SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Mirtawin 15 mg Mirtawin 30 mg Mirtawin 45 mg 2. KVALITATIVNÍ I KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Jedna potahovaná tableta obsahuje 15 mg nebo 30 mg nebo 45 mg mirtazapinum. Pomocné látky viz bod 6.1. 3. LÉKOVÁ FORMA Potahovaná tableta. Popis přípravku: 15 mg: žlutá oválná bikonvexní tableta s půlící rýhou. 30 mg: béžová oválná bikonvexní tableta s půlící rýhou. 45 mg: bílá kulatá bikonvexní tableta. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Depresivní epizoda. 4.2 Dávkování a způsob podání K perorálnímu podání. Tablety se polykají se celé bez žvýkání, s dostatečným množstvím tekutiny. Tablety lze užít samostatně nebo spolu s jídlem. Dospělí Účinná denní dávka je obvykle 15-45 mg; počáteční dávka je 15 nebo 30 mg (nejvyšší dávka by měla být užita večer). Starší pacienti (> 65 let) Doporučená dávka je stejná jako pro dospělé. U starších pacientů by mělo být zvýšení dávky provedeno pod dohledem, aby bylo dosaženo uspokojivé a bezpečné odezvy. Děti a dospívající (< 18 let) Bezpečnost a účinnost mirtazapinu u těchto pacientů nebyla stanovena, a proto se léčba mirtazapinem nedoporučuje (viz bod 4.4). Renální nebo hepatální insuficience U pacientů s renální nebo hepatální insuficiencí může být snížena clearance mirtazapinu. S touto skutečností je nutné počítat při předepisování mirtazapinu této skupině pacientů a při hodnocení klinické odpovědi. Poločas eliminace mirtazapinu je 20-40 hodin, a proto je vhodný k podávání jednou denně. Měl by být užíván v jedné večerní dávce před spaním. Mirtazapin může být také podáván ve dvou dávkách, rovnoměrně rozdělených během dne (ráno a večer). Vyšší dávka by měla být užita večer. Antidepresivní účinek mirtazapinu se projeví po 1-2 týdenním užívání. Pozitivní reakce by se při vhodném dávkování měla projevit během 2-4 týdnů. Při nedostatečné odpovědi je možné zvýšit dávku až na maximální. Po dosažení optimálního klinického účinku, kdy je pacient již bez příznaků, by léčení mělo pokračovat ještě 4-6 měsíců, než se začne uvažovat o postupném ukončení léčby. Pokud není klinická odezva patrná během 2-4 týdnů podávání maximální dávky, má být léčba postupně ukončena. Postupné snižování dávky je nezbytné, abychom předešli příznakům z vysazení. 4.3 Kontraindikace Hypersenzitivita na mirtazapin nebo kteroukoliv pomocnou látku přípravku. Současné podávání inhibitorů MAO nebo během dvou týdnů po ukončení terapie těmito látkami. 4.4 Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použití 1/6
Během léčby většinou antidepresiv byl hlášen útlum kostní dřeně, který se obvykle projevoval jako granulocytopenie nebo agranulocytóza. K těmto reakcím obvykle dochází po 4-6 týdnech léčby a všeobecně jsou reverzibilní po ukončení léčby. I klinické studie mirtazapinu hovoří o vzácném výskytu reverzibilní agranulocytózy. Lékař by měl věnovat pozornost příznakům, jako je horečka, bolest v krku, stomatitida nebo jiné známky infekce. Pokud se tyto příznaky objeví, měl by vyšetřit krevní obraz a popřípadě ukončit léčbu. U pacientů s následujícími obtížemi je nutné opatrné dávkování a důkladné pravidelné kontroly: - epilepsie nebo organické postižení mozku, přestože klinické zkušenosti ukazují, že během léčby mirtazapinem se epileptické záchvaty objevují vzácně. Stejně jako ostatní antidepresiva je třeba mirtazapin předepisovat s opatrností pacientům se záchvaty v anamnéze. Léčbu je třeba přerušit, pokud se u pacienta vyskytnou záchvaty nebo se zvýší frekvence záchvatů. Antidepresiva se nemají podávat pacientům s nestabilní epilepsií a záchvaty a pacienti