PŘÍLOHA I SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

PŘÍLOHA I SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1

Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky. Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8. 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Kalydeco 150 mg potahované tablety 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Jedna potahovaná tableta obsahuje ivacaftorum 150 mg. Pomocná látka se známým účinkem: Jedna potahovaná tableta obsahuje 167,2 mg laktosy (jako monohydrát laktosy) Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 3. LÉKOVÁ FORMA Potahovaná tableta (tableta) Světle modré tablety ve tvaru tobolky s označením V 150 vytištěným černým inkoustem na jedné straně a bez označení na druhé straně (16,5 mm x 8,4 mm ve tvaru upravené podlouhlé tablety). 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Tablety Kalydeco jsou indikovány k léčbě pacientů s cystickou fibrózou (CF) ve věku od 6 let a s tělesnou hmotností 25 kg nebo větší, kteří mají jednu z následujících mutací ovlivňujících otevírání kanálu (třída III) v genu CFTR: G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N nebo S549R (viz body 4.4 a 5.1). Přípravek Kalydeco je také indikován k léčbě pacientů s cystickou fibrózou (CF) ve věku od 18 let, kteří mají mutaci R117H v genu CFTR (viz body 4.4 a 5.1). 4.2 Dávkování a způsob podání Přípravek Kalydeco smí předepisovat pouze lékaři se zkušenostmi s léčbou cystické fibrózy. Pokud je genotyp pacienta neznámý, je nutné před zahájením léčby použít přesnou a validovanou metodu genotypování, aby bylo možné potvrdit přítomnost jedné z výše uvedených mutací ovlivňujících otevírání kanálu (třída III) nebo mutaci R117H v alespoň jedné alele genu CFTR. Fáze poly-t varianty spojovaná s mutací R117H má být stanovena v souladu s místními klinickými doporučeními. Dávkování Dospělí, dospívající a děti ve věku od 6 let s tělesnou hmotností 25 kg nebo větší Doporučená dávka přípravku Kalydeco ve formě tablet je 150 mg užívaných perorálně každých 12 hodin (celková denní dávka 300 mg) s jídlem s obsahem tuku. 2

Vynechaná dávka Pokud od doby, kdy pacient dávku obvykle užívá, neuplynulo více než 6 hodin, má pacient dávku užít co nejdříve a další dávku užít v obvyklém čase. Pokud od doby, kdy pacient dávku obvykle užívá, uplynulo více než 6 hodin, má pacient počkat a užít až následující dávku. Zvláštní populace Porucha funkce ledvin U pacientů s mírnou až středně závažnou poruchou funkce ledvin není nutná žádná úprava dávky. Doporučuje se postupovat s opatrností při používání přípravku Kalydeco u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu 30 ml/min) nebo s konečným stádiem onemocnění ledvin. (viz body 4.4 a 5.2). Porucha funkce jater U pacientů s mírnou poruchou funkce jater (skóre Child-Pugh A) není nutná žádná úprava dávky. U pacientů se středně závažnou poruchou funkce jater (skóre Child-Pugh B) se doporučuje snížená dávka 150 mg jednou denně. S používáním přípravku Kalydeco u pacientů s těžkou poruchou funkce jater neexistují žádné zkušenosti a proto se použití přípravku Kalydeco u těchto pacientů nedoporučuje, pokud přínosy léčby nepřeváží její rizika. V takových případech má být počáteční dávka 150 mg obden (každý druhý den). Dávkovací interval musí být upraven v závislosti na klinické odpovědi a snášenlivosti (viz body 4.4 a 5.2). Souběžné užívání inhibitorů CYP3A Pokud je přípravek Kalydeco podáván souběžně se silnými inihitory CYP3A (např. ketokonazol, itrakonazol, posakonazol, vorikonazol, telitromycin a klaritromycin), měla by být dávka snížena na 150 mg dvakrát týdně (viz body 4.4 a 4.5). Pokud je přípravek Kalydeco podáván souběžně se středně silnými inihitory CYP3A (např. flukonazol, erytromycin), měla by být dávka snížena na dávku 150 mg jednou denně (viz body 4.4 a 4.5). Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost přípravku Kalydeco u dětí ve věku do 2 let s mutací ovlivňující otevírání kanálu (třída III) nebyla stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje. Vhodné dávky pro děti do 6 let věku a s tělesnou hmotností menší než 25 kg nelze s přípravkem Kalydeco ve formě tablet dosáhnout. Účinnost přípravku Kalydeco u pacientů mladších 18 let s mutací R117H v genu CFTR nebyla stanovena. Údaje, které jsou v současnosti dostupné, jsou popsané v bodech 4.4, 4.8 a 5.1, ale na jejich základě nelze učinit žádné doporučení týkající se dávkování. Starší pacienti Přestože jsou pro starší pacienty s mutací R117H-CFTR léčené ivakaftorem ve studii 6 dostupné pouze omezené údaje, je pravděpodobné, že nebudou nutné žádné úpravy dávkování, pokud se u nich nevyskytuje středně závažná porucha funkce jater. U pacientů se závažnou poruchou funkce ledvin a u pacientů v konečném stádiu renálního onemocnění se doporučuje postupovat oparně (viz bod 5.2). Způsob podání K perorálnímu podání. Přípravek Kalydeco je nutné užívat s jídlem s obsahem tuku. V průběhu léčby přípravkem Kalydeco je třeba se vyhnout jídlům s obsahem grapefruitu nebo plodů pomerančovníku hořkého (viz bod 4.5). 3

Pacienty je nutné poučit, aby tablety polykali vcelku (neměli by tedy tablety kousat, lámat nebo rozpouštět). 4.3 Kontraindikace Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Do studií 1, 2, 5 a 6 byli zařazeni pouze pacienti s CF, kteří měli mutaci ovlivňující otevírání kanálu (třída III) G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, G970R, S1251N, S1255P, S549N, S549R nebo mutaci R117H alespoň v jedné alele genu CFTR (viz bod 5.1). U pacientů, kteří jsou nositeli mutace G551D v genu CFTR, s méně než 40 % předpokládané hodnoty FEV 1 (usilovně vydechnutý objem v první sekundě výdechu) je dostupné pouze omezené množství údajů (12 pacientů). Pacienti s méně než 40 % předpokládané hodnoty FEV 1 nebyli zahrnuti do studie 5 (viz bod 5.1), které se účastnili pacienti s CF s mutacemi ovlivňujícími otevírání kanálu jinými než G551D. Do studie 5 byli zahrnuti čtyři pacienti s mutací G970R. U tří ze čtyř pacientů byla změna v potním chloridovém testu < 5 mmol/l a tato skupina pacientů nevykazovala po 8týdenní léčbě klinicky relevantní zlepšení hodnoty FEV 1. Klinickou účinnost u pacientů s mutací G970R v genu CFTR nebylo možné stanovit (viz bod 5.1). Výsledky účinnosti ze studie fáze 2 u pacientů s CF, kteří jsou homozygotní pro mutaci F508del v genu CFTR, neprokázaly žádný statisticky významný rozdíl v hodnotě FEV 1 během 16 týdnů léčby ivakaftorem ve srovnání s placebem (viz bod 5.1). Proto se použití přípravku Kalydeco u těchto pacientů nedoporučuje. Účinnost nebyla prokázána u pacientů ve věku od 6 do 11 let s CF, kteří mají mutaci R117H, protože do studie 6 byli zahrnuti pouze dva dospívající pacienti (viz bod 5.1). O pozitivním účinku ivakaftoru u pacientů s mutací R117H-7T spojenou s méně závažným onemocněním bylo získáno méně důkazů (viz bod 5.1). Fáze poly-t varianty spojovaná s mutací R117H by měla být stanovena kdykoliv je to možné, protože může být informativní při zvažování léčby pacientů s mutací R117H (viz bod 4.2). Vliv na jaterní testy U pacientů s CF jsou běžná mírná zvýšení hladin transamináz (alaninaminotransferázy [ALT] nebo aspartátaminotransferázy [AST]). V placebem kontrolovaných studiích (studie 1 a 2) byla četnost výskytu zvýšených hladin transamináz (> 3násobek horní hranice normálu [ULN]) podobná u skupiny pacientů užívajících ivakaftor a u skupiny užívající placebo (viz bod 4.8). U podskupiny pacientů s anamnézou zvýšených transamináz byly hlášeny zvýšené hladiny ALT a AST častěji u pacientů užívajících ivakaftor ve srovnání s placebem. Proto se doporučuje provést jaterní testy u všech pacientů před zahájením léčby ivakaftorem, každé 3 měsíce v průběhu prvního roku léčby, a poté pravidelně každý rok. U všech pacientů se zvýšením hladin transamináz v anamnéze se má zvážit častější sledování jaterních testů. Pacienty, u kterých dojde ke zvýšení hladin transamináz, je nutné pečlivě sledovat, dokud se abnormality nevyřeší. U pacientů s hladinami ALT nebo AST vyššími než 5násobek ULN se má podávání přerušit. Po vyřešení zvýšených hladin transamináz je nutné zvážit přínosy a rizika opětovného zahájení léčby přípravkem Kalydeco. Porucha funkce ledvin Doporučuje se postupovat s opatrností při používání ivakaftoru u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin nebo konečným stádiem onemocnění ledvin (viz body 4.2 a 5.2). 4

