze zjistit jen u méně než 7 % nemocných 2 1 Barst RJ. JACC 2004 2 Sitbon O et al. Circulation 2005 14

PRAVOSTRANNÁ SRDEČNÍ KATETRIZACE Katétr Aorta Plicnice Charakteristické intrakardiální tlakové vlny zjišťované při katetrizaci v různých srdečních oddílech Levá srdeční síň Horní dutá žíla Pravá srdeční síň Pulmonální chlopeň Trikuspidální chlopeň Dolní dutá žíla Pravá srdeční komora Levá srdeční komora RA Tlaky v pravé síni RV Tlaky v pravé komoře PA Tlaky v plicnici PCW Tlaky v plicnici v zaklínění HODNOCENÍ POMOCÍ ŠESTIMINUTOVÉHO TESTU CHŮZÍ Nejjednodušším, levným a snadno opakovatelným testem funkční kapacity (tolerance zátěže) je test šestiminutovou chůzí (6MWT). Test slouží k objektivizaci fyzické výkonnosti a funkční zdatnosti nemocných. Výsledky testu šestiminutové chůze jsou užívány jako hlavní kritérium při hodnocení různých terapeutických přístupů v klinických studiích. Výsledky testu dobře korelují s mírou plicní hypertenze a prognózou onemocnění. Zároveň je dobrým a přesným prediktorem mortality a umožňuje i monitorování účinnosti léčby. Indikace a kontraindikace Využívá se u obstrukčních a restrikčních plicních onemocnění, dále u plicní hypertenze a srdečního selhání. Pomocí 6MWT nezjišťujeme maximální výkonnost, ale výkonnost submaximální ( ideální ). Lze ho tedy provádět i u pacientů s nízkou fyzickou zdatností na úrovni NYHA III IV. Absolutními kontraindikacemi jsou pouze nestabilní angina pectoris či prodělaný infarkt myokardu v posledním měsíci, relativními pak systolický tlak > 180 mm Hg a/nebo diastolický tlak > 100 mm Hg a srdeční tachykardie s frekvencí nad 120/minutu. Test je bezpečný také proto, že intenzitu zátěže si určuje sám nemocný. 1 ATS. Am J Crit Care Med 2002 15

Normy zdravé populace U testovaných nemocných lze odhadnout vzdálenost, kterou by pacient měl ujít, v závislosti na pohlaví, hmotnosti, věku a výšce. Vzorce byly odvozeny z populační studie na 280 zdravých dobrovolnících. Muži (m) = (7,57 výška v cm) (5,02 věk v letech) (1,76 váha v kg) 309 Ženy (ž) = (2,11 výška v cm) (5,78 věk v letech) (2,29 váha v kg) + 667 6MWT jako prognostický ukazatel Výsledek 6MWT nás neinformuje jen o aktuální výkonnosti nemocného, která velmi dobře koreluje s odhadem funkční třídy NYHA, ale také slouží jako velmi dobrý prediktor mortality. Toho lze využít nejen u nemocných s plicní hypertenzí, ale i s levostranným srdečním selháním. Cut off hodnota u plicní hypertenze je kolem 380 metrů. Dle studie SOLVD provedené u 883 nemocných se srdečním selháním ve funkční třídě NYHA II a III byla mortalita nemocných s 6MWT < 300 metrů 10,4 % oproti 2,9 % u nemocných, kteří ušli více. Provedení Podmínkou je rovná, alespoň 30 metrů dlouhá chodba či jiná rovná dráha. Začátek a konec měřené vzdálenosti je označen kužely, kolem nichž se pacient při každém kole otočí. Nemocný je poučen, aby se snažil během šesti minut ujít co nejdelší vzdálenost, avšak rychlost chůze si určuje sám. Před testem se nemocnému změří tepová frekvence, tlak krve a saturace. Dále se nemocného ptáme, jak moc se cítí dušný, za pomoci modifikované Borgovy škály dušnosti. Poté nemocného necháme chodit šest minut, nepovzbuzujeme ho k vyšší rychlosti, oznámíme mu pouze, že uplynula druhá a pak čtvrtá minuta. Po uplynutí šesté minuty pacienta zastavíme, změříme opět tlak krve, tepovou frekvenci, saturaci, a zeptáme se jej na míru dušnosti na Borgově semikvantitativní škále. Borgova škála dušnosti 0 0,5 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Nepřítomnost dušnosti Pouze naznačená dušnost Velmi lehká dušnost Lehká dušnost Střední dušnost Středně těžká dušnost Těžká dušnost Velmi těžká dušnost Test šestiminutové chůze musí být prováděn pod odborným dohledem a podle standardizovaného protokolu. 1 1 ATS. Am J Crit Care Med 2002 16

