Příloha č. 3 k rozhodnutí o registraci sp. zn. sukls58457/2009 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

Transkript

1 Příloha č. 3 k rozhodnutí o registraci sp. zn. sukls58457/2009 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU ELUKAN 10 mg potahované tablety. 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Jedna potahovaná tableta obsahuje montelukastum natricum, což je ekvivalentní 10 mg montelukastum. Pomocné látky: Monohydrát laktózy 89,10 mg na tabletu. Úplný seznam pomocných látek viz bod LÉKOVÁ FORMA Potahované tablety. ELUKAN 10 mg potahované tablety jsou béžové, kulaté, bikonvexní potahované tablety o průměru přibližně 8,0 mm. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace ELUKAN 10 mg je indikován k léčbě astmatu jako přídavná léčba u pacientů od 15 let s mírným až středně těžkým přetrvávajícím astmatem, u kterých při podávání inhalačních kortikosteroidů nedochází k dostatečné úpravě obtíží, nebo kterým dostatečně nepomáhají krátkodobě působící beta-2-mimetika užívaná podle potřeby jako úlevová léčba. Pacientům, kterým je ELUKAN 10 mg indikován k léčbě astmatu, může také zmírnit symptomy sezónní alergické rinitidy. ELUKAN 10 mg je také indikován k profylaxi astmatu u pacientů od 15 let, u kterých je převládající příčinou obtíží bronchokonstrikce vyvolaná tělesným pohybem. 4.2 Dávkování a způsob podání Doporučenou dávkou pro dospělé pacienty nebo dospívající od 15 let, kteří trpí astmatem, nebo astmatem a sezónní alergickou rinitidou, je jedna 10mg tableta denně, podávaná večer. Obecná doporučení. Terapeutický účinek ELUKAN na příznaky astmatu nastává během jednoho dne. ELUKAN se může užívat s jídlem nebo bez jídla. Pacientům je nutno vysvětlit, že musí v užívání přípravku ELUKAN 10 mg pokračovat nejen v období zhoršení příznaků, ale i v klidové fázi astmatu. ELUKAN 10 mg nemá býti podáván souběžně s jinými přípravky obsahujícími tutéž léčivou látku, montelukast. Při podávání přípravku pacientům s renální insuficiencí nebo s mírnou až středně těžkou poruchou funkce jater není nutné dávku upravovat. Nejsou k dispozici žádné údaje o podávání 1/9

2 přípravku pacientům s těžkou poruchou funkce jater. Dávkování je u pacientů obojího pohlaví stejné. Léčba přípravkem ELUKAN 10 mg v souvislosti s jinými způsoby léčby astmatu. ELUKAN 10 mg lze přidávat k současnému léčebnému režimu pacienta. Inhalační kortikosteroidy Přípravek ELUKAN 10 mg může podáván jako přídavná léčba u pacientů, u kterých podávání inhalačních koritkosteroidů spolu s úlevovým podáváním krátkodobě působících beta-2-mimetik nevede k dostatečné úpravě obtíží. Podávání přípravku ELUKAN 10 mg nenahrazuje terapii inhalačními kortikosteroidy (viz bod 4.4). Pro pediatrické pacienty ve věku od 6 do 14 ĺet jsou k dispozici 5mg žvýkací tablety. 4.3 Kontraindikace Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku. 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Pacienti mají být upozorněni, že montelukast podávaný perorálně není určen k léčbě astmatického záchvatu a že mají vždy mít k dispozici svůj obvyklý léčivý přípravek určený k okamžitému zmírnění příznaků dušnosti, jakmile se tyto objeví. Dojde-li k akutnímu záchvatu, má se inhalačně podat některý z přípravků obsahujících krátkodobě působící beta-2-mimetikum. V případě, že si průběh onemocnění vynucuje častější inhalace krátkodobě působících beta-2-mimetik než obvykle, mají pacienti neprodleně