PŘÍLOHA I SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1
1 NÁZEV PŘÍPRAVKU Orfadin 2 mg tvrdé tobolky. 2 KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Jedna tobolka obsahuje 2 mg nitisinonu. Pomocné látky viz bod 6.1. 3 LÉKOVÁ FORMA Tvrdé tobolky. Bílé neprůsvitné tobolky označené NTBC 2mg na jedné straně tobolky. 4 KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Léčba pacientů s potvrzenou diagnózou dědičné tyrosinemie typu 1 (HT-1) kombinované s dietním omezením tyrosinu a fenylalaninu. 4.2 Dávkování a způsob podání Léčbu nitisinonem by měl zahájit a kontrolovat lékař se zkušenostmi s léčbou pacientů s HT-1. Léčba všech genotypů nemoci by se měla zahájit co nejdříve, aby se zvýšila celková doba přežití a předešlo se komplikacím, jako je selhání jater, rakovina jater a ledvinové choroby. Vedle léčby nitisinonem je nutno nasadit dietu s nízkým obsahem fenylalaninu a tyrosinu; kromě toho je třeba sledovat obsah amino kyselin v plazmě (viz body 4.4 a 4.8). Dávku nitisinonu je nutno jednotlivě upravit. Doporučená úvodní dávka je 1 mg/kg tělesné hmotnosti/den rozdělená do 2 dávek podávaných ústně. Tobolku lze otevřít a její obsah rozmíchat v malém množství vody nebo v předepsané dietě bezprostředně před požitím. Úprava dávky Při pravidelném sledování je třeba zjišťovat sukcinylaceton v moči, testovat funkci jater a měřit hladinu alfa-fetoproteinu (viz bod 4.4). Lze-li sukcinylaceton v moči zjistit i jeden měsíc po zahájení léčby nitisinonem, má se dávka nitisinonu zvýšit na 1,5 mg/kg tělesné hmotnosti/den, rozdělených do 2 dávek. Podle zhodnocení všech biochemických parametrů je možné, že se dávka musí zvýšit na 2mg/kg tělesné hmotnosti/den. U všech pacientů by se však tato dávka měla považovat za maximální dávku. Je-li biochemická odezva uspokojivá, dávka by se měla upravit pouze podle zvýšení tělesné hmotnosti. Během zavádění léčby nebo dojde-li ke zhoršení stavu, může však být kromě výše uvedených testů nutné také úzce sledovat všechny dostupné biochemické parametry (tj. sukcinylaceton v plazmě, 5- aminolevulinát v moči (ALA) a porfobilinogen v erytrocytech (činnost PBG-syntázy). 4.3 Kontraindikace Hypersenzitivita na léčivou látku nebo kteroukoliv pomocnou látku. Matky užívající nitisinon by neměly kojit (viz body 4.6 a 5.3).
4.4 Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použití Dietní omezení vzhledem k očním poruchám Doporučuje se, aby se před zahájením léčby nitisinonem provedla prohlídka očí pomocí štěrbinové lampy. Pacienta, u něhož se během léčby nitisinonem projeví poruchy zraku, by měl okamžitě vyšetřit oftalmolog. Je třeba ověřit, zda pacient dodržuje svůj dietní režim, a změřit koncentraci tyrosinu v plazmě. Je-li hladina tyrosinu v plazmě nad 500 mikromol/l, je třeba nasadit dietu s větším omezením tyrosinu a fenylalaninu. Nedoporučuje se snižovat koncentraci tyrosinu v plazmě snížením či vysazením nitisinonu, neboť vzhledem k metabolické poruše by se klinický stav pacienta mohl zhoršit. Sledování jater Funkci jater je třeba pravidelně sledovat pomocí testů jaterní funkce a zobrazování jater. Doporučuje se také sledovat koncentraci alfa-fetoproteinu v séru. Zvýšení koncentrace alfa-fetoproteinu v séru může znamenat, že léčba je nedostatečná.. Pacienty se zvyšující se hodnotou alfa-fetoproteinu nebo známkami uzlíků v játrech je třeba vždy vyšetřit vzhledem k možné hepatické malignitě. Sledování destiček a bílých krvinek Doporučuje se pravidelně sledovat počet destiček a bílých krvinek, neboť při klinickém hodnocení bylo zjištěno několik případů reverzibilní trombocytopenie a leukopenie. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Žádné formální studie interakcí s jinými léčivými přípravky nebyly provedeny. Nitisinon se metabolizuje in vitro pomocí CYP3A4, takže při podávání nitisinonu společně s inhibitory nebo induktory tohoto enzymu je možné, že se bude muset upravit jeho dávka. Na základě studií in vitro se neočekává, že by nitisinon inhiboval metabolismy zprostředkované CYP 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 nebo 3A4. Žádné formální studie potravinových interakcí nebyly provedeny. Nitison byl však podáván s jídlem při získávání údajů o účinnosti a bezpečnosti. Začne-li se proto při léčbě podávat nitison s jídlem, doporučuje se zachovat tento způsob podávání. 4.6 Těhotenství a kojení Těhotenství Pro podávání nitisinonu těhotným ženám neexistují žádné dostatečné údaje. Studie u zvířat ukázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Potenciální riziko u člověka není známo. Nitison by se během těhotenství neměl používat, pokud to není naprosto nutné. Kojení Není známo, zda se nitison vylučuje do mateřského mléka. Studie na zvířatech ukázaly nepříznivé postnatální účinky po vystavení nitisonu v mléku. Matky užívající nitison by neměly kojit, neboť riziko pro kojené dítě nelze vyloučit (viz body 4.3 a 5.3). 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Studie hodnotící účinky na schopnost řídit a používat stroje nebyly provedeny. 4.8 Nežádoucí účinky Nežádoucí účinky, které by mohly být spojené s léčbou, jsou uvedené níže podle tělesných orgánů a absolutní frekvence. Frekvence se definuje jako často se vyskytující případy (>1/100, <1/10) nebo méně často se vyskytující případy (>1/1,000, <1/100).
Poruchy krve a lymfatického systému Často: trombocytopenie, leukopenie, granulocytopenie Méně často: leukocytoza Oční poruchy Často: konjunktivitida, zákal rohovky, keratitida, fotofobie, oční bolesti Méně často: blefaritida Poruchy kůže a subkutánních tkání Méně často: svědění, exfoliativní dermatitida, erytematózní vyrážka Léčba nitisinonem je spojená se zvýšenou hladinou tyrosinu. Zvýšená hladina tyrosinu se spojuje se zákalem rohovky a hyperkeratotickými lézemi. Omezením tyrosinu a fenylalaninu v dietě by se měla omezit toxicita spojená s tímto druhem tyrosinemie (viz bod 4.4). 4.9 Předávkování Nebyl hlášen žádný případ předávkování. Náhodné požití nitisinonu jedinci na normální dietě s neomezeným tyrosinem a fenylalaninem způsobí zvýšenou hladinu tyrosinu. Zvýšená hladina tyrosinu byla spojena s toxicitou pro oči, kůži a nervový systém. Omezením tyrosinu a fenylalaninu v dietě by se měla omezit toxicita spojená s tímto druhem tyrosinémie. Žádné informace o specifické léčbě předávkování nejsou k dispozici. 