LÉČBA Plicní arteriální hypertenze není v současnosti vyléčitelnou chorobou. Prognóza závisí na tom, v jakém stadiu (funkční třídě dle WHO) je zahájena léčba. Ti, u nichž je léčba zahájena ve stadiu WHO FC I/II, mají významně lepší prognózu než ti, kteří se začnou léčit v pozdějších stadiích choroby. 1 Při včasné diagnóze a léčbě je možné progresi onemocnění významně zpomalit. Bez léčby se i nemocní v méně pokročilých stadiích choroby (WHO FC II) rychle zhoršují a již během šesti měsíců svědčí závažnost příznaků o tom, že dochází k progresi do pokročilejších stadií choroby. 2 V uplynulém desetiletí se možnosti léčby PAH významně zlepšily. K hlavním terapeutickým možnostem v současnosti patří: 3 konvenčně užívané přípravky, jejichž vliv na progresi onemocnění však nebyl vědecky prokázán: antikoagulancia: cílem je prevence trombóz a potenciálních predispozic k trombózám in situ v plicní mikrocirkulaci diuretika: cílem je léčba srdeční nedostatečnosti oxygenoterapie: cílem je trvale udržet saturaci krve kyslíkem nad 90 % blokátory kalciových kanálů: z jejich podávání může profitovat méně než 10 % pacientů s idiopatickou PAH; pokud jsou užity nesprávně nebo u nesprávně indikovaných pacientů, mohou být dokonce škodlivé 4 specifické přípravky, jejichž účinnost v léčbě PAH byla prokázána v klinických studiích: antagonisté endotelinových receptorů: endotelin (ET) sehrává v patogenezi PAH významnou roli, neboť u postižených pacientů je jeho koncentrace významně zvýšena a její výše sehrává zásadní roli ve vztahu k závažnosti a prognóze choroby; antagonisté endotelinových receptorů, kteří byli dosud vyvinuti, blokují buď 5,6 pouze receptor ET A, nebo současně receptory ET A i ET B analoga prostacyklinu: mají hlavně vazodilatační a antiagregační účinky, mohou být aplikována buď kontinuální intravenózní či subkutánní infuzí, nebo intermitentní nebulizací 3 inhibitory fosfodiesterázy 5 (PDE-5): tyto přípravky podávané per os svým působením na hladké svalstvo cévních stěn vyvolávají vazorelaxační a antiproliferační účinky 7 chirurgické řešení: užívá se v přesně indikovaných nejzávažnějších případech 1 Sitbon O et al. J Am Coll Cardiol 2002 2 Galié N et al. Lancet 2008 3 Humbert H et al. N Engl J Med 2004 4 Sitbon O et al. Circulation 2005 5 Channick RN et al. Lancet 2001 6 Galie N et al. Eur Heart J 2004 7 Galie N et al. N Engl J Med 2005 17