Porucha funkce jater Používání ivakaftoru se nedoporučuje u pacientů s těžkou poruchou funkce jater, pokud se neočekává, že přínosy léčby převáží nad riziky předávkování. V těchto případech má být počáteční dávka 150 mg obden (viz body 4.2 a 5.2). Pacienti po orgánové transplantaci Ivakaftor nebyl u pacientů s CF, kteří podstoupili orgánovou transplantaci, studován. Proto se použití u pacientů po transplantaci nedoporučuje. Interakce s cyklosporinem nebo takrolimem viz bod 4.5. Interakce s léčivými přípravky Ivakaftor je substrátem CYP3A4 a CYP3A5. Léčivé přípravky, které inhibují nebo indukují aktivitu CYP3A, mohou ovlivnit farmakokinetiku ivakaftoru (viz bod 4.5). Dávka přípravku Kalydeco musí být upravena při souběžném užívání se silnými nebo středně silnými inhibitory CYP3A (viz bod 4.2). Souběžným užíváním induktorů CYP3A se může expozice ivakaftoru snižovat, což může případně vést ke ztrátě účinnosti ivakaftoru (viz bod 4.5). Ivakaftor je slabým inhibitorem CYP3A a může modifikovat farmakokinetiku léčivých přípravků metabolizovaných prostřednictvím systému CYP3A. In vitro studie ukázaly, že ivakaftor má potenciál inhibovat CYP2C9. Ivakaftor je slabým inhibitorem P-glykoproteinu (P-gp) a může zvyšovat expozici léčivých přípravků, které jsou substráty pro P-gp (viz bod 4.5). Katarakta U pediatrických pacientů léčených ivakaftorem byly hlášeny případy získaného zákalu oční čočky bez vlivu na zrak. Přestože v některých případech byly přítomny další rizikové faktory (např. podávání kortikosteroidů a ozáření), nelze vyloučit možné riziko, které lze přisoudit ivakaftoru. U pediatrických pacientů, u kterých se zahajuje léčba ivakaftorem, se doporučují vstupní a následná oftalmologická vyšetření. Laktóza Přípravek Kalydeco obsahuje laktózu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, vrozeným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy by tento léčivý přípravek neměli užívat. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých. Ivakaftor je substrátem CYP3A4 a CYP3A5. Je slabým inhibitorem CYP3A a P-gp a potenciálním inhibitorem CYP2C9. Léčivé přípravky ovlivňující farmakokinetiku ivakaftoru: Inhibitory CYP3A Ivakaftor je senzitivním substrátem CYP3A. Souběžné podávání s ketokonazolem, silným inhibitorem CYP3A, zvýšilo expozici ivakaftoru (měřeno jako plocha pod křivkou [AUC]) 8,5násobně a zvýšilo expozici hydroxymethyl-ivakaftoru (M1) v menší míře než ivakaftor. Při souběžném podávání se silnými inhibitory CYP3A, jako je ketokonazol, itrakonazol, posakonazol, vorikonazol, telitromycin, a klaritromycin, se doporučuje snížení dávky přípravku Kalydeco na 150 mg dvakrát týdně. Souběžné podávání s flukonazolem, středně silným inhibitorem CYP3A, zvýšilo expozici ivakaftoru 3násobně a zvýšilo expozici M1 v menší míře než ivakaftor. U pacientů souběžně užívajících středně silné inhibitory CYP3A, jako je flukonazol a erytromycin, se doporučuje snížení dávky přípravku Kalydeco na 150 mg jednou denně. Souběžné podávání ivakaftoru se šťávou z grapefruitu, která obsahuje jednu nebo více složek, které středně silně inhibují CYP3A, může zvýšit expozici ivakaftoru. V průběhu léčby přípravkem Kalydeco je třeba se vyhnout jídlům s obsahem grapefruitu nebo plodů pomerančovníku hořkého. 5

Induktory CYP3A Souběžné podávání ivakaftoru s rifampicinem, silným induktorem CYP3A, snížilo expozici ivakaftoru (AUC) o 89 % a snížilo expozici M1 v menší míře než ivakaftor. Souběžné podávání se silnými induktory CYP3A, jako je rifampicin, rifabutin, fenobarbital, karbamazepin, fenytoin a třezalka tečkovaná (Hypericum perforatum), se nedoporučuje. Souběžné užívání slabých až středně silných induktorů CYP3A (např. dexamethasonu, vysokodávkového prednisonu) může snížit expozici ivakaftoru a tím snížit účinnost ivakaftoru. Ciprofloxacin Souběžné podávání ciprofloxacinu s ivakaftorem nemělo vliv na expozici ivakaftoru. Při současném podávání přípravku Kalydeco s ciprofloxacinem není nutná žádná úprava dávkování. Léčivé přípravky ovlivněné ivakaftorem: Substráty CYP3A, P-gp nebo CYP2C9 Z výsledků in vitro studií vyplývá, že ivakaftor a jeho metabolit M1 mají potenciál inhibovat CYP3A a P-gp. Souběžné podávání s (perorálním) midazolamem, senzitivním substrátem CYP3A, zvýšilo expozici midazolamu 1,5násobně, v souladu se slabou inhibicí CYP3A ivakaftorem. Souběžné podávání s digoxinem, senzitivním substrátem P-gp, zvýšilo expozici digoxinu 1,3násobně, v souladu se slabou inhibicí P-gp ivakaftorem. Podávání ivakaftoru může zvýšit systémovou expozici léčivých přípravků, které jsou senzitivními substráty CYP3A a/nebo P-gp, což může zvyšovat nebo prodlužovat jejich terapeutický účinek a nežádoucí účinky. Při souběžném používání midazolamu, alprazolamu, diazepamu nebo triazolamu postupujte s opatrností a sledujte možný výskyt nežádoucích účinků souvisejících s benzodiazepiny. Při souběžném používání digoxinu, cyklosporinu nebo takrolimu postupujte s opatrností a pacienta adekvátně sledujte. Ivakaftor může inhibovat CYP2C9. Proto se při souběžném podávání s warfarinem doporučuje sledování mezinárodního normalizovaného poměru (INR). Další doporučení Ivakaftor byl studován s perorální antikoncepcí s obsahem estrogenu/progesteronu a bylo zjištěno, že nemá žádný významný vliv na expozice perorální antikoncepce. Neočekává se, že by ivakaftor modifikoval účinnost perorální antikoncepce. Žádná úprava dávkování perorální antikoncepce tedy není nutná. Ivakaftor byl studován se substrátem CYP2C8 rosiglitazonem. Nebyl zjištěn žádný významný vliv na expozici rosiglitazonu. Žádná úprava dávkování substrátů CYP2C8, jako je rosiglitazon, tedy není nutná. Ivakaftor byl studován se substrátem CYP2D6 desipraminem. Nebyl zjištěn žádný významný vliv na expozici desipraminu. Žádná úprava dávkování substrátů CYP2D6, jako je desipramin, tedy není nutná. 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení Těhotenství U těhotných žen nebyly provedeny žádné adekvátní a dobře kontrolované studie přípravku Kalydeco. Studie vývojové toxicity byly provedeny u potkanů a králíků při denních dávkách až 5krát přesahujících denní dávku u člověka a neodhalily žádný důkaz poškození plodu způsobeného ivakaftorem (viz bod 5.3). Jelikož reprodukční studie na zvířatech vždy nedokážou předpovědět odpověď u člověka, smí se přípravek Kalydeco používat v průběhu těhotenství pouze tehdy, pokud je to nezbytně nutné. Kojení Není známo, zda se ivakaftor a/nebo jeho metabolity vylučují do lidského mateřského mléka. Bylo prokázáno, že se ivakaftor vylučuje do mléka kojících samic potkanů. Bezpečnost používání přípravku 6