vyhledat lékaře. Inhalační nebo perorální kortikosteroidy nemají být náhle nahrazeny přípravkem Montelukast Helm 10 mg. Nejsou k dispozici žádné údaje, které by prokázaly, že při souběžném podávání s montelukastem mohou být dávky perorálních kortikosteroidů sníženy U pacientů užívajících antiastmatické léčivé přípravky, mezi něž montelukast patří, byly popsány vzácné případy výskytu eozinofilie, které se někdy vyskytly spolu s klinickými příznaky vaskulitidy, což odpovídá příznakům Churgova-Straussova syndromu, který je sám o sobě často léčen systémovými kortikoidy. Výskyt těchto případů často, nikoli však vždy, souvisel se snížením dávky nebo ukončením podávání perorálních kortikosteroidů. Možnost, že by antagonisté receptoru leukotrienu mohly hrát roli při vzniku Churgova-Straussova syndromu, nemůže být potvrzena ani vyloučena. Lékaři by měli být ostražití, vyskytnou-li se u jejich pacientů eozinofilie, příznaky vaskulitidy, zhoršení respiračních syndromů, srdeční komplikace a/nebo neuropatie. Případy pacientů s výskytem těchto příznaků musí být znovu posouzeny a jejich léčebné režimy přehodnoceny. Pacienti, u kterých mohou být astmatické příznaky vyvolány užitím acetylsalicylové kyseliny, nesmějí ani při podávání montelukastu acetylsalicylovou kyselinu či jiné nesteroidní protizánětlivé přípravky užívat.. Tento léčivý přípravek obsahuje laktózu (monohydrát). Pacienti se vzácnými dědičnými problémy intolerance galaktózy, s vrozeným nedostatkem laktázy nebo s malabsorpcí glukózy-galaktózy by neměli tento léčivý přípravek užívat. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Montelukast může být podáván s jinými léčivými přípravky běžně používanými k profylaxi a dlouhodobé léčbě astamtu. Podle studií interakcí provedených s doporučenými dávkami 2/9

3 montelukastu nemají tyto podávané dávky klinicky významný vliv na farmakokinetické vlastnosti žádného z těchto léčiv: teofylin, prednison, prednisolon, perorální antikoncepce (ethinylestradiol/norethindron 35/1), terfenadin, digoxin a warfarin. Souběžné podávání fenobarbitalu s montelukastem mělo za následek zmenšení plochy pod časovou křivkou plazmatické koncentrace montelukastu (AUC) asi o 40 %. Montelukast je metabolizován prostřednictvím enzymového systému CYP3A4. Z tohoto důvodu je třeba opatrnosti, zejména u dětí, při současném podávání montelukastu s induktory CYP3A4, např. fenytoinem, fenobarbitalem a rifampicinem. Studie in vitro ukázaly, že montelukast je silným inhibitorem CYP2C8. Nicméně údaje z klinické studie, která se zabývala interakcí montelukastu a rosiglitazonu (zkušební substrát, reprezentující léčivé přípravky, které jsou primárně metabolizovány CYP2C8) ukázaly, že montelukast neinhibuje CYP2C8 in vivo. Proto se nepředpokládá, že by montelukast podávaný v kombinaci s léčivy metabolizovanými prostřednictvím tohoto enzymu (např. paklitaxelem, rosiglitazonem a repaglinidem) výrazně ovlivnil jejich metabolizmus. 