s kontrolovanou epilepsií mají být pečlivě monitorováni. - jaterní nebo renální insuficience; - srdeční onemocnění, jako jsou poruchy přenosu vzruchů, angina pectoris a nedávný infarkt myokardu. V takových případech by měla být provedena obvyklá preventivní opatření a další přípravky by měly být předepisovány s opatrností; - hypotenze. Stejně jako v případě ostatních antidepresiv je nutná opatrnost u pacientů s následujícími obtížemi: - poruchy močení, např. hypertrofie prostaty (obtíže se však nepředpokládají, protože mirtazapin má jen velmi slabou anticholinergní aktivitu); - akutní glaukom s úzkým úhlem a zvýšený nitrooční tlak (i zde je výskyt obtíží velmi málo pravděpodobný vzhledem k velmi nízké anticholinergní aktivitě mirtazapinu); - gastrointestinální obstrukce nebo ileus (během léčby mirtazapinem je riziko těchto obtíží velmi nízké vzhledem k nízké anticholinergní aktivitě mirtazapinu) - diabetes mellitus. U pacientů s diabetem mohou antidepresiva pozměnit kontrolu glykémie. Může být nutná úprava dávkování insulinu a/nebo perorálních antidiabetik a doporučuje se pečlivé monitorování. Jestliže se objeví žloutenka, měla by být léčba přerušena. Navíc je, stejně jako u ostatních antidepresiv, nutné počítat s následujícím: - pokud jsou antidepresiva podávána pacientům se schizofrenií nebo jinými psychotickými poruchami, může se objevit zhoršení psychotických příznaků. Může dojít k zesílení paranoidních projevů; - při léčbě depresivní fáze bipolární afektivní poruchy může dojít k přesmyku do fáze mánie; - riziko sebevraždy. Stejně jako u ostatních antidepresiv je třeba pacienty během léčby sledovat. Možnost sebevraždy je průvodní příznak deprese a může přetrvávat i přes výrazný ústup příznaků. Všeobecná klinická zkušenost se všemi druhy terapií deprese ukazuje, že riziko sebevraždy se může v počáteční fázi uzdravování zvýšit. - pacient by měl, pokud možno, dostat jen omezené množství tablet přípravku Mirtawin, zvláště na počátku léčby. - ačkoliv antidepresiva nejsou návyková, náhlé ukončení léčby po dlouhodobém podávání může vyústit v nauzeu, bolesti hlavy a neklid; - starší pacienti jsou často citlivější, zvláště pokud jde o nežádoucí účinky antidepresiv. Během klinických výzkumů mirtazapinu však nebyly u starších pacientů zaznamenány nežádoucí účinky častěji než u jiných věkových skupin, nicméně dosavadní zkušenosti jsou zatím omezené. Použití u dětí a dospívajících do 18 let Mirtazapin by neměl být použit k terapii dětí a dospívajících do 18 let. Sebevražedné chování (pokus o sebevraždu a sebevražedné myšlenky) a hostilita (převážně agresivita, protichůdné chování a hněv) byly v klinických studiích mnohem častěji pozorovány u dětí a dospívajících léčených antidepresivy v porovnání s těmi, kteří byli léčeni placebem. Nicméně, jestliže je rozhodnutí o léčbě založeno na klinické potřebě, pak by pacient měl být pečlivě sledován pro výskyt sebevražedných symptomů. Navíc nejsou k dispozici dostačující údaje o dlouhodobé bezpečnosti použití u dětí a dospívajících týkající se růstu, dospívání a rozvoje kognitivních a behaviorálních funkcí. 2/6