Kalydeco v průběhu kojení nebyla stanovena. Přípravek Kalydeco se v průběhu kojení smí používat pouze tehdy, pokud potenciální přínosy převáží potenciální rizika. Fertilita Ivakaftor při dávce 200 mg/kg/den (vedoucí k expozici přibližně 5násobku, respektive 6násobku expozice u člověka při maximální doporučené dávce pro člověka [MRHD] na základě součtu hodnot AUC ivakaftoru a jeho metabolitů) zhoršoval u samců i samic potkanů ukazatele fertility a reprodukční výkonnosti, přičemž samicím byl ivakaftor podáván před březostí a v její časné fázi (viz bod 5.3). U samců ani samic nebyl zaznamenán žádný vliv na ukazatele fertility a reprodukční výkonnosti při dávkách 100 mg/kg/den (vedoucí k expozici přibližně 3násobku expozice u lidí při MRHD na základě součtu hodnot AUC ivakaftoru a jeho metabolitů). 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Ivakaftor má malý vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Ivakaftor může způsobit závrať (viz bod 4.8), a proto musí být pacienti, kteří trpí závratí, poučeni, aby neřídili dopravní prostředky ani neobsluhovali stroje, dokud příznaky nevymizí. 4.8 Nežádoucí účinky Shrnutí bezpečnostního profilu Nejčastějšími nežádoucími účinky, které zaznamenali pacienti ve věku od 6 let užívající ivakaftor v souhrnných, 48týdenních, placebem kontrolovaných studiích fáze 3, které se objevily s incidencí alespoň 3 % a až o 9 % vyšší než ve skupině s placebem, byly bolest hlavy (23,9 %), orofaryngeální bolest (22,0 %), infekce horních cest dýchacích (22,0 %), nazální překrvení (20,2 %), bolest břicha (15,6 %), nazofaryngitida (14,7 %), průjem (12,8 %), závrať (9,2 %), vyrážka (12,8 %) a bakterie ve sputu (12,8 %). Zvýšené hladiny transamináz se objevily u 12,8 % pacientů léčených ivakaftorem oproti 11,5 % pacientů léčených placebem. U pacientů ve věku od 2 do méně než 6 let byly nejčastějšími nežádoucími účinky nazální překrvení (26,5 %), infekce horních cest dýchacích (23,5 %), zvýšené hladiny transamináz (14,7 %), vyrážka (11,8 %) a bakterie ve sputu (11,8 %). Závažné nežádoucí účinky u pacientů užívajících ivakaftor zahrnovaly bolest břicha a zvýšené hladiny transamináz (viz bod 4.4). Seznam nežádoucích účinků v tabulce Tabulka 1 shrnuje nežádoucí účinky pozorované u pacientů užívajících ivakaftor v klinických studiích (placebem kontrolované a nekontrolované studie), ve kterých délka expozice ivakaftoru byla v rozmezí 16 týdnů až 144 týdnů. Frekvence nežádoucích účinků jsou definovány následovně: velmi časté ( 1/10); časté ( 1/100 až <1/10); méně časté ( 1/1000 až <1/100); vzácné ( 1/10000 až <1/1000); velmi vzácné (<1/10000). Uvnitř každé skupiny s uvedenou frekvencí jsou nežádoucí účinky seřazeny dle klesající závažnosti. Tabulka 1. Nežádoucí účinky u pacientů léčených ivakaftorem ve věku od 2 let Třídy orgánových systémů Nežádoucí účinky Četnost výskytu Infekce a infestace Infekce horních cest dýchacích velmi časté Nazofaryngitida velmi časté Rinitida časté Poruchy nervového systému Bolest hlavy velmi časté Závrať velmi časté 7

Tabulka 1. Nežádoucí účinky u pacientů léčených ivakaftorem ve věku od 2 let Třídy orgánových systémů Nežádoucí účinky Četnost výskytu Poruchy ucha a labyrintu Bolest ucha časté Nepříjemný pocit v uchu časté Tinitus časté Hyperémie bubínku časté Vestibulární porucha časté Otok ucha méně časté Respirační, hrudní a Orofaryngeální bolest velmi časté mediastinální poruchy Nazální překrvení velmi časté Překrvení vedlejší nosní dutiny časté Faryngeální erytém časté Gastrointestinální poruchy Bolest břicha velmi časté Průjem velmi časté Poruchy jater a žlučových cest Zvýšené hladiny transamináz velmi časté Poruchy kůže a podkožní tkáně Vyrážka velmi časté Poruchy reprodukčního Útvar vprsu časté systému a prsu Zánět prsu méně časté Gynekomastie méně časté Poruchy prsní bradavky méně časté Bolest prsní bradavky méně časté Vyšetření Bakterie ve sputu velmi časté Popis vybraných nežádoucích účinků Abnormální laboratorní nálezy Zvýšené hladiny transamináz Během 48týdenních, placebem kontrolovaných studií 1 a 2 u pacientů ve věku od 6 let činila četnost výskytu maximálních hladin transamináz (ALT nebo AST) > 8násobek, > 5násobek nebo > 3násobek ULN u pacientů léčených ivakaftorem 3,7 %, 3,7 % a 8,3 % a u pacientů s placebem 1,0 %, 1,9 % a 8,7%, v uvedeném pořadí. Dva pacienti, z toho jeden na placebu a jeden na ivakaftoru, trvale ukončili léčbu kvůli zvýšeným hladinám transamináz, v obou případech > 8násobek ULN. U žádného z pacientů léčených ivakaftorem nedošlo ke zvýšení hladin transamináz > 3násobek ULN souvisejícímu se zvýšenou hladinou bilirubinu > 1,5násobek ULN. U pacientů léčených ivakaftorem většina zvýšení transamináz až do 5násobku ULN ustoupila bez přerušení léčby. U většiny pacientů bylo podávání ivakaftoru přerušeno se zvýšením hladin transamináz > 5násobek ULN. Ve všech případech, kde bylo podávání ivakaftoru přerušeno kvůli zvýšeným hladinám transamináz a následně bylo obnoveno, bylo možné podávání ivakaftoru úspěšně obnovit (viz bod 4.4). Pediatrická populace Údaje o bezpečnosti byly hodnoceny u 34 pacientů ve věku od 2 do méně než 6 let,61 pacientů ve věku od 6 do méně než 12 let a 94 pacientů ve věku od 12 do méně než 18 let. Bezpečnostní profil je obecně konzistentní mezi dětmi a dospívajícími a je také konzistentní s dospělými pacienty. Během 24týdenní nezaslepené klinické studie fáze 3 u 34 pacientů ve věku od 2 do méně než 6 let (studie 7) činila četnost výskytů pacientů, u kterých bylo zaznamenáno zvýšení hladin transamináz (ALT nebo AST) nad 3násobek ULN 14,7 % (5/34). U všech 5 pacientů přesahovaly maximální hladiny ALT nebo AST 8násobek ULN a vrátily se k výchozím hladinám po přerušení podávání ivakaftoru ve formě granulí. Podávání ivakaftoru bylo natrvalo ukončeno u jednoho pacienta. U dětí ve věku od 6 do méně než 12 let byla četnost výskytu pacientů, u kterých bylo zaznamenáno zvýšení hladin transamináz (ALT nebo AST) nad 3násobek ULN 15 % (6/40) u pacientů léčených ivakaftorem 8