4.6 Těhotenství a kojení Podávání v těhotenství Studie na zvířatech neprokázaly škodlivé účinky na průběh těhotenství nebo na vývoj embrya či plodu. Omezené množství údajů, jež lze najít v dostupných databázích těhotných pacientek, nenaznačuje existenci kauzálního vztahu mezi podáváním montelukastu a malformacemi (tj. defekty končetin), které byly vzácně hlášeny v rámci sledování po uvedení přípravku na trh na celém světě. Pokud to není nezbytně nutné, Montelucast Helm 10 mg by neměl být podáván během těhotenství. Podávání během kojení Studie na potkanech ukázaly, že se montelukast vylučuje do mléka (viz bod 5.3). Není známo, zda se montelukast vylučuje také do lidského mateřského mléka. Pokud to není nezbytně nutné, Montelucast Helm 10 mg by neměl být podáván během kojení 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Neočekává se, že by montelukast ovlivňoval pacientovu schopnost řídit automobil nebo obsluhovat stroje. Ve velmi vzácných případech však byl hlášen výskyt ospalosti nebo závrati 4.8 Nežádoucí účinky Montelukast byl hodnocen v těchto následujících klinických studiích: 10mg potahované tablety na přibližně dospělých pacientů od 15 let, 10mg potahované tablety u přibližně 400 dospělých pacientů od 15 let, kteří trpěli zárověň astmatem a sezónní alergickou rinitidou a 5mg žvýkací tablety na přibližně pediatrických pacientech od 6 do 14 let. Následující nežádoucí účinky související s léčivem byly u pacientů léčených montelukastem v klinických hodnoceních hlášeny často (> 1/100, < 1/10) a s vyšší incidencí než u pacientů léčených placebem: 3/9

4 Třída orgánových systémů Dospělí pacienti ve věku 15 let a starší (dvě 12týdenní studie; n=795) Pediatričtí pacienti ve věku 6 až 14 let (jedna 8týdenní studie; n=201) (dvě 56týdenní studie; n=615) Poruchy nervového systému bolest hlavy bolest hlavy Gastrointestinální poruchy bolest břicha Při dlouhodobé léčbě v rámci klinických studií prováděných s omezeným počtem pacientů po dobu až 2 let u dospělých a po dobu až 12 měsíců u pediatrických pacientů ve věku od 6 do 14 let se profil bezpečnosti nezměnil. Po uvedení na trh byly hlášeny následující nežádoucí účinky: Poruchy krve a lymfatického systému: zvýšený sklon ke krvácení. Poruchy imunitního systému: hypersenzitivní reakce včetně anafylaxe, infiltrace jater eosinofily. Psychiatrické poruchy: abnormální sny včetně nočních můr, halucinace, nespavost, podrážděnost, úzkost, neklid, agitovanost, včetně agresivního chování a třesu, deprese, sebevražedné myšlenky a chování (sebevražedné sklony) ve velmi vzácných případech. Poruchy nervového systému: závrať, malátnost, parestézie/hypoestézie, záchvaty křečí. Srdeční poruchy: palpitace. Respirační, hrudní a mediastinální poruchy: epistaxe, Gastrointestinální poruchy: průjem, sucho v ústech, dyspepsie, nauzea, zvracení. Poruchy jater a žlučových cest: zvýšené hladiny sérových transamináz (ALT, AST), cholestatická hepatitida. Poruchy kůže a podkoží: angioedém, tvorba modřin, kopřivka, svědění, vyrážka, erythema nodosum. Poruchy pohybového systému a pojivové tkáně: artralgie, myalgie, včetně svalových křečí. Celkové a jinde nezařazené poruchy a lokální reakce po podání: asténie/únava, malátnost, edém, pyrexie. Při podávání mentekulastu astmatickým pacientům byly hlášeny velmi vzácné případy Churg-Straussova syndromu (CSS) (viz bod 4.4). 4.9 Předávkování 4/9

5 Léčba O léčbě předávkování montelukastem nejsou k dispozici žádné specifické údaje. Při studiích chronického astmatu byl montelukast podáván dospělým pacientům po dobu 22 týdnů v dávkách do 200 mg/den a v krátkodobých studiích v dávkách do 900 mg/den po dobu přibližně jednoho týdne bez klinicky významných nežádoucích příhod. Symptomy: Po uvedení na trh a během klinického hodnocení byly hlášeny případy akutního předávkování montelukastem. Tyto případy zahrnují hlášení o dospělých a dětech, kterým byly podány dávky až mg (přibližně 61 mg/kg u dítěte ve věku 42 měsíců). Klinické a laboratorní nálezy byly v souladu s bezpečnostním profilem u dospělých a pediatrických pacientů. A ve většině hlášení předávkování nebyly nežádoucími účinky. Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky byly v souladu s bezpečnostním profilem montelukastu a zahrnovaly bolesti břicha, ospalost, žízeň, bolesti hlavy, zvracení a psychomotorickou hyperaktivitu. Není známo, zda je montelukast dialyzovatelný peritoneální dialýzou nebo hemodialýzou. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: Jiná systémová léčiva pro obstruktivní onemocnění dýchacích cest, antagonisté leukotrienového receptoru ATC kód: R03D C03 Cysteinylové leukotrieny (LTC 4, LTD 4, LTE 4 ) jsou silné zánětlivé eikosanoidy, které jsou uvolňovány z různých buněk, například z žírných buněk a eozinofilů. Tyto důležité proastmatické mediátory se vážou na cysteinyl-leukotrienové ( CysLT) receptory. CysLT receptor typu 1 (CysLT 1 ) se nachází v dýchacích cestách člověka (včetně hladkých svalových buněk dýchacích cest a makrofágů dýchacích cest) a na dalších prozánětlivých buňkách (včetně eozinofilů a určitých myeloidních kmenových buňkách). Byla zjištěna korelace mezi CysLT a patofyziologií astmatu a alergické rýmy. Při astmatu patří mezi účinky zprostředkované leukotrieny bronchokonstrikce, sekrece hlenu, zvýšení permeability cév a zvýšení počtu eozinofilů. Při alergické rýmě se po expozici alergenu v rámci časné i pozdní reakce uvolňují z nosní sliznice CysLT, a s jejich uvolněním jsou spojeny symptomy alergické rýmy. Bylo zjištěno, že intranazální expozice CysLT zvyšuje rezistenci nosní části dýchacích cest a zhoršuje symptomy neprůchodnosti nosu..montelukast je perorálně aktivní sloučeninou, která se s vysokou afinitou a selektivitou váže na receptor CysLT 1. Klinické studie prokázaly, že již při podávání nízkých, 5mg dávek montelukastu dochází k inhibici bronchokonstrikce indukované inhalací LTD 4. Bronchodilatační účinek byl pozorován do dvou hodin po perorálním podání montelukastu. Bronchodilatační účinek beta-2-agonistů byl aditivní k účinku montelukastu. Podávání montelukastu vedlo k inhibici časné i pozdní bronchokonstrikční reakce po expozici antigenu. Ve srovnání s placebem vedlo podávání montelukastu ke snížení počtu eozinofilů v periferní krvi u dospělých i pediatrických pacientů.. V jiné klinické studii se ukázalo, že podávání montelukastu významně snižuje počet eozinofilů v dýchacích cestách (měřeno ve sputu a v periferní krvi a zlepšuje klinické příznaky astmatu. V placebem kontrolovaných klinických studiích s dospělými subjekty se zjistilo, že montelukast podávaný v dávce 10 mg ve srovnání s placebem významně zlepšil ranní FEV 1 5/9

6 (objem usilovně vydechnutý za první vteřinu, po maximálním nádechu) (zvýšení oproti výchozí hodnotě o 10,4 %, vs. o 2,7 %, u placeba), ranní vrcholovou exspirační průtokovou rychlost (PEFR) (změna oproti výchozí hodnotě o 24,5 l/min, vs.o 3,3 l/min u placeba) a významně snížil celkovou potřebu beta-2-mimetik (změna oproti výchozím hodnotám o -26,1 %, vs.o -4,6 % u placeba). Ve srovnání s placebem došlo k významnému zlepšení skóre denních a nočních astmatických záchvatů hlášených pacienty. V klinických studiích s dospělými subjekty se prokázalo, že montelukast má aditivní účinek ke klinickému účinku inhalačních kortikosteroidů. Při současném podávání beklometasonu a montelukastu bylo