PLICNÍ ARTERIÁLNÍ HYPERTENZE A SYSTÉMOVÁ SKLERODERMIE Systémová sklerodermie je chronické zánětlivé autoimunitní onemocnění pojivových tkání charakterizované nadměrným ukládáním složek mezibuněčné hmoty, zejména vláken kolagenu, ve stěně cév, kůži a vnitřních orgánech, zejména gastrointestinálního traktu, ledvin, srdce a plic. 1,2 Symptomy jsou vyvolávány dysfunkcí cévního systému na podkladě zánětlivých procesů a progredující fibrotickou sklerotizací, které dohromady vedou k okluzivním procesům v makrovaskulatuře i mikrovaskulatuře. Podle rozsahu kožního postižení, orgánových projevů a typu autoprotilátek se rozlišují dvě základní formy systémové sklerodermie: limitovaná: kožní změny se omezují na ztluštění distálně od lok tů a kolen, přičemž mohou, ale nemusejí být přítomny i změny v obličejové části difuzní: kožní změny jsou lokalizovány i proxi málně od loktů a kolen, současně bývají v oblas ti obličeje a trupu U pacientů s difuzní formou má onemocnění vzhledem k difuzním fibrotickým procesům obvykle závažnější průběh. Patogeneze systémové sklerodermie je komplexní a dosud ne zcela prozkoumaná. Pro onemocnění jsou charakteristické tři hlavní procesy: vaskulopatie (poškození a remodelace určitých oblastí cévního řečiště) aktivace zánětlivých autoimunitních dějů fibróza a fibrotická sklerotizace (nadměrná tvorba a ukládání pojivové tkáně ve stěně cév a parenchymu viscerálních orgánů) Jedním z časných dějů v patofyziologii systémové sklerodermie a dějem klíčovým z hlediska závažných manifestací systémové sklerodermie je cévní dysfunkce. Cévní dysfunkce je společným jmenovatelem hned několika různých manifestací systémové sklerodermie, včetně nejviditelnější známky ulcerace prstů, ale i sklerodermické renální krize a konečně i plicní arteriální hypertenze. 18

CHARAKTER CÉVNÍ DYSFUNKCE PŘI SYSTÉMOVÉ SKLERODERMII Normální céva Céva se ztluštěním intimy a medie Intima Endotel Medie a hladká svalovina Adventicie Endoteliální proliferace Intimální fibróza Hypertrofie medie a vrstvy hladké svaloviny Céva s intimální fibrózou a trombózou in situ Trombóza in situ Intimální fibróza Plicní arteriální hypertenze může být idiopatická, nebo může být spojena s řadou jiných onemocnění. Patří k nim infekce HIV, některé vrozené srdeční vady, srpkovitá anémie a také autoimunitní revmatická onemocnění, jako jsou systémová sklerodermie a systémový lupus erythematodes (SLE). Plicní hypertenzí je postižen přibližně každý sedmý pacient se systémovou sklerodermií. 3 Plicní komplikace, zejména PAH a plicní fibróza, jsou často příčinou úmrtí nemocných se sklerodermií. 4 Symptomy, jimiž se projevuje PAH při systémové sklerodermii (dušnost, námahová únava, synkopy), jsou analogické těm, které provázejí i jiná respirační či kardiální onemocnění. 5,6 Při péči o nemocné se systémovou sklerodermií je nezbytné myslet na možnost plicní arteriální hyper tenze; klíčem k včasné diagnóze je pravidelně prováděný screening. Podle mezinárodních doporučení je jako screeningový nástroj optimální dopplerovské echokardiografické vyšetření, prováděné jednou ročně a kdykoli při nálezu jinak nevysvětlitelné dušnosti. 7 1 Mouthon L et al. Eur Respir J 2005 2 Denton CP et al. Trends Immunol 2005 3 Hachulla E et al. Ann Rheum Dis 2004 4 Steen V et al. Ann Rheum Dis 2007 5 Runo JR et al. Lancet 2003 6 McGoon M et al. Chest 2004 7 Galié N et al. Eur Heart J 2004 19