Pacienti s vzácnou dědičnou intolerancí galaktózy, s Lappovým deficitem laktázy nebo s glukózogalaktózovou malabsorpcí by toto léčivo užívat neměli. Interakce mirtazapinu s dalšími SSRI jsou uvedeny v bodu 4.5. V přípravku Mirtawin 15 mg je barvivo hlinitý lak oranžové žluti (E110), které může způsobit alergickou reakci. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Farmakodynamické interakce Mirtazapin nesmí být podáván současně s inhibitory MAO nebo během dvou týdnů od ukončení léčby těmito přípravky. Mirtazapin může zesilovat sedativní účinky benzodiazepinů nebo jiných sedativ. Při předepisování těchto přípravků spolu s mirtazapinem je zapotřebí zvláštní opatrnosti. Mirtazapin může zesilovat tlumivé účinky alkoholu na centrální nervový systém. Pacientům by se proto mělo doporučit, aby se vyhli konzumaci alkoholu. Pokud jsou současně s mirtazapinem užity další serotoninergní léky (např. SSRI nebo venlafaxin), je zde riziko interakcí, které může vést k rozvoji serotoninového syndromu. Z post marketinkových studií vyplývá, že serotoninový syndrom se vyskytne velmi zřídka u pacientů léčených pouze mirtazapinem nebo kombinací s jinými SSRI nebo venlafaxinem. Pokud je kombinace terapeuticky nezbytná, měly by být změny dávkování prováděny opatrně a pečlivě sledovány známky počínající nadměrné serotoninové stimulace. U osob užívajících současně mirtazapin a lithium nebyly pozorovány žádné relevantní klinické účinky nebo změny farmakokinetiky. Farmakokinetické interakce Mirtazapin je téměř úplně metabolizován enzymy CYP2D6 a CYP3A4 a v menší míře také enzymem CYP1A2. Studie interakce u zdravých dobrovolníků neprokázala žádný vliv paroxetinu, inhibitoru enzymu CYP2D6, na farmakokinetiku mirtazapinu v ustáleném stavu. Současné podávání mirtazapinu a ketokonazolu, silného inhibitoru enzymu CYP3A4, zvýšilo maximální plazmatickou koncentraci a AUC mirtazapinu přibližně o 40% a 50%. Zvláštní opatrnosti je zapotřebí při současném podávání silných inhibitorů enzymu CYP3A4, jako jsou inhibitory proteáz HIV, azolová antimykotika, erytromycin a nefazodon společně s mirtazapinem. Karbamazepin, induktor CYP3A4, zvyšuje clearance mirtazapinu zhruba dvojnásobně, což vede ke snížení plazmatické koncentrace o 45-60%. Při současném podání karbamazepinu nebo jiného induktoru hepatálního metabolismu (např. rifampicin nebo fenytoin) s mirtazapinem může být nutné zvýšit dávkování mirtazapinu. Pokud je léčba induktorem ukončena, může být nutné dávkování mirtazapinu snížit. Současné podávání mirtazapinu s cimetidinem způsobuje zvýšení biologické dostupnosti mirtazapinu o více než 50%. Dávku mirtazapinu může být nutno snížit při zahájení současné léčby cimetidinem nebo zvýšit při ukončení léčby cimetidinem. V interakčních studiích in vivo neovlivňoval mirtazapin farmakokinetiku risperidonu, paroxetinu (substrát CYP2D6), karbamazepinu (substrát CYP3A4), amitriptylinu a cimeditinu. Mirtazapin v dávce 30 mg denně způsoboval malé, ale statisticky významné zvýšení INR u osob léčených warfarinem. Vzhledem k tomu, že při vyšší dávce mirtazapinu nelze vyloučit ještě výraznější účinek, doporučuje se při současném podávání warfarinu a mirtazapinu monitorování účinku antikoagulancií (INR). 4.6 Těhotenství a kojení Přestože studie provedené u zvířat nevykazovaly žádné toxikologicky signifikantní teratogenní účinky, bezpečnost použití mirtazapinu v těhotenství u člověka nebyla stanovena. Těhotné ženy mohou užívat mirtazapin, jen pokud je to opravdu nezbytné. Ačkoliv podle experimentů na zvířatech dochází k vylučování jen velmi malého množství mirtazapinu do mléka, nedoporučuje se užívat mirtazapin během kojení, neboť neexistují údaje o vylučování mirtazapinu do mateřského mléka. 3/6