zjištěno procentuální zvýšení FEV 1 oproti výchozím hodnotám o 5,43 % a snížení potřeby beta-2-mimetik oproti výchozím hodnotám o 8,70 %, kdežto při podávání samotného beklometasonu se FEV 1 zvýšil oproti výchozím hodnotám o 1,04 % a potřeba užití beta-2-mimetik se oproti výchozím hodnotám snížila o 2,64 %. Ve dvanáctitýdenní srovnávací studii s inhalačním beklometasonem (aplikovaným v dávce 200 μg dvakrát denně pomocí inhalačního nástavce) byla po podání montelukastu sice zaznamenána rychlejší počáteční klinická odpověď, ale beklometason vykazoval celkově vyšší průměrný léčebný účinek (procentuální změny ve srovnání s výchozími hodnotami činily u parametru FEV 1 7,49 % pro montelukast a 13,3 % pro beklometason a u parametru potřeby užití betamimetik - 28,28 % pro montelukast a -43,89 % pro beklometason). Pokud se však porovnaly klinické odpovědi, zjistilo se, že jsou podobné u obou léčiv u vysokého procenta pacientů (např. zlepšení v parametru FEV 1 o přibližně 11 % a více ve srovnání s výchozími hodnotami nastalo u 50 % pacientů léčených beklometasonem, přičemž stejné odpovědi bylo dosaženo u 42 % pacientů léčených montelukastem). Účinnost montelukastu při symptomatické léčbě sezónní alergické rinitidy byla hodnocena v placebem kontrolované klinické studii s dospělými astmatickými subjekty ve věku od 15 let trpícími zároveň sezónní alergickou rinitidou. V této studii bylo zjištěno, že podávání 10mg tablet montlukastu jednou denně vedlo v porovnání s podáváním placeba ke statisticky významnému zlepšení skóre denních symptomů rinitidy. Skóre denních symptomů rinitidy je průměrná hodnota skóre denních nosních symptomů (průměrný výskyt příznaků: ucpaný nos, výtok z nosu, kýchání, svědění v nose) a skóre nočních nosních symptomů (průměrný výskyt příznaků: ucpaný nos při probuzení, potíže s usínáním, noční probouzení). Celkové zmírnění alergické rinitidy hodnocené pacienty i lékaři bylo významně lepší než u skupiny subjektů, kterým bylo podáváno placebo. Hodnocení účinnosti léčby astmatu nebylo primárním cílovým parametrem této klinické studie. V 8-týdenní klinické studii s pacienty od 6 do 14 let vedlo podávání montelukastu v dávce 5mg denně, ve srovnání s podáváním placeba, k významnému zlepšení respirační funkce (změna FEV 1 ve srovnání s výchozími hodnotami o 8,71%, vs. o 4,16% při podávání placeba ; změna ranní průtokové expirační rychlosti (AM PEFR ) oproti výchozím hodnotám o 27,9 l/min, vs o 17,8 l/min u placeba) a ke snížení potřeby úlevového podání betamimetik ( změna oproti výchozím hodnotám o -11,7 %, vs +8,2 % u placeba). Působení montelukastu na snížení bronchokonstrikce vyvolané tělesnou námahou (EIB) se ukázalo jako významné při dvanáctitýdenní placebem kontrolované klinické studii s dospělými subjekty. (maximální snížení FEV 1 bylo o 22,33 % ve skupině léčené montelukastem oproti 32,40 % ve skupině s placebem, přičemž podávání montelukastu vedlo ke zkrácení doby návratu hodnoty FEV 1 na hodnotu +/- 5 % ve srovnání s výchozí hodnotou FEV 1 na 44,22 minuty; při podávání placeba byl tento čas 60,64 minuty). Uvedený účinek byl konzistentní po celou dobu trvání 12-týdenní studie. Účinek montelukastu na snížení bronchokonstrikce vyvolané tělesnou námahou byl také prokázán při krátkodobé, placebem kontrolované studii s pediatrickými pacienty od 6 do 14 let (maximální snížení FEV 1 bylo o 18,27 % oproti 26,11 % u placeba a doba návratu hodnoty FEV 1 na hodnotu +/- 5% ve srovnání s výchozí hodnotou FEV 1 činila 17,76 minuty u hodnoceného léčiva oproti 27,98 minuty u placeba). Tento účinek, zjištěný v obou výše 6/9