a 14,6 % (6/41) u pacientů s placebem. V tomto věkovém rozmezí měl jen jeden pacient léčený ivakaftorem (2,5 %) zvýšené hladiny ALT a AST nad 8násobek ULN. Maximální zvýšení funkčních jaterních testů (ALT nebo AST) bylo obecně vyšší u dětských pacientů než u starších pacientů. V téměř všech případech, kde bylo podávání přerušeno kvůli zvýšeným hladinám transamináz a následně obnoveno, mohl být ivakaftor znovu úspěšně nasazen (viz bod 4.4). Byly pozorovány případy naznačující pozitivní rechallenge. Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. 4.9 Předávkování Pro předávkování přípravkem Kalydeco neexistuje žádné specifické antidotum. Léčba předávkování zahrnuje všeobecná podpůrná opatření, včetně sledování životních funkcí, jaterních testů a klinického stavu pacienta. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: Jiná léčiva respiračního systému ATC kód: R07AX02 Mechanismus účinku Ivakaftor je potenciátorem proteinu CFTR, tj. v podmínkách in vitro ivakaftor zvyšuje otevírání kanálu CFTR, čímž podporuje transport chloridů u specifikovaných mutací ovlivňujících otevírání kanálu (uvedených v bodě 4.1) se sníženou pravděpodobností otevírání kanálu ve srovnání s normálním CFTR. Ivakaftor také potencuje pravděpodobnost otevírání kanálu R117H-CFTR, který má jak nízkou pravděpodobnost otevírání (gating), tak sníženou amplitudu proudu v kanálu (vodivost). Odpovědi in vitro pozorované v experimentech s jednotlivými kanály metodou terčíkového zámku na membráně z buněk hlodavců vykazujících mutantní formy CFTR neodpovídají nutně farmakodynamické odpovědi in vivo (např. množství chloridu v potu) nebo klinickému přínosu. Přesný mechanismus, který vede k tomu, že ivakaftor potencuje otevírací aktivitu u normálních a některých mutantních forem CFTR v tomto systému, nebyl zcela objasněn. Farmakodynamické účinky Ve studiích 1 a 2 u pacientů s mutací G551D v jedné alele genu CFTR vedl ivakaftor k rychlému (15 dní), výraznému (střední změna množství chloridu v potu oproti počáteční hodnotě po 24 týdnech činila -48 mmol/l [95% interval spolehlivosti -51, -45], respektive -54 mmol/l [95% interval spolehlivosti -62, -47]) a trvalým (i po 48 týdnech) snížením koncentrace chloridu v potu. V části 1 studie 5 u pacientů s mutací v genu CFTR ovlivňující otevírání kanálu jinou než G551D vedla léčba ivakaftorem k rychlé (15 dní) a výrazné průměrné změně množství chloridu v potu oproti počáteční hodnotě, která po 8týdenní léčbě činila -49 mmol/l (95% interval spolehlivosti -57, -41). U pacientů s mutací G970R v genu CFTR však byla průměrná (směrodatná odchylka) absolutní změna v množství chloridu v potu v 8. týdnu -6,25 (6,55) mmol/l. V části 2 studie byly pozorovány podobné výsledky jako v části 1. Při následné návštěvě po 4 týdnech (za 4 týdny od ukončení podávání ivakaftoru) měly průměrné hodnoty množství chloridu v potu v každé skupině tendenci k návratu k hodnotám před léčbou. Ve studii 6 u pacientů s CF ve věku od 6 let, kteří měli mutaci R117H v genu CFTR, byl léčebný rozdíl v průměrné změně množství chloridů v potu po 24 týdnech léčby oproti výchozí hodnotě -24 mmol/l (95% interval spolehlivosti -28, -20). 9

Klinická účinnost a bezpečnost Účinnost přípravku Kalydeco byla hodnocena ve dvou randomizovaných, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných, multicentrických studiích fáze 3 u klinicky stabilních pacientů s CF, kteří měli mutaci G551D v genu CFTR nejméně u 1 alely a měli FEV 1 40 % předpokládaných hodnot. V obou studiích byli pacienti randomizováni v poměru 1:1 do skupin, ve kterých bylo podáváno buď 150 mg ivakaftoru, nebo placebo, a to každých 12 hodin s jídlem s obsahem tuku po dobu 48 týdnů a souběžně s jejich předepsanou léčbou CF (například s tobramycinem, dornasou alfa). Používání inhalovaného hypertonického solného roztoku nebylo povoleno. Studie 1 hodnotila 161 pacientů ve věku od 12 let; 122 (75,8 %) pacientů mělo mutaci F508del na druhé alele. Na začátku studie užívali pacienti ve skupině s placebem některé léčivé přípravky s vyšší frekvencí než pacienti ve skupině s ivakaftorem. Tyto léky zahrnovaly dornasu alfa (73,1 % oproti 65,1 %), salbutamol (53,8 % oproti 42,2 %), tobramycin (44,9 % oproti 33,7 %) a salmeterol/ flutikazon (41,0 % oproti 27,7 %). Na počátku činila střední předpokládaná hodnota FEV 1 63,6 % (rozmezí: 31,6 % až 98,2 %) a průměrný věk byl 26 let (rozmezí: 12 až 53 let). Studie 2 hodnotila 52 pacientů ve věku při skríningu od 6 do 11 let; průměrná tělesná hmotnost (směrodatná odchylka) 30,9 (8,63) kg; 42 (80,8 %) pacientů mělo mutaci F508del na druhé alele. Na počátku činila střední předpokládaná hodnota FEV 1 84,2 % (rozmezí: 44,0 % až 133,8 %) a průměrný věk byl 9 let (rozmezí: 6 až 12 let); 8 (30,8 %) pacientů ve skupině s placebem a 4 (15,4 %) pacienti ve skupině s ivakaftorem měli hodnotu FEV 1 nižší než 70 % předpokládané hodnoty na počátku. Primárním cílovým parametrem účinnosti byla v obou studiích střední absolutní změna v procentech vyjádřených předpokládaných hodnot FEV 1 po 24 týdnech léčby oproti počáteční hodnotě. Léčebný rozdíl mezi ivakaftorem a placebem ve střední absolutní změně (95% interval spolehlivosti) v procentech vyjádřených předpokládaných hodnot FEV 1 po 24 týdnech oproti počáteční hodnotě činil 10,6 procentních bodů (8,6; 12,6) ve studii 1 a 12,5 procentních bodů (6,6; 18,3) ve studii 2. Léčebný rozdíl mezi ivakaftorem a placebem ve střední relativní změně (95% interval spolehlivosti) v procentech vyjádřených předpokládaných hodnot FEV 1 po 24 týdnech oproti počáteční hodnotě činil 17,1 % (13,9; 20,2) ve studii 1 a 15,8 % (8,4; 23,2) ve studii 2. Střední změna FEV 1 po 24 týdnech oproti počáteční hodnotě (v l) činila 0,37 l ve skupině s ivakaftorem a 0,01 l ve skupině s placebem ve studii 1 a 0,30 l ve skupině s ivakaftorem a 0,07 l ve skupině s placebem ve studii 2. V obou studiích byla zlepšení FEV 1 na začátku rychlá (15 dní) a trvalá po dobu 48 týdnů. Léčebný rozdíl mezi ivakaftorem a placebem ve střední absolutní změně (95% interval spolehlivosti) v procentech vyjádřených předpokládaných hodnot FEV 1 po 24 týdnech oproti počáteční hodnotě činil u pacientů ve věku 12 až 17 let 11,9 procentních bodů (5,9; 17,9) ve studii 1. Léčebný rozdíl mezi ivakaftorem a placebem ve střední absolutní změně (95% interval spolehlivosti) v procentech vyjádřených předpokládaných hodnot FEV 1 po 24 týdnech oproti počáteční hodnotě činil 6,9 procentních bodů -3,8; 17,6) ve studii 2, u pacientů s počáteční předpokládanou hodnotou FEV 1 vyšší než 90 %. Výsledky týkající se klinicky významných sekundárních cílových parametrů jsou uvedeny v Tabulce 2. 10