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Mirtazapin může narušit koncentraci a pozornost. Pacienti léčení antidepresivy by se měli vyvarovat potenciálně nebezpečných činností vyžadujících pozornost a dobré soustředění, jako je např. řízení motorových vozidel nebo obsluha strojů. 4.8 Nežádoucí účinky Poruchy krve a lymfatického systému Vzácné (>1/10 000>, <1/1.000): akutní útlum kostní dřeně (eozinofilie, granulocytopenie, agranulocytóza, aplastická anémie a trombocytopenie, viz též bod 4.4) Poruchy metabolismu a výživy Časté (>1/100, <1/10): zvýšená chuť k jídlu a zvýšení tělesné hmotnosti Psychiatrické poruchy Vzácné (>1/10 000>, <1/1.000): mánie, zmatenost, halucinace, úzkost*, nespavost*, noční můry/živé sny (*Úzkost a nespavost, které mohou být příznaky deprese, se mohou vyvinout a prohloubit. Při léčbě mirtazapinem byly vývoj a prohloubení úzkosti a nespavosti hlášeny velmi vzácně.) Poruchy nervového systému Časté (>1/100, <1/10): ospalost (která může vést k narušení pozornosti) se obecně se objevuje během několika prvních týdnů léčby (pozor, snížení dávek obvykle nevede ke slabší sedaci, ale může ohrozit antidepresivní účinek); závrať; bolest hlavy Vzácné (>1/10 000>, <1/1.000): křeče, tremor, myoklonie, parestézie, neklid v nohách Srdeční poruchy Vzácné (>1/10 000>, <1/1.000): (ortostatická) hypotenze Gastrointestinální poruchy Méně časté (>1/1 000, <1/100): nauzea Vzácné (>1/10 000>, <1/1.000): sucho v ústech, průjem Poruchy jater a žlučových cest Vzácné (>1/10 000>, <1/1.000): zvýšení hladiny sérových transamináz Poruchy kůže a podkoží Vzácné (>1/10 000>, <1/1.000): exantém Poruchy pohybového systému a pojivové tkáně Vzácné (>1/10 000>, <1/1.000): artralgie, myalgie Celkové a jinde nezařazené poruchy Časté (>1/100, <1/10): generalizovaný nebo místní edém a s tím spojené zvýšení tělesné hmotnosti Vzácné (>1/10 000>, <1/1.000): únava Ačkoliv mirtazapin nezpůsobuje závislost, post marketinkové zkušenosti ukazují, že náhlé ukončení léčby po dlouhodobém podávání může někdy způsobit abstinenční příznaky. Většina abstinenčních příznaků je mírná a po určité době samy zmizí. Mezi nejrůznějšími abstinenčními příznaky byly nejčastěji hlášeny nauzea, úzkost a agitovanost. Podle doporučení v bodě 4.2 by léčba mirtazapinem měla být ukončována postupně. 4.9 Předávkování Stávající zkušenosti (ačkoliv jsou stále omezené) s předávkováním samotným přípravkem mirtazapin ukazují, že příznaky jsou obvykle mírné. Byl zaznamenán vliv na centrální nervovou soustavu: dezorientace a déle trvající sedace, doprovázená tachykardií a mírnou hypertenzí nebo hypotenzí. Při předávkování se provádí výplach žaludku a vhodná léčba příznaků s podporou životně důležitých funkcí. Při předávkování mnohem vyššími dávkami než je terapeutická dávka a zvláště při předávkování směsí látek je však možnost mnohem závažnějších následků (včetně úmrtí). 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: antidepresiva, jiná antidepresiva ATC kód: N06AX11 Mirtazapin je centrálně aktivní antagonista presynaptických alfa 2 receptorů, zvyšuje noradrenergní a serotoninergní neurotransmisi. Vzestup serotoninergní neurotransmise je specificky zprostředkován 5-HT 1, receptory, protože 5-HT 2 a 5-HT 3 receptory jsou blokovány mirtazapinem. Předpokládá se, že oba enantiomery mirtazapinu přispívají k antidepresivnímu účinku, enantiomer S(+) blokací receptorů alfa2 a 5-4/6
HT 2 a enantiomer R(-) blokací receptorů 5-HT 3. H 1 antihistaminová aktivita mirtazapinu způsobuje jeho sedativní vlastnosti. Mirtazapin nemá prakticky žádnou anticholinergní aktivitu a v terapeutických dávkách nemá prakticky žádný vliv na kardiovaskulární systém. Mirtawin (mirtazapin) je antidepresivum, kterým mohou být léčeny depresivní poruchy. Přítomnost příznaků, jako jsou např. anhedonie, psychomotorická inhibice, poruchy spánku (probouzení se časně ráno) a úbytek na váze zvyšují pravděpodobnost pozitivní odezvy. Mezi další příznaky patří: ztráta zájmu, sebevražedné myšlenky a změny nálad (lepší nálada večer než ráno). Účinek mirtazapinu se začíná obvykle projevovat po 1-2 týdnech léčby. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Absorpce: Po perorálním podání tablet mirtazapinu se aktivní složka mirtazapinu rychle a dobře vstřebává (biologická dostupnost je asi 50%); nejvyšší plazmatické koncentrace dosahuje přibližně za 2 hodiny. Příjem potravy nemá vliv na farmakokinetiku mirtazapinu. Distribuce: Na plazmatické proteiny se váže přibližně 85% mirtazapinu. K ustálení hladiny dochází po 3-4 dnech, kdy nedochází k další kumulaci. V rámci doporučeného dávkování vykazuje mirtazapin lineární farmakokinetiku. Metabolismus a eliminace: Hlavní poločas vylučování mirtazapinu je 20-40 hodin; příležitostně byly však hlášeny případy delšího poločasu vylučování (až 65 hodin); případy kratšího poločasu vylučování byly hlášeny u mladých mužů. Délka poločasu vylučování je dostatečná k tomu, aby bylo možné podávání jen v jedné denní dávce. Mirtazapin je během několika dní rozsáhle metabolizován a vyloučen močí a stolicí. K základním pochodům biotransformace patří demetylace a oxidace, následované konjugací. Údaje získané in vitro z humánních jaterních mikrosomů ukazují, že enzymy cytochromu P450 CYP2D6 a CYP1A2 se účastní tvorby 8- hydroxy metabolitu mirtazapinu a enzym CYP3A4 je zodpovědný za tvorbu N-demetyl a N-oxid metabolitů. Demetyl metabolit je farmakologicky aktivní a má pravděpodobně stejný farmakokinetický profil jako mirtazapin. Zvláštní populace pacientů: Clearance mirtazapinu může být snížena v důsledku renální nebo hepatální insuficience. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Ve studiích zaměřených na bezpečnost dlouhodobého podávání přípravku provedených na laboratorních potkanech a psech, ani ve studiích, které zkoumaly reprodukční toxicitu u laboratorních potkanů a králíků, nevykazoval mirtazapin žádné klinicky relevantní účinky. Mirtazapin nejevil známky genotoxicity v sérii testů na genové mutace a poškození chromozomů a DNA. Nádory štítné žlázy u potkana a hepatocelulární karcinomy u myší ve studiích na sledování karcinogenity jsou považovány za druhově specifické negenotoxické odezvy spojené s dlouhodobou léčbou vysokými dávkami induktorů jaterních enzymů. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek Jádro tablety: monohydrát laktosy, kukuřičný škrob, částečně substituovaná hyprolosa, koloidní bezvodý oxid křemičitý a magnesium-stearát. Potahová vrstva: 15 mg: hypromelosa, oxid titaničitý, makrogol 8000, žlutý oxid železitý, hlinitý lak chinolinové žluti, hlinitý lak oranžové žluti. 30 mg: hypromelosa, oxid titaničitý, makrogol 8000, žlutý oxid železitý, červený oxid železitý, černý oxid železitý. 45 mg: hypromelosa, oxid titaničitý, makrogol 8000. 6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se. 6.3 Doba použitelnosti 3 roky. 5/6
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. 6.5 Druh obalu a velikosti balení PVC/PVDC/ Al blistr Velikost balení: 15 mg: 14, 28, 30, 56, 60, 70, 90 a 100 tablet 30 mg: 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 70, 90, 100, 200 a 500 tablet 45 mg: 14, 20, 28, 30, 50, 56, 70, 100, 200 a 500 tablet Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6 Návod k použití přípravku, zacházení s ním Žádné zvláštní požadavky. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Winthrop Médicaments, Paříž, Francie 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLA Mirtawin 15 mg: 30/535/05-C Mirtawin 30 mg: 30/536/05-C Mirtawin 45 mg: 30/537/05-C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE 28.12.2005 10. DATUM REVIZE TEXTU 28.3.2006 6/6