7 uvedených studiích, bylo možno pozorovat na konci 24hodinového intervalu mezi jednotlivými podáními při dávkování jednou denně V placebem kontrolované klinické studii s astmatickými pacienty citlivými na acetylsalicylovou kyselinu, kterým byly současně podávány inhalační a/nebo perorální kortikosteroidy, bylo zjištěno, že podávání montelukastu vede ve srovnání s placebem k významnému zlepšení kontroly astmatu. (změna FEV 1 oproti výchozím hodnotám o +8,55 %, vs o -1,74 % u placeba a změna (snížení) celkové potřeby podání betamimetik ve srovnání s výchozími hodnotami o - 27,28%, vs o -2,09% u skupiny užívající placebo). 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Absorpce. Montelukast se po perorálním podání rychle vstřebává. Po podání potahovaných tablet o síle 10 mg dospělým na lačno bylo střední hodnoty maximálních plazmatických koncentrací (C max ) dosaženo za 3 hodiny (t max ) po podání.. Střední hodnota biologické dostupnosti byla 64 %. Biologická dostupnost při perorálním podání a C max nebyly ovlivněny standardním jídlem. Bezpečnost a účinnost byly prokázány v klinických studiích, při kterých byly podávány 10mg potahované tablety bez ohledu na dobu příjmu potravy.. Po podání žvýkacích tablet o síle 5 mg dospělým na lačno bylo dosaženo C max za 2 hodiny po podání. Střední hodnota biologické dostupnosti po perorálním podání byla 73 %; při současném příjmu standadního jídla byla snížena na 63 % Distribuce. Montelukast je z více než 99 % navázán na plazmatické proteiny. Distribuční objem v rovnovážném stavu montelukastu je v průměru 8 až 11 litrů. Studie na potkanech provedené s radioaktivně značeným montelukastem ukazují na minimální prostup hematoencefalickou bariérou. Navíc byly koncentrace radioaktivně značeného materiálu 24 hodin po podání dávky ve všech ostatních tkáních minimální. Biotransformace. Montelukast je rozsáhle metabolizován. Ve studiích s terapeutickými dávkami jsou u dospělých a dětí v rovnovážném stavu plazmatické koncentrace metabolitů montelukastu nedetekovatelné. In vitro studie využívající mikrozómy z lidských jater ukazují, že metabolismu montelukastu se účastní izoenzymy cytochromu P450 3A4, 2A6 a 2C9. Na základě dalších in vitro výsledků získaných na mikrozómech z lidských jater terapeutické plazmatické koncentrace montelukastu neinhibují izoenzymy cytochromu P450 3A4, 2C9, 1A2, 2A6, 2C19 ani 2D6. Příspěvek těchto metabolitů k léčebnému účinku montelukastu je minimální. Eliminace. Plazmatická clearance montelukastu dosahuje u zdravých dospělých v průměru 45 ml/min. Po perorální dávce radioaktivně značeného montelukastu se 86 % radioaktivity zjistilo v 5denním sběru stolice, přičemž v moči bylo zjištěno < 0,2 %. Tyto poznatky spolu s údaji o biologické dostupnosti po perorálním podání ukazuj, že montelukast a jeho metabolity jsou vylučovány téměř výhradně žlučí Individuální rozdíly u pacientů. Pro pacienty vyššího věku a pacienty s mírnou až středně těžkou poruchou funkce jater není nutné dávkování upravovat. Studie s pacienty s poruchou funkce ledvin nebyly provedeny. Jelikož jsou montelukast a jeho metabolity vylučovány žlučovými cestami, neočekává se, že by u pacientů s poruchou funkce ledvin bylo třeba dávkování upravovat. Neexistují žádné údaje o farmakokinetice montelukastu u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (skóre podle Child- Pugha vyšší než 9). Při podávání vysokých dávek montelukastu (20 až 60násobek doporučené dávky pro dospělé) bylo pozorováno snížení koncentrace teofylinu v plazmě. Tento účinek nebyl zaznamenán při podávání doporučené dávky 10 mg jednou denně. 7/9