Tabulka 2. Vliv ivakaftoru na další cílové parametry účinnosti ve studiích 1 a 2 Studie 1 Studie 2 Léčebný rozdíl a Léčebný rozdíl a Cílový parametr (95% CI) Hodnota P (95% CI) Hodnota P Střední absolutní změna oproti počáteční hodnotě v respiračním doménovém skóre v CFQ-R b (body) c Po 24 týdnech 8,1 <0,0001 6,1 0,1092 (4,7, 11,4) (-1,4, 13,5) Po 48 týdnech 8,6 <0,0001 5,1 0,1354 (5,3, 11,9) (-1,6, 11,8) Relativní riziko plicní exacerbace Po 24 týdnech 0,40 d 0,0016 NA NA Po 48 týdnech 0,46 d 0,0012 NA NA Střední absolutní změna tělesné hmotnosti oproti počáteční hodnotě (kg) K 24. týdnu 2,8 <0,0001 1,9 0,0004 (1,8, 3,7) (0,9, 2,9) Ke 48. týdnu 2,7 0,0001 2,8 0,0002 (1,3, 4,1) (1,3, 4,2) Střední absolutní změna BMI oproti počáteční hodnotě (kg/m 2 ) K 24. týdnu 0,94 (0,62, 1,26) <0,0001 0,81 (0,34, 1,28) Ke 48. týdnu 0,93 <0,0001 1,09 (0,48, 1,38) (0,51, 1,67) Střední změna oproti počáteční hodnotě v z-skóre 0,0008 0,0003 z-skóre hmotnosti k věku 0,33 0,0260 0,39 <0,0001 ke 48. týdnu (0,04, 0,62) (0,24, 0,53) z-skóre BMI k věku ke 0,33 0,0490 0,45 <0,0001 48. týdnu (0,002, 0,65) (0,26, 0,65) CI: interval spolehlivosti; NA: neanalyzováno z důvodu nízké četnosti výskytů příhod a Léčebný rozdíl = účinek ivakaftoru účinek placeba b CFQ-R: revidovaný dotazník pro cystickou fibrózu určuje míru kvality života spojené se zdravím specifickou pro onemocnění CF. c Údaje pro studii 1 byly sebrány z CFQ-R pro dospělé/dospívající a z CFQ-R pro děti ve věku 12 až 13 let; údaje pro studii 2 byly získány z CFQ-R pro děti ve věku 6 až 11 let. d Poměr rizik pro čas do první plicní exacerbace e U pacientů mladších 20 let věku (růstové diagramy CDC) Studie 5: studie u pacientů s CF s mutací ovlivňující otevírání kanálu v genu CFTR jinou než G551D Studie 5 sestávala ze dvou částí. Nejprve byla randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná, zkřížená studie fáze 3 (část 1) následovaná 16týdenním, otevřeným prodloužením (část 2). V této studii byla hodnocena účinnost a bezpečnost ivakaftoru u pacientů s CF ve věku od 6 let, kteří měli mutaci ovlivňující otevírání kanálu v genu CFTR jinou než G551D (G178R, S549N, S549R, G551S, G970R, G1244E, S1251N, S1255P nebo G1349D). V části 1 byli pacienti randomizováni v poměru 1 : 1 k podávání buď 150 mg ivakaftoru, nebo placeba každých 12 hodin s jídlem obsahujícím tuk po dobu 8 týdnů jako doplňující léčbě k předepsaným terapiím CF a po 4 až 8 týdnech bez léčby (wash-out) přešli na dalších 8 týdnů na druhou léčbu. Používání inhalovaného hypertonického solného roztoku nebylo povoleno. V části 2 byl všem pacientům podáván ivakaftor, jak bylo indikováno v části 1, po dobu dalších 16 týdnů. Nepřetržitá léčba ivakaftorem trvala 24 týdnů u pacientů randomizovaných do léčebné sekvence s placebem/ivakaftorem části 1 a 16 týdnů u pacientů randomizovaných do léčebné sekvence s ivakaftorem/placebem části 1. 11

Do studie bylo zahrnuto třicet devět pacientů (průměrný věk 23 let) s výchozí předpokládanou hodnotou FEV 1 40 % (průměrná předpokládaná hodnota FEV 1 78 % [rozmezí: 43 % až 119 %]). Šedesát dva procent (24/39) z těchto pacientů bylo nositeli mutace F508del na druhé alele CFTR. Celkem 36 pacientů pokračovalo do části 2 (18 v každé léčebné sekvenci). V části 1 studie 5 byla průměrná v procentech vyjádřená předpokládaná hodnota FEV 1 na počátku studie u pacientů užívajících placebo 79,3 %, zatímco u pacientů léčených ivakaftorem byla tato hodnota 76,4 %. Průměrné celkové hodnoty po zahájení studie byly 76,0 %, resp. 83,7 %. Průměrná absolutní změna v procentech vyjádřené předpokládané hodnoty FEV 1 po 8 týdnech oproti počáteční hodnotě (primární cílový parametr účinnosti) byla 7,5 % při léčbě ivakaftorem a -3,2 % při léčbě placebem. Pozorované léčebné rozdíly (95% interval spolehlivosti) mezi ivakaftorem a placebem byl 10,7 % (7,3, 14,1) (P < 0,0001). Účinek ivakaftoru v celkové populaci ve studii 5 (včetně sekundárních cílových parametrů absolutní změny v BMI v 8. týdnu léčby a absolutní změny ve skóre respirační domény v dotazníku CFQ-R po 8týdenní léčbě) a ve skupinách podle jednotlivých mutací (absolutní změna množství chloridu v potu a v procentech vyjádřených předpokládaných hodnot FEV 1 v 8. týdnu) je uveden v tabulce 3. Na základě klinické (v procentech vyjádřených předpokládaných hodnot FEV 1 ) a farmakodynamické (množství chloridu v potu) odpovědi na ivakaftor nemohla být stanovena účinnost u pacientů s mutací G970R. Tabulka 3. Vliv ivakaftoru z hlediska parametrů účinnosti v celkové populaci a u pacientů se specifickými mutacemi CFTR Absolutní změna v procentech vyjádřených předpokládaných BMI (kg/m 2 ) Respirační doménové skóre v CFQ-R (body) hodnot FEV 1 Po 8 týdnech K 8. týdnu Po 8 týdnech Všichni pacienti (N=39) Výsledky uvedeny jako průměrná (95% interval spolehlivosti) změna oproti počáteční hodnotě u pacientů léčených ivakaftorem vs. placebem: 10,7 (7,3, 14,1) 0,66 (0,34, 0,99) 9,6 (4,5, 14,7) Skupiny pacientů podle typů mutací (n) Výsledky uvedeny jako průměrná (minimum, maximum) změna oproti počáteční hodnotě u pacientů léčených ivakaftorem k 8. týdnu*: Mutace (n) G1244E (5) G1349D (2) G178R (5) G551S (2) G970R (4) S1251N (8) S1255P (2) S549N (6) S549R (4) Absolutní změna množství chloridu v potu (mmol/l) K 8. týdnu -55 (-75, -34) -80 (-82, -79) -53 (-65, -35) -68-6 (-16, -2) -54 (-84, -7) -78 (-82, -74) -74 (-93, -53) -61 (-71, -54) Absolutní změna v procentech vyjádřených předpokládaných hodnot FEV 1 (procentní body) K 8. týdnu 8 (-1, 18) 20 (3, 36) 8 (-1, 18) 3 3 (-1, 5) 9 (-20, 21) 3 (-1, 8) 11 (-2, 20) 5 (-3, 13) * Statistické testování nebylo provedeno z důvodu nízkého počtu jednotlivých mutací ve skupinách. Odráží výsledky od jednoho pacienta s mutací G551S s údajem k časovému bodu v 8. týdnu. n=3 v případě analýzy absolutní změny množství chloridu v potu. V části 2 studie 5 byla průměrná (směrodatná odchylka) absolutní změna v procentech vyjádřené předpokládané hodnoty FEV 1 po 16 týdnech (u pacientů randomizovaných v části 1 do léčebné 12

sekvence s ivakaftorem/placebem) nepřetržité léčby ivakaftorem 10,4 % (13,2 %). Průměrná (směrodatná odchylka) absolutní změna v procentech vyjádřené předpokládané hodnoty FEV 1 při následné návštěvě za 4 týdny od ukončení podávání ivakaftoru oproti 16. týdnu v části 2 byla -5,9 % (9,4 %). U pacientů randomizovaných v části 1 do léčebné sekvence s placebem/ivakaftorem byla po dalších 16 týdnech léčby ivakaftorem další průměrná (směrodatná odchylka) změna v procentech vyjádřené předpokládané hodnoty FEV 1 3,3 % (9,3 %). Průměrná (směrodatná odchylka) absolutní změna v procentech vyjádřené předpokládané hodnoty FEV 1 při následné návštěvě za 4 týdny od ukončení podávání ivakaftoru oproti 16. týdnu v části 2 byla -7,4 % (5,5 %) Studie 3: studie u pacientů s CF s mutací F508del v genu CFTR Studie 3 (část A) byla 16týdenní, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie ivakaftoru (150 mg každých 12 hodin) fáze 2 s paralelními skupinami u 140 pacientů s CF ve věku od 12 let včetně, kteří byli homozygotní pro mutaci F508del v genu CFTR a měli FEV 1 40 % předpokládaných hodnot, randomizovaných v poměru 4:1. Střední absolutní změna v procentech vyjádřených předpokládaných hodnot FEV 1 po 16 týdnech oproti počáteční hodnotě (primární cílový parametr účinnosti) byla 1,5 procentních bodů ve skupině s ivakaftorem a -0,2 procentního bodu ve skupině s placebem. Odhadovaný léčebný rozdíl ivakaftoru oproti placebu činil 1,7 procentních bodů (95% interval spolehlivosti -0,6; 4,1) a tento rozdíl nebyl statisticky významný (P = 0,15). Studie 4: nezaslepené prodloužení studie Ve studii 4 byli pacienti, kteří dokončili léčbu placebem ve studiích 1 a 2, převedeni na ivakaftor, zatímco pacienti, kteří byli na ivakaftoru, jej nadále dostávali po dobu minimálně 96 týdnů, tj. délka léčby ivakaftorem byla nejméně 96 týdnů ve skupině pacientů placebo/ivakaftor a nejméně 144 týdnů ve skupině pacientů ivakaftor/ivakaftor. Sto čtyřicet čtyři (144) pacientů ze studie 1 bylo zařazeno do studie 4, 67 do skupiny placebo/ivakaftor a 77 do skupiny ivakaftor/ivakaftor. Čtyřicet osm (48) pacientů ze studie 2 bylo zařazeno do studie 4, 22 do skupiny placebo/ivakaftor a 26 do skupiny ivakaftor/ivakaftor. V tabulce 4 jsou uvedeny výsledky průměrné (směrodatná odchylka) absolutní změny v procentech vyjádřené předpokládané hodnoty FEV 1 pro obě skupiny pacientů. Výchozí předpokládané hodnoty FEV 1 vyjádřené v procentech u pacientů ve skupině placebo/ivakaftor byly získány ze studie 4, zatímco u pacientů ve skupině ivakaftor/ivakaftor byly výchozí hodnoty získány ze studií 1 a 2. Tabulka 4. Účinek ivakaftoru na předpokládanou hodnotu FEV 1 vyjádřenou v procentech ve studii 4 Původní studie a léčebná skupina Doba trvání léčby ivakaftorem (týdny) Absolutní změna v procentech vyjádřené předpokládané hodnoty FEV 1 (procentní body) oproti počáteční hodnotě N Průměr (směrodatná odchylka) Studie 1 Ivakaftor 48* 77 9,4 (8,3) 144 72 9,4 (10,8) Placebo 0* 67-1,2 (7,8) 96 55 9,5 (11,2) Studie 2 Ivakaftor 48* 26 10,2 (15,7) 144 25 10,3 (12,4) Placebo 0* 22-0,6 (10,1) 96 21 10,5 (11,5) * Léčba probíhala během zaslepené, kontrolované 48týdenní studie fáze 3. Změna od výchozí hodnoty před zahájením studie po 48 týdnech léčby placebem. 13