5 FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: Jiné výživné a metabolické přípravky. ATC kód: A16A X04. Biochemická porucha v dědičné tyrosinemii typu 1 (HT-1) je nedostatek hydrolyázy fumarylacetoacetátu, která je konečným enzymem katabolické tyrosinové látkové výměny. Nitisinon je kompetitivní inhibitor dioxygenázy 4-hydroxyfenylpyruvátu, enzymu, který předchází hydrolázu fumarylacetoacetátu v katabolické tyrosinové látkové výměně. Tím, že inhibuje normální katabolismus tyrosinu u pacientů s HT-1, nitisinon brání akumulaci toxických meziproduktů maleylacetoacetátu a fumarylacetoacetátu. U pacientů s HT-1 se tyto meziprodukty přeměňují na toxické metabolity sukcinylaceton a sukcinylacetoacetát. Sukcinylaceton inhibuje látkovou výměnu syntézy porfyrinu, vedoucí k akumulaci 5-aminolevulinátu. Léčba nitisinonem vede k normalizaci metabolismu porfyrinu s normální činností erytrocytové PBGsyntázy a močové 5-ALA, sníženému vylučování sukcinylacetonu močí, zvýšené koncentraci tyrosinu v plazmě a zvýšenému vylučování fenolkyselin močí. Údaje dostupné z klinické studie indikují, že u více než 90% pacientů byl sukcinylaceton v moči normalizován během prvního týdne léčby. Po správném upravení dávky by sukcinylaceton neměl být v moči ani plazmě prokazatelný. Vliv na celkové přežití Ze srovnání údajů pro historické kontrolní pacienty vyplývá, že léčba nitisinonem spolu s dietním omezením má u všech fenotypů HT-1 za následek lepší pravděpodobnost přežití. Je to zřejmé z následující tabulky:
Věk na začátku léčby nebo diagnózy Pravděpodobnost přežití Léčba nitisinonu Kontrola diety * 5 let 10 let 5 let 10 let < 2 měsíce 82 -- 28 -- > 2-6 měsíců 95 95 51 34 > 6 měsíců 92 86 93 59 * Podle Obr. 1,Van Spronsen a spol., 1994. Bylo dále zjištěno, že ve srovnání s historickými údaji o léčbě pouhým dietním omezením měla léčba nitisinonem za následek i snížení rizika vývoje hepatocelulárního karcinomu (2,3 až 3,7-krát). Bylo zjištěno, že včasným zahájení léčby se riziko vývoje hepatocelulárního karcinomu dále snížilo (13,5- krát, byla-li léčba zahájena před dosažením věku 12 měsíců). 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Formální studie absorpce, distribuce, metabolismu a eliminace nitisinonu nebyly provedeny. U 10 zdravých dobrovolníků mužského pohlaví po podání jediné dávky tobolek nitisinonu (1 mg/kg tělesné hmotnosti) byl terminální poločas (střední) nitisinonu v plazmě 54 hodin. Populační farmakokinetická analýza byla provedena na skupině 207 pacientů s HT-1. Pro clearanci a poločas byly zjištěny hodnoty 0,0956 l/kg tělesné hmotnosti/day, respektive 52,1 hodin. Studie in vitro s použitím mikrosomů lidských jater a enzymů P450 získaných z cdna ukázaly omezený metabolismus zprostředkovaný enzymem CYP3A4. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Bylo zjištěno, že při klinicky relevantních dávkách byl nitison toxický pro zárodky/plody myší a králíků. U králíků nitison vyvolal s dávkou spojené zvýšení malformací (umbilikální hernie a gastrochiza), počínající při dávce 2,5-krát vyšší, než je doporučená dávka pro člověka (2 mg/kg tělesné hmotnosti/den). Studie prenatálního a postnatálního vývoje u myší ukázaly statisticky významné zkrácení přežívání a snížení růstu u mláďat po odstavení při dávkách 125- a 25-krát vyšších, než je maximální doporučená dávka pro člověka. Tento efekt na přežívání mláďat se začal projevovat při dávce od 5 mg/kg/den. U potkanů způsobilo vystavení mléku sníženou střední hmotnosti mláďat a korneální léze. Ve studiích in vitro nebyly zpozorovány žádné mutagenní účinky, ale zjistil se slabý klastogenní účinek. Nebyly zjištěny žádné důkazy genotoxicity in vivo (analýza mikronukleí u myší a analýza UDS myších játer). Studie karcinogenicity nebyly provedeny. 6 FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek Obsah tobolek Předbobtnalý kukuřičný škrob Obal tobolky želatina oxid titaničitý (E 171) potisk: simetikon, černý oxid železitý (E 172), šelak, sojový lecithin