8 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Ve studiích toxicity na zvířatech byly pozorovány menší sérové biochemické změny ALT, glukózy, fosforu a triglyceridů, jež byly přechodné povahy. Projevy toxicity u zvířat představovaly zvýšenou sekreci slin, gastrointestinální symptomy, řídkou stolici a iontovou nerovnováhu. Tyto účinky byly pozorovány při dávkách, po jejichž podávání bylo dosaženo 17násobku systémové expozice, které je dosaženo při podávání klinických dávek. U opic se nežádoucí účinky objevily po podání dávek od 150 mg/kg/den (> 233násobek systémové expozice, které je dosaženo po podávání klinických dávek). Při studiích plodnosti a reprodukční toxicity na zvířatech se ukázalo, že montelukast v dávkách převyšujících více než 24násobně klinickou systémovou expozici neovlivňuje fertilitu ani reprodukční schopnosti. Při dávkách 200 mg/kg/den (> 69násobek klinické systémové expozice ) podávaných ve studii vlivu na fertilitu samic potkanů bylo zjištěno nepatrné snížení tělesné hmotnosti mláďat. Při studiích na králících byla při dávkách představujících > 24násobek klinické systémové expozice pozorována vyšší incidence neúplné osifikace ve srovnání se skupinou kontrolních zvířat. U potkanů nebyly žádné abnormality pozorovány. Ukázalo se, že montelukast u zvířat proniká placentální bariérou a vylučuje se do mateřského mléka. Po jednorázovém perorálním podání sodné soli montelukastu v dávkách až mg/kg myším ( mg/m 2 ) a potkanům ( mg/m 2 ) nebyl pozorován žádný úhyn zvířat. Tato dávka je ekvivalentní 25000násobku doporučené humánní denní dávky u dospělých pacientů (počítáno s hmotností pacienta 50 kg). Montelukast neměl při podávání dávek až 500 mg/kg/den myším (přibližně > 200násobek systémové expozice) fototoxické účinky v oblasti spekter UVA, UVB a viditelného světla. Při studiích in vitro a in vivo na různých druzích hlodavců se neprokázaly mutagenní ani kancerogenní účinky montelukastu. 6. FARMACEUTICKE UDAJE 6.1 Seznam pomocných látek Jádro tablety: Monohydrát laktosy Mikrokrystalická celulosa, Hyprolosa, Sodná sůl kroskarmelosy, Magnesium-stearát Potahová vrstva: Karnaubský vosk Potahová soustava Opadry II 85F23995 oranžová obsahující: Polyvinylalkohol Oxid titaničitý (E171) Makrogol 3350 Mastek Žlutý oxid železitý (E172) Červený oxid železitý (E172) 6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se. 8/9

9 6.3 Doba použitelnosti 30 měsíců 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Uchovávejte při teplotě do 30 C. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem. 6.5 Druh obalu a velikost balení Potahované tablety se dodávají v blistrových baleních (blistry OPA/hliník/PVC/hliník) Velikost balení: 7, 14, 20, 28, 30, 40, 50, 56, 98, 100 tablet. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku Žádné zvláštní požadavky 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI SPECIFAR S.A., 1, 28 Octovriou str., Athens, Řecko. 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A) 14/014/11-C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE DATUM REVIZE TEXTU /9