Při porovnání průměrné (směrodatná odchylka) absolutní změny v procentech vyjádřené předpokládané hodnoty FEV 1 s výchozí hodnotou ze studie 4 u pacientů ve skupině ivakaftor/ivakaftor (n=72), kteří přešli ze studie 1, byla průměrná (směrodatná odchylka) absolutní změna v procentech vyjádřené předpokládané hodnoty FEV 1. 0,0 % (9,05), zatímco u pacientů ve skupině ivakaftor/ivakaftor (n=25), kteří přešli ze studie 2, byla tato hodnota 0,6 % (9,1). To ukazuje, že pacienti ve skupině ivakaftor/ivakaftor udrželi zlepšení v procentech vyjádřené předpokládané hodnoty FEV 1 viditelné ve 48. týdnu původní studie (den 0 až 48. týden) až do 144. týdne. Ve studii 4 (48. týden až 144. týden) nebyla pozorována žádná další zlepšení. Roční míra plicní exacerbace u pacientů ve skupině placebo/ivakaftor ze studie 1 byla v úvodní studii vyšší (1,34 příhod/rok), pokud pacienti užívali placebo, než v průběhu následné studie 4, kdy pacienti přešli na léčbu ivakaftorem (0,48 příhod/rok od 1. dne až do 48. týdne a 0,67 příhod/rok od 48. týdne až do 96. týdne). Roční míra plicní exacerbace u pacientů ve skupině ivakaftor/ivakaftor ze studie 1 byla 0,57 příhod/rok od 1. dne až do 48. týdne, pokud pacienti užívali ivakaftor. Po přechodu pacientů do studie 4 byla roční míra plicní exacerbace 0,91 příhod/rok od 1. dne až do 48. týdne a 0,77 příhod/rok od 48. týdne až do 96. týdne. U pacientů, kteří přešli ze studie 2, byl počet příhod obecně nízký. Studie 6: studie u pacientů s CF s mutací R117H v genu CFTR Ve studii 6 bylo hodnoceno 69 pacientů ve věku od 6 let; 53 (76,8 %) pacientů mělo mutaci F508del na druhé alele. Potvrzené R117H poly-t varianty byly 5T u 38 pacientů a 7T u 16 pacientů. Na začátku studie byla průměrná předpokládaná hodnota FEV 1 73 % (rozmezí: 32,5 % až 105,5 %) a průměrný věk byl 31 let (rozmezí: 6 až 68 let). Průměrná absolutní změna v procentech vyjádřené předpokládané hodnoty FEV 1 za 24 týdnů oproti výchozí hodnotě (primární cílový parametr účinnosti) byla 2,57 procentního bodu ve skupině s ivakaftorem a 0,46 procentního bodu ve skupině s placebem. Odhadovaný léčebný rozdíl ivakaftoru oproti placebu byl 2,1 procentního bodu (95% interval spolehlivosti -1,1; 5,4). Předem plánovaná analýza podskupin byla provedena u pacientů ve věku od 18 let (26 léčených placebem a 24 ivakaftorem). Léčba ivakaftorem vedla k průměrné absolutní změně v procentech vyjádřené předpokládané hodnoty FEV 1 za 24 týdnů o 4,5 procentního bodu ve skupině s ivakaftorem oproti -0,46 procentního bodu ve skupině s placebem. Odhadovaný léčebný rozdíl ivakaftoru oproti placebu byl 5,0 procentních bodů (95% interval spolehlivosti 1,1; 8,8). V analýze podskupin u pacientů ve věku od 6 do 11 let (8 pacientů léčených placebem a 9 pacientů ivakaftorem) vykázala skupina s placebem zlepšení v procentech vyjádřené průměrné předpokládané hodnotě FEV 1 z 94,0 % na začátku studie na 98,4 % po začátku studie; skupina s ivakaftrem vykázala mírné snížení průměrné hodnoty FEV 1 z 97,5 % na začátku studie na 96,2 % celkově po začátku studie. Průměrná absolutní změna v procentech za 24 týdnů oproti výchozí hodnotě vyjádřené předpokládané hodnoty FEV 1 byla -2,8 procentního bodu ve skupině s ivakaftorem a 3,5 procentního bodu ve skupině s placebem. Léčebný rozdíl ivakaftoru oproti placebu byl -6,3 procentního bodu (95% interval spolehlivosti -12,0; -0,7). Statistická analýza pro subjekty ve věku od 12 do 17 let nebyla provedena, protože do této studie byli zahrnuti pouze 2 pacienti. V analýze podskupin u pacientů s potvrzenou genetickou variantou R117H-5T byl rozdíl v průměrné absolutní změně v procentech vyjádřené předpokládané hodnoty FEV 1 za 24 týdnů oproti výchozí hodnotě mezi ivakaftorem a placebem 5,3 % (95%interval spolehlivosti 1,3; 9,3). U pacientů s potvrzenou genetickou variantou R117H-7T byl léčebný rozdíl mezi ivakaftorem a placebem 0,2 % (95% interval spolehlivosti -8,1; 8,5). Sekundární parametry účinnosti zahrnovaly absolutní změnu v množství chloridů v potu za 24 týdnů léčby oproti výchozí hodnotě, absolutní změnu BMI za 24 týdnů léčby oproti výchozí hodnotě, absolutní změnu skóre v respirační doméně v dotazníku CFQ-R za 24 týdnů léčby a dobu do první plicní exacerbace. Mezi skupinami s ivakaftorem a placebem nebyly pozorovány žádné léčebné rozdíly kromě respirační domény v dotazníku CFQ-R (léčebný rozdíl ivakaftoru oproti placebu za 14

24 týdnů byl 8,4 [2,2; 14,6] bodů) a průměrné změny množství chloridů v potu oproti výchozí hodnotě (viz Farmakodynamické účinky). Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Kalydeco u jedné nebo více podskupin pediatrické populace v indikaci cystické fibrózy. Informace o použití u dětí viz bod 4.2. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Farmakokinetika ivakaftoru je u zdravých dospělých dobrovolníků a pacientů s CF podobná. Po perorálním podání jedné dávky 150 mg zdravým dobrovolníkům v nasyceném stavu činily střední hodnoty (± směrodatná odchylka) AUC a C max 10600 (5260) ng*hod/ml, respektive 768 (233) ng/ml. Po podávání dávek každých 12 hodin bylo plazmatických koncentrací ivakaftoru v ustáleném stavu dosaženo po 3 až 5 dnech, přičemž akumulační koeficient se pohyboval od 2,2 do 2,9. Absorpce Po opakovaném perorálním podávání ivakaftoru se expozice ivakaftoru všeobecně zvýšila u dávek od 25 mg každých 12 hodin do 450 mg každých 12 hodin. Expozice ivakaftoru se při podávání s jídlem s obsahem tuku zvýšila přibližně 2,5násobně až 4násobně. Proto by se měl ivakaftor podávat s jídlem s obsahem tuku. Medián (rozmezí) hodnot t max činí přibližně 4,0 (3,0; 6,0) hodin u nasycených pacientů. Ivakaftor ve formě granulí (sáčky 2 x 75 mg) měl při podávání s jídlem s obsahem tuku zdravým subjektům podobnou biologickou dostupnost jako tableta o síle 150 mg. Poměr geometrických průměrů stanovených metodou nejmenších čtverců (90% interval spolehlivosti) granulí oproti tabletám byl 0,951 (0,839; 1,08) pro AUC 0- a 0,918 (0,750; 1,12) pro C max. Účinek jídla na absorpci ivakaftoru je u obou forem, tj. tablet a granulí, podobný. Distribuce v organismu Ivakaftor se přibližně z 99 % váže na plazmatické bílkoviny, primárně na alfa-1-kyselý glykoprotein a albumin. Ivakaftor se neváže na lidské červené krvinky. Po perorálním podávání dávek 150 mg každých 12 hodin po dobu 7 dní u zdravých dobrovolníků v nasyceném stavu byla střední hodnota (± směrodatná odchylka) zdánlivého distribučního objemu 353 (122) l. Biotransformace Ivakaftor je u člověka výrazně metabolizován. In vitro a in vivo údaje naznačují, že je ivakaftor primárně metabolizován enzymem CYP3A. Hlavními dvěma metabolity ivakaftoru u člověka jsou M1 a M6. M1 má přibližně šestinovou potenci ivakaftoru a považuje se za farmakologicky aktivní. M6 má méně než padesátinovou potenci ivakaftoru a nepovažuje se za farmakologicky aktivní. Eliminace z organismu Po perorálním podání se většina ivakaftoru (87,8 %) po metabolické přeměně vylučovala ve stolici. Hlavní metabolity M1 a M6 tvořily přibližně 65 % celkové vyloučené dávky (22 % jako M1 a 43 % jako M6). Byla zaznamenána zanedbatelná exkrece ivakaftoru močí v podobě nezměněné původní látky. Zdánlivý terminální poločas po podání jedné dávky v nasyceném stavu byl přibližně 12 hodin. Zdánlivá clearance (CL/F) ivakaftoru byla u zdravých subjektů a pacientů s CF podobná. Střední hodnota (± směrodatná odchylka) CL/F u jedné dávky 150 mg byla u zdravých pacientů 17,3 (8,4) l/hod. Proporcionalita dávky a času Farmakokinetika ivakaftoru je s ohledem na čas nebo dávku pohybující se v rozmezí od 25 mg do 250 mg obecně lineární. 15