PLICNÍ ARTERIÁLNÍ HYPERTENZE PŘI SYSTÉMOVÉ SKLERODERMII: INCIDENCE A PREVALENCE Celková prevalence všech typů PAH se odhaduje na 15 50 případů na milion obyvatel. 1 Prevalence PAH v určitých rizikových skupinách populace je podstatně vyšší; konkrétně u pacientů se systémovou sklerodermií je to až 16 %. 2 PLICNÍ ARTERIÁLNÍ HYPERTENZE PŘI SYSTÉMOVÉ SKLERODERMII: OČEKÁVANÁ DÉLKA ŽIVOTA PACIENTŮ U pacientů se systémovou sklerodermií jsou hlavní příčinou smrti právě plicní manifestace nemoci, jako jsou intersticiální plicní fibróza nebo plicní arteriální hypertenze. 3 Nemocní se systémovou sklerodermií a s plicní arteriální hypertenzí mají oproti nemocným bez přítomnosti PAH významně horší prognózu. 4 Nemocní s plicní arteriální hypertenzí v souvislosti se systémovou sklerodermií mají horší prognózu rovněž ve srovnání s pacienty postiženými idiopatickou PAH; úmrtnost je u nich trojnásobně vyšší. 5 ZNÁMKY A PŘÍZNAKY PLICNÍ ARTERIÁLNÍ HYPERTENZE PŘI SYSTÉMOVÉ SKLERODERMII Symptomy plicní arteriální hypertenze při systémové sklerodermii jsou v zásadě tytéž jako při idiopatické plicní arteriální hypertenzi. U pacientů se systémovou sklerodermií nabývá na významu důkladná osobní anamnéza. Je také třeba mít na mysli, že u těchto nemocných nemusí být prvním příznakem omezení každodenních aktivit ani námahová dušnost. Někteří nemocní totiž omezují své každodenní aktivity již pro problémy s mobilitou (postižení pojivových tkání a kloubů) a/nebo proto, že jde většinou o pacienty ve vyšším věku, než jsou ostatní nemocní s PAH. 1 Peacock AJ BMJ 2003 2 McGoon M et al. Chest 2004 3 Steen V et al. Ann Rheum Dis 2007 4 Koh ET et al. Br J Rheumatol 1996 5 Kawut SM et al. Chest 2003 20

PLICNÍ ARTERIÁLNÍ HYPERTENZE A DIGITÁLNÍ ULCERACE Digitální ulcerace vzniká v důsledku periferních cévních změn, které postihují prsty rukou a nohou, a spolu s plicní arteriální hy pertenzí a sklerodermickou renální krizí jsou manifestací systémové skle rodermie. Základními mechanismy jejich vzniku jsou vaskulopatie a aktivace zánětlivých autoimunit ních procesů. Digitální ulcerace je definována jako nekrotická léze představující jednu z manifestací cévní dysfunkce vznikající v časných fázích patogeneze systémové sklerodermie. 1,2 Mechanismus vzniku digitální ulcerace je obdobný jako mechanismus vzniku plicní arteriální hypertenze zahrnuje nadměrnou protrahovanou vazokonstrikci s následnou cévní remodelací, ztluštění intimy a výslednou cévní okluzi. Fibrotická, avaskulární struktura tkání konečků prstů v kombinaci s tkáňovou ischémií může nakonec vyústit ve zhoršené a protrahované hojení i běžných povrchních poranění. Klíčovou roli při vzni ku vaskulopatie typické pro digitální ulceraci sehrává rovněž podobně jako při plicní ar teriální hypertenzi endotelin (ET 1). Předpokládá se, že mediátory škodlivého působe ní ET 1 jsou dva receptory ET 1 ET A a ET B. Ty jsou exprimovány v řadě tkání a orgánů, včetně ledvin, jater, plic a kůže, a k jejich abnormální expresi vedou různé chorobné sta vy spojené s poruchou vaskulární kontroly. Poruchy v systému ET 1 jsou spojeny s abnormální vazo konstrikcí, vazospasmy a hypertrofií cévní stěny. Protrahovaná ischémie prstů vede ke vzniku trofických defektů nejprve jamkovitých jizviček a po určité době digitálních ulcerací. U kožně limitované formy choroby ataky Raynaudova fenoménu předcházejí řadu let před propuknutím nemoci, kdy se často náhle prudce zhorší. U kožně difuzní formy systémové sklerodermie bývá obvykle anamnéza Raynaudova fenoménu podstatně kratší. V časném edematózním stadiu systé mové sklerodermie se objevují ulcerace na horních končetinách na špičkách prstů a na dolních končetinách na hleznech, patách a prstech. V pozdním atrofickém stadiu choroby bývají defekty na horních končetinách na špičkách prstů, ulnách, metakarpofalangeálních kloubech a olecranonech a na dolních končetinách na hleznech, patách a prvním prstu. Příklad rozvoje digitální ulcerace u pacienta se systémovou sklerodermií 21