6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se. 6.3 Doba použitelnosti 18 měsíců. 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Uchovávejte v chladničce (při 2 C 8 C). Během doby použitelnosti může pacient uchovávat konečný přípravek po jedno období 3 měsíců při teplotě nepřesahující 25 C, ale poté se přípravek musí zlikvidovat. 6.5 Druh obalu a velikost balení Lahvička z polyetylénu o vysoké hustotě s víčkem odolným proti zneužití z polyetylénu o nízké hustotě, obsahující 60 tobolek. 6.6 Návod k použití přípravku, zacházení s ním Žádné zvláštní požadavky. 7 DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Swedish Orphan International AB Drottninggatan 98 SE-111 60 Stockholm Švédsko 8 REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A) 9 DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE 10 DATUM REVIZE TEXTU
1 NÁZEV PŘÍPRAVKU Orfadin 5 mg tvrdé tobolky. 2 KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Jedna tobolka obsahuje 5 mg nitisinonu. Pomocné látky viz bod 6.1. 3 LÉKOVÁ FORMA Tvrdé tobolky. Bílé neprůsvitné tobolky označené NTBC 5mg na jedné straně tobolky. 4 KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Léčba pacientů s potvrzenou diagnózou dědičné tyrosinemie typu 1 (HT-1) kombinované s dietním omezením tyrosinu a fenylalaninu. 4.2 Dávkování a způsob podání Léčbu nitisinonem by měl zahájit a kontrolovat lékař se zkušenostmi s léčbou pacientů s HT-1. Léčba všech genotypů nemoci by se měla zahájit co nejdříve, aby se zvýšila celková doba přežití a předešlo se komplikacím, jako je selhání jater, rakovina jater a ledvinové choroby. Vedle léčby nitisinonem je nutno nasadit dietu s nízkým obsahem fenylalaninu a tyrosinu; kromě toho je třeba sledovat obsah amino kyselin v plazmě (viz body 4.4 a 4.8). Dávku nitisinonu je nutno jednotlivě upravit. Doporučená úvodní dávka je 1 mg/kg tělesné hmotnosti/den rozdělená do 2 dávek podávaných ústně. Tobolku lze otevřít a její obsah rozmíchat v malém množství vody nebo v předepsané dietě bezprostředně před požitím. Úprava dávky Při pravidelném sledování je třeba zjišťovat sukcinylaceton v moči, testovat funkci jater a měřit hladinu alfa-fetoproteinu (viz bod 4.4). Lze-li sukcinylaceton v moči zjistit i jeden měsíc po zahájení léčby nitisinonem, má se dávka nitisinonu zvýšit na 1,5 mg/kg tělesné hmotnosti/den, rozdělených do 2 dávek. Podle zhodnocení všech biochemických parametrů je možné, že se dávka musí zvýšit na 2mg/kg tělesné hmotnosti/den. U všech pacientů by se však tato dávka měla považovat za maximální dávku. Je-li biochemická odezva uspokojivá, dávka by se měla upravit pouze podle zvýšení tělesné hmotnosti. Během zavádění léčby nebo dojde-li ke zhoršení stavu, může však být kromě výše uvedených testů nutné také úzce sledovat všechny dostupné biochemické parametry (tj. sukcinylaceton v plazmě, 5- aminolevulinát v moči (ALA) a porfobilinogen v erytrocytech (činnost PBG-syntázy). 4.3 Kontraindikace Hypersenzitivita na léčivou látku nebo kteroukoliv pomocnou látku. Matky užívající nitisinon by neměly kojit (viz body 4.6 a 5.3).