Porucha funkce jater Po jednotlivé dávce 150 mg ivakaftoru vykázali dospělí pacienti se středně závažnou poruchou funkce jater (skóre Child-Pugh B 7 až 9) podobnou hodnotu C max (průměr [±SD] 735 [331] ng/ml), ale přibližně dvojnásobný nárůst hodnoty AUC 0- ivakaftoru (průměr [±SD] 16800 [6140] ng*hod/ml) ve srovnání se zdravými subjekty se stejnými demografickými charakteristikami. Simulace pro předpovězení expozice ivakaftoru v ustáleném stavu ukázaly, že snížením dávky ze 150 mg po 12 hodinách na 150 mg jednou denně budou mít dospělí se středně závažnou poruchou funkce jater srovnatelné hodnoty C min v ustáleném stavu jako dospělí bez poruchy funkce jater při dávkování 150 mg po 12 hodinách. Proto se u pacientů se středně závažnou poruchou funkce jater doporučuje snížená dávka 150 mg jednou denně. Vliv mírné poruchy funkce jater (skóre Child-Pugh A 5 až 6) na farmakokinetiku ivakaftoru nebyl studován, ale očekává se, že nárůst hodnoty AUC 0- ivakaftoru bude méně než dvojnásobný. U pacientů s mírnou poruchou funkce jater tedy není nutná žádná úprava dávky. U pacientů s těžkou poruchou funkce jater (skóre Child-Pugh C 10 až 15) nebyly studie provedeny, ale očekává se, že expozice bude vyšší než u pacientů se středně závažnou poruchou funkce jater. Použití ivakaftoru se proto u pacientů s těžkou poruchou funkce jater nedoporučuje, pokud přínosy nepřeváží nad riziky. V takových případech má být počáteční dávka 150 mg obden (každý druhý den). Interval dávkování se přizpůsobí podle klinické odpovědi a snášenlivosti (viz body 4.2 a 4.4). Porucha funkce ledvin Studie farmakokinetiky ivakaftoru nebyly u pacientů s poruchou funkce ledvin provedeny. Ve studii farmakokinetiky u člověka byla zaznamenána minimální eliminace ivakaftoru a jeho metabolitů močí (v moči bylo zjištěno jen 6,6 % z celkové radioaktivity). Byla zaznamenána zanedbatelná exkrece ivakaftoru močí v podobě nezměněné původní látky (méně než 0,01 % po podání jedné perorální dávky 500 mg). U pacientů s mírnou a středně závažnou poruchou funkce ledvin tedy nejsou doporučeny žádné úpravy dávky. Doporučuje se však postupovat s opatrností při podávání ivakaftoru pacientům s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu 30 ml/min) nebo s konečným stádiem onemocnění ledvin (viz body 4.2 a 4.4). Pediatrická populace Předpokládaná expozice ivakaftoru vycházející z pozorovaných koncentrací ivakaftoru ve studiích fáze 2 a 3, stanovená za použití populační farmakokinetické analýzy, je uvedena podle věkových skupin v tabulce 5. Expozice pacientů ve věku 6 až 11 let jsou odhadnuté na základě simulace z populačního farmakokinetického modelu, ve kterém byly použity údaje získané v této věkové skupině. Tabulka 5. Průměrná (směrodatná odchylka) expozice ivakaftoru podle věkových skupin Věková skupina Dávka C min, ss (ng/ml) AUC τ, ss (ng.hod/ml) Pacienti ve věku 2 až 5 let 50 mg po 12 h 577 (317) 10500 (4260) (<14 kg) Pacienti ve věku 2 až 5 let 75 mg po 12 h 629 (296) 11300 (3820) ( 14 kg až <25 kg) Pacienti ve věku 6 až 11 let 75 mg po 12 h 641 (329) 10760 (4470) ( 14 kg až <25 kg) Pacienti ve věku 6 až 11 let 150 mg po 12 h 958 (546) 15300 (7340) ( 25 kg) Pacienti ve věku 12 až 17 let 150 mg po 12 h 564 (242) 9240 (3420) Dospělí ( 18 let) 150 mg po 12 h 701 (317) 10700 (4100) Pohlaví Vliv pohlaví na farmakokinetiku ivakaftoru byl hodnocen pomocí populační farmakokinetiky s využitím údajů z klinických studií ivakaftoru. Nejsou nutné žádné úpravy dávek v závislosti na pohlaví. 16

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Účinky v neklinických studiích byly pozorovány pouze po expozicích dostatečně převyšujících maximální expozici u člověka, což svědčí o malém významu při klinickém použití. Ivakaftor způsobil inhibiční účinek závislý na koncentraci u koncového herg (human ether-a-go-go related gene) kanálu s IC 15 5,5 μm, což je srovnatelné s C max (5,0 μm) pro ivakaftor v terapeutické dávce. V telemetrické studii se psy však při jednotlivých dávkách do 60 mg/kg nebylo pozorováno ivakaftorem indukované prodloužení QT intervalu, stejně jako v záznamech EKG ve studiích s opakovanými dávkami s délkou trvání až 1 rok při dávkové hladině 60 mg/kg/den u psů (C max po 365 dnech = 36,2 až 47,6 μm). Ivakaftor vyvolal na dávce závislé, ovšem přechodné zvýšení parametrů krevního tlaku u psů při podání jedné perorální dávky do 60 mg/kg. Ivakaftor nezpůsobil reprodukční toxicitu u samců ani samic potkanů při dávkách 200, respektive 100 mg/kg/den. U samic byly vyšší dávky spojovány se sníženími celkového indexu fertility, počtem březostí, počtem žlutých tělísek a implantačních míst a také se změnami estrálního cyklu. U samců byl pozorován mírný pokles hmotnosti semenných váčků. Při perorálním podávání březím samicím potkanů a králíků v průběhu organogenetické fáze fetálního vývoje v dávkách vedoucích k expozicím ve výši přibližně 6násobku, respektive 12násobku expozice při terapeutické dávce u člověka nebyl ivakaftor teratogenní. Při podávání dávek způsobujících mateřskou toxicitu u potkanů způsobil ivakaftor snížení tělesné hmotnosti plodu a zvýšení výskytu krčních žeber, hypoplastických žeber, zvlněných žeber a abnormalit sterna, včetně srůstů. Význam těchto zjištění pro člověka není znám. Ivakaftor nezpůsobil vývojové vady u mláďat březích potkanů, kterým byly podávány perorální dávky 100 mg/kg/den od březosti přes porod do odstavu. Vyšší dávky způsobily 92%, respektive 98% snížení indexu přežití, respektive laktace, a také snížení tělesné hmotnosti mláďat. Nálezy katarakty byly pozorovány u juvenilních potkanů, kterým byly od 7. do 35. dne po porodu podávány dávky 10 mg/kg/den a vyšší (vedoucích k expozicím 0,22násobku expozice u člověka při maximální doporučené dávce pro člověka vycházející ze systémové expozice ivakaftoru a jeho metabolitů, hodnoty expozic byly zjištěny nekompartmentovou analýzou [NCA] plazmatických koncentrací všech pacientů ve studii 5). Tento nález nebyl pozorován u plodů samic potkanů, které byly léčeny 7. až 17. den březosti, u mláďat potkanů, která byla do jisté míry exponovaná příjmem mléka do 20. dne po porodu, u potkanů starých 7 týdnů ani u psů starých 4 až 5 měsíců. Možná relevance těchto nálezů u člověka není známá. Dvouleté studie u myší a potkanů hodnotící karcinogenní potenciál ivakaftoru ukázaly, že ivakaftor nebyl ani u jednoho z těchto druhů karcinogenní. Plazmatické expozice ivakaftoru u myší u nekarcinogenních dávek (200 mg/kg/den, což byla nejvyšší testovaná dávka) byly přibližně 4násobně až 7násobně vyšší, než expozice naměřené u člověka po léčbě ivakaftorem. Plazmatické expozice ivakaftoru u potkanů u nekarcinogenních dávek (50 mg/kg/den, což byla nejvyšší testovaná dávka) byly přibližně 17násobně až 31násobně vyšší, než expozice naměřené u člověka po léčbě ivakaftorem. Výsledky standardního souboru in vitro a in vivo testů genotoxicity ivakaftoru byly negativní. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek Jádro tablety Mikrokrystalická celulosa Monohydrát laktosy Acetátosukcinát hypromelosy 17