Příloha č. 3 k rozhodnutí o registraci sp.zn. sukls42179/2007 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Ursofalk suspenze Souhrn údajů o přípravku 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Léčivá látka: 5 ml Ursofalk suspenze (= 1 odměrná lžička Ursofalk suspenze) obsahuje 250 mg acidum ursodeoxycholicum Pomocné látky: 1 odměrná lžička (5 ml suspenze) obsahuje 0,5 mmol sodíku. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1 3. LÉKOVÁ FORMA Perorální suspenze Popis přípravku: bílá homogenní perorální suspenze s malými vzduchovými bublinami a citrónovou vůní 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Symptomatická léčba primární biliární cirhózy (PBC) bez známek dekompenzace jaterní cirhózy. Disoluce cholesterolových žlučových konkrementů. Konkrementy nesmějí být větší než 15 mm a nesmějí být kontrastní na rentgenovém snímku. Funkční schopnost žlučníku musí být i přes jejich přítomnost zachována. 4.2 Dávkování a způsob podání Léčba Ursofalk suspenzí nemá žádná věková omezení. Dávkování přípravku je individuální v závislosti na indikaci: Disoluce cholesterolových žlučových konkrementů: Obvyklá denní dávka kyseliny ursodeoxycholové (Ursofalk suspenze) je 10 mg/kg tělesné hmotnosti/den, což odpovídá: tělesná hmotnost odměrná lžička* ekvivalent v ml 5-7 kg ¼ 1,25 8-12 kg ½ 2,50 13-18 kg 3/4 (= ¼ + ½) 3,75 19-25 kg 1 5,00 26-35 kg 1 ½ 7,50 36-50 kg 2 10,00 51-65 kg 2 ½ 12,50 66-80 kg 3 15,00 81-100 kg 4 20,00 nad 100 kg 5 25,00 1/7
* 1 odměrná lžička (= 5 ml perorální suspenze) obsahuje 250 mg kyseliny ursodeoxycholové Ursofalk suspenze se užívá večer před spaním. Přípravek musí být užíván pravidelně. Průměrná doba potřebná k disoluci konkrementů se pohybuje přibližně od 6 měsíců do 2 let. Jestliže po 12 měsících nedojde ke zmenšení žlučových kamenů, je pokračování v léčbě neúčelné. V průběhu léčby je třeba zhodnotit léčebný účinek každých 6 měsíců sonografickou nebo rentgenologickou kontrolu. Při kontrolách je nutno rovněž sledovat, zda nedošlo ke kalcifikaci konkrementů. V takovém případě musí být léčba ukončena. Symptomatická léčba primární biliární cirhózy: Denní dávka je závislá na tělesné hmotnosti a činí přibližně 14±2 mg kyseliny ursodeoxycholové /kg/den. První 3 měsíce léčby se přípravek užívá rozděleně v několika dílčích dávkách denně. Pokud dojde ke zlepšení parametrů jaterních funkcí, může se denní dávka podávat 1x denně večer. Tělesná hmotnost (kg) Denní dávka (mg/kg těl. hmotnosti) Odměrná lžička Ursofalk suspenze* první 3 měsíce léčby následně ráno v poledne večer večer (1x denně) 8 11 12 16-1/4 1/4 ½ 12 15 12 16 1/4 1/4 1/4 ¾ 16 19 13 16 1/2-1/2 1 20 23 13 16 1/4 1/2 1/2 1 ¼ 24 27 13 16 1/2 1/2 1/2 1 ½ 28 31 14 16 1/4 1/2 1 1 ¾ 32 39 12 16 1/2 1/2 1 2 40 47 13 16 1/2 1 1 2 ½ 48 62 12 16 1 1 1 3 63 80 12 16 1 1 2 4 81 95 13 16 1 2 2 5 96 115 13-16 2 2 2 6 nad 115 kg 2 2 3 7 * 1 odměrná lžička (= 5 ml perorální suspenze) obsahuje 250 mg kyseliny ursodeoxycholové Přípravek Ursofalk suspenze musí být užíván podle výše uvedeného doporučeného léčebného schématu. Přípravek je nutno užívat pravidelně. Doba léčby u primární biliární cirhózy není časově omezena. U pacientů s primární biliární cirhózou se mohou na počátku léčby zhoršit klinické příznaky onemocnění, například svědění. V takovém případě je třeba nejprve v léčbě pokračovat sníženou denní dávkou suspenze 1x denně. Tuto denní dávku je pak možno postupně zvyšovat (zvýšení denní dávky lx týdně) až do dosažení původně předepsané dávky. 2/7
4.3 Kontraindikace Ursofalk suspenze by neměl být užíván u pacientů s: - akutním zánětem žlučníku nebo žlučových cest - obstrukcí vývodných žlučových cest (obstrukce choledochu nebo cystiku) - častými záchvaty biliární koliky - RTG kontrastními kalcifikovanými žlučovými konkrementy - porušenou kontraktilitou žlučníku - hypersenzitivitou na žlučové kyseliny nebo na kteroukoli pomocnou látku přípravku 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Ursofalk suspenze musí být užíván pod lékařskou kontrolou. V prvních 3 měsících léčby je třeba kontrolovat jaterní enzymy AST (SGOT), ALT (SGPT) a GMT ve čtyřtýdenních intervalech, později jedenkrát za čtvrt roku. Kromě zjištění, zda pacienti léčení pro primární biliární cirhózu reagují na léčbu či nikoli, by toto sledování mohlo umožnit včasné rozpoznání potenciálního rizika hepatálního poškození, zvláště u pacientů v pokročilém stádiu primární biliární cirhózy. Při užití u disoluce žlučových kamenů: Pro zhodnocení účinnosti léčby a včasné zjištění případné kalcifikace konkrementů by se za 6-10 měsíců (v závislosti na velikosti konkrementů) měla provést orální cholecystografie s přehlednými snímky vstoje a vleže nebo sonografie. Přípravek by neměl být užíván, jestliže žlučník není možné zobrazit rentgenovým vyšetřením, v případě kalcifikace žlučových konkrementů, při porušené kontraktilitě žlučníku nebo při výskytu častých žlučníkových kolik. Při užívání přípravku v pokročilém stádiu primární biliární cirhózy: Velmi vzácně byla pozorována dekompenzace jaterní cirhózy, která částečně ustoupila po ukončení léčby. Pokud se objeví průjem, je nutné snížit dávku přípravku a v případě přetrvávajícího průjmu by měla být terapie ukončena. Jedna odměrná lžička (= 5 ml) Ursofalk suspenze obsahuje 0,50 mmol (11,39 mg) sodíku. Je proto třeba opatrnosti při podávání pacientům s kontrolovanou dietou s omezením sodíku. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Látky jako cholestyramin nebo colestipol se mohou vázat na kyselinu ursodeoxycholovou ve střevě a snižovat tak její vstřebávání a účinnost. Proto není současné užívání uvedených látek s kyselinou ursodeoxycholovou účelné. Podobně mohou působit i antacida obsahující hydroxid hlinitý nebo hydroxid hlinitý/křemičitan hořčíku. Pokud je současná léčba přípravkem obsahujícím některou ze zmíněných látek nutná, je třeba, aby byl pacientem užit vždy buď 2 hodiny před, nebo 2 hodiny po podání Ursofalk suspenze. Ursofalk suspenze může zvyšovat absorpci cyklosporinu ve střevě. Proto je nutno u pacientů léčených současně tímto přípravkem monitorovat hladiny cyklosporinu a případně upravit jeho dávkování. 3/7
V ojedinělých případech může Ursofalk suspenze snižovat absorpci ciprofloxacinu. Bylo prokázáno, že ursodeoxycholová kyselina snižuje vrchol plazmatických koncentrací (C max ) a plochu pod křivkou (AUC) kalciového antagonisty nitrendepinu. Bylo zaznamenáno snížení léčebného účinku dapsonu. Toto pozorování společně s in vitro nálezy ukázalo možnost indukce cytochromu P450 3A kyselinou ursodeoxycholovou. Kontrolované klinické studie ale ukázaly, že kyselina ursodeoxycholová nemá významný indukční účinek na cytochrom P450 3A enzymů. Estrogeny a látky snižující hladinu cholesterolu v krvi, jako je klofibrát, mohou větší měrou napomáhat vzniku žlučových kamenů, což je opačný efekt k působení kyseliny ursodeoxycholové při disoluci žlučových kamenů. 4. 6. Fertilita, těhotenství a kojení O užívání kyseliny ursodeoxycholové v těhotenství a jejich účincích na lidský plod, zejména v prvním trimestru, nejsou k dispozici dostatečné údaje. Při podávání ursodeoxycholové kyseliny ve studiích u experimentálních zvířat byl zjištěn teratogenní účinek v časných stádiích březosti (viz bod 5.3, Reprodukční toxicita). Ursofalk suspenze smí být vtěhotenství použit výhradně tehdy, pokud je to prokazatelně nezbytné. Ženy ve fertilním věku by měly být léčeny Ursofalk suspenzí jenom při současném použití spolehlivých antikoncepčních prostředků: jsou doporučena nehormonální opatření nebo perorální antikoncepce s nízkým obsahem estrogenů. U pacientů léčených Ursofalk suspenzí pro disoluci žlučových kamenů by měla být užívána účinná nehormonální antikoncepce, protože hormonální perorální antikoncepce může napomáhat vzniku žlučových kamenů. Před zahájením léčby se musí vyloučit těhotenství. Vzhledem k velmi nízké hladině kyseliny ursodeoxycholové v mateřském mléce nejsou nežádoucí účinky u kojených dětí pravděpodobné. Doložená zkušenost s léčbou kojících žen je však jen velmi omezená, proto se rovněž nedoporučuje podávat přípravek v období kojení. 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Ursofalk suspenze nemá žádný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. 4.8 Nežádoucí účinky Hodnocení nežádoucích účinků je založeno na následujících údajích o častosti jejich výskytu: Gastrointestinální poruchy: V klinických studiích byly během léčby kyselinou ursodeoxycholovou často zaznamenány řidší stolice nebo průjem. V ojedinělých případech si pacienti s primární biliární cirhózou při léčbě stěžovali na silné bolesti v pravém podžebří. Poruchy jater a žlučových cest: Ve velmi vzácných případech může dojít ke kalcifikaci žlučových kamenů. Při léčbě primární biliární cirhózy v pokročilém stádiu byla vzácně pozorována dekompenzace cirhózy jater. Klinický stav se částečně upravil po ukončení léčby. Poruchy kůže a podkožní tkáně: Velmi vzácně se může vyskytnout kopřivka. 4/7
4.9 Předávkování Předávkování Ursofalk suspenzí může mít za následek průjem. Obecně jiné příznaky předávkování jsou nepravděpodobné vzhledem k tomu, že kyselina ursodeoxycholová se se zvyšující dávkou hůře vstřebává a ve zvýšené míře se vylučuje stolicí. Při předávkování přípravku nejsou nutná žádná specifická opatření. Při průjmových stolicích se podávají tekutiny a elektrolyty jako symptomatická léčba. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: disolvens cholesterolových žlučových kamenů ATC skupina: A05AA02 Kyselina ursodeoxycholová je přirozeně se vyskytující žlučová kyselina, která se v malém množství nachází v lidské žluči. Po perorálním podání inhibuje vstřebávání cholesterolu a snižuje jeho syntézu v játrech a vylučování endogenního cholesterolu do žluči. Postupné rozpouštění cholesterolových konkrementů je způsobeno pravděpodobně disperzí cholesterolu a vytvářením tekutých krystalů. U cholestázy a onemocnění jater účinek kyseliny ursodeoxycholové spočívá podle dosavadních poznatků v relativní výměně lipofilních, detergenčním látkám podobných, toxických žlučových kyselin za hydrofilní, cytoprotektivní a netoxickou kyselinu ursodeoxycholovou. Spolu s tím se zlepšuje sekreční kapacita hepatocytů, stejně jako imunoregulační procesy. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Kyselina ursodeoxycholová se po perorálním podání rychle vstřebává v jejunu a horní části ilea pasivním, v terminálním ileu aktivním transportem. Absorbované množství se pohybuje mezi 60-80 %. Po vstřebání se tato žlučová kyselina metabolizuje téměř úplnou konjugací s aminokyselinami glycinem a taurinem. Konjugáty se vylučují žlučí v tenkém střevě. First pass-clearance dosahuje až 60 %. V závislosti na denní dávce, na základním onemocnění jater a na jejich funkčním stavu je ve žluči kumulováno více hydrofilní kyseliny ursodeoxycholové. Zároveň se objevuje relativní pokles ostatních lipofilních žlučových kyselin. Ve střevě jsou kyselina ursodeoxycholová a její konjugáty degradovány střevními baktériemi. Vznikají kyseliny 7-keto-lithocholová a lithocholová. Kyselina lithocholová je hepatotoxická a u některých zvířecích druhů vyvolává parenchymatózní poškození jater. U lidí se tato kyselina vstřebává jen v malé míře. Vstřebaný podíl je v játrech detoxikován sulfatací. Biologický poločas eliminace kyseliny ursodeoxycholové činí 3,5 až 5,8 dne. 5.3. Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Akutní toxicita Studie akutní toxicity u vybraných zvířecích druhů neprokázaly žádné toxické poškození. Chronická toxicita Ve studii subchronické toxicity u opic byl zjištěn u zvířat, která dostávala vysoké dávky kyseliny ursodeochycholové, hepatotoxický účinek projevující se jednak funkčními změnami 5/7
(včetně hodnot jaterních enzymů), jednak morfologickými změnami - proliferací žlučovodů, portálními zánětlivými ložisky a hepatocelulární nekrózou. Tyto toxické účinky jsou přisuzovány kyselině litocholové, metabolitu ursodeoxycholové kyseliny, která u opic na rozdíl od lidí není detoxikována. Karcinogenita a mutagenita Genetické toxikologické testy in vitro a in vivo s ursodeoxycholovou kyselinou byly negativní. V dlouhodobých experimentálních studiích u myší a potkanů nebyly zjištěny žádné nálezy svědčící pro karcinogenitu nebo mutagenitu kyseliny ursodeoxycholové. Studie zvláštní toxicity Při pokusech u březích potkanů při dávce 2000 mg kyseliny ursodeoxycholové/kg tělesné hmotnosti měla novorozená mláďata malformaci ocásků. U králíků nebyly zjištěny žádné teratogenní účinky, i když při dávce od 100 mg/kg tělesné hmotnosti byl zjištěn embryotoxický účinek. Kyselina ursodeoxycholová neměla žádný vliv na fertilitu potkanů a neovlivňovala perinatální ani postnatální vývoj mláďat. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek Kyselina benzoová, kyselina citronová, glycerol 85%, mikrokrystalická celulosa, sodná sůl karmelosy, chlorid sodný, dihydrát natrium citrátu, natrium-cyklamát, propylenglykol, čištěná voda, xylitol, citronové aroma 6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se. 6.3 Doba použitelnosti Neotevřená lahvička 4 roky. Po otevření spotřebujte do 4 měsíců. 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Žádné zvláštní podmínky pro uchovávání. 6.5 Druh obalu a velikost balení a zvláštní vybavení pro použití, podání nebo implantaci Hnědá skleněná lahvička s dětským bezpečnostním plastickým šroubovacím uzávěrem (PP/PE), odměrná lžička 5 ml Balení 1x 250 ml perorální suspenze Balení 2x 250 ml (= 500 ml) perorální suspenze Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním Postup při otevření dětského bezpečnostního uzávěru: Pro otevření lahvičky silně zatlačte na uzávěr při současném pootočení doleva. 6/7
Před použitím důkladně protřepte uzavřenou lahvičku. Přípravek je vázán na lékařský předpis. Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Dr. Falk Pharma GmbH Leinenweberstrasse 5 D-79108 Freiburg Německo 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO 43/837/10-C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE 27.10. 2010 10. DATUM REVIZE TEXTU 27.10. 2010 7/7