4.4 Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použití Dietní omezení vzhledem k očním poruchám Doporučuje se, aby se před zahájením léčby nitisinonem provedla prohlídka očí pomocí štěrbinové lampy. Pacienta, u něhož se během léčby nitisinonem projeví poruchy zraku, by měl okamžitě vyšetřit oftalmolog. Je třeba ověřit, zda pacient dodržuje svůj dietní režim, a změřit koncentraci tyrosinu v plazmě. Je-li hladina tyrosinu v plazmě nad 500 mikromol/l, je třeba nasadit dietu s větším omezením tyrosinu a fenylalaninu. Nedoporučuje se snižovat koncentraci tyrosinu v plazmě snížením či vysazením nitisinonu, neboť vzhledem k metabolické poruše by se klinický stav pacienta mohl zhoršit. Sledování jater Funkci jater je třeba pravidelně sledovat pomocí testů jaterní funkce a zobrazování jater. Doporučuje se také sledovat koncentraci alfa-fetoproteinu v séru. Zvýšení koncentrace alfa-fetoproteinu v séru může znamenat, že léčba je nedostatečná.. Pacienty se zvyšující se hodnotou alfa-fetoproteinu nebo známkami uzlíků v játrech je třeba vždy vyšetřit vzhledem k možné hepatické malignitě.. Sledování destiček a bílých krvinek Doporučuje se pravidelně sledovat počet destiček a bílých krvinek, neboť při klinickém hodnocení bylo zjištěno několik případů reverzibilní trombocytopenie a leukopenie. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Žádné formální studie interakcí s jinými léčivými přípravky nebyly provedeny. Nitisinon se metabolizuje in vitro pomocí CYP3A4, takže při podávání nitisinonu společně s inhibitory nebo induktory tohoto enzymu je možné, že se bude muset upravit jeho dávka. Na základě studií in vitro se neočekává, že by nitisinon inhiboval metabolismy zprostředkované CYP 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 nebo 3A4. Žádné formální studie potravinových interakcí nebyly provedeny. Nitison byl však podáván s jídlem při získávání údajů o účinnosti a bezpečnosti. Začne-li se proto při léčbě podávat nitison s jídlem, doporučuje se zachovat tento způsob podávání. 4.6 Těhotenství a kojení Těhotenství Pro podávání nitisinonu těhotným ženám neexistují žádné dostatečné údaje. Studie u zvířat ukázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Potenciální riziko u člověka není známo. Nitison by se během těhotenství neměl používat, pokud to není naprosto nutné. Kojení Není známo, zda se nitison vylučuje do mateřského mléka. Studie na zvířatech ukázaly nepříznivé postnatální účinky po vystavení nitisonu v mléku. Matky užívající nitison by neměly kojit, neboť riziko pro kojené dítě nelze vyloučit (viz body 4.3 a 5.3). 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Studie hodnotící účinky na schopnost řídit a používat stroje nebyly provedeny. 4.8 Nežádoucí účinky Nežádoucí účinky, které by mohly být spojené s léčbou, jsou uvedené níže podle tělesných orgánů a absolutní frekvence. Frekvence se definuje jako často se vyskytující případy (>1/100, <1/10) nebo méně často se vyskytující případy (>1/1,000, <1/100).
Poruchy krve a lymfatického systému Často: trombocytopenie, leukopenie, granulocytopenie Méně často: leukocytoza Oční poruchy Často: konjunktivitida, zákal rohovky, keratitida, fotofobie, oční bolesti Méně často: blefaritida Poruchy kůže a subkutánních tkání Méně často: svědění, exfoliativní dermatitida, erytematózní vyrážka Léčba nitisinonem je spojená se zvýšenou hladinou tyrosinu. Zvýšená hladina tyrosinu se spojuje se zákalem rohovky a hyperkeratotickými lézemi. Omezením tyrosinu a fenylalaninu v dietě by se měla omezit toxicita spojená s tímto druhem tyrosinemie (viz bod 4.4). 4.9 Předávkování Nebyl hlášen žádný případ předávkování. Náhodné požití nitisinonu jedinci na normální dietě s neomezeným tyrosinem a fenylalaninem způsobí zvýšenou hladinu tyrosinu. Zvýšená hladina tyrosinu byla spojena s toxicitou pro oči, kůži a nervový systém. Omezením tyrosinu a fenylalaninu v dietě by se měla omezit toxicita spojená s tímto druhem tyrosinémie. Žádné informace o specifické léčbě předávkování nejsou k dispozici. 5 FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: Jiné výživné a metabolické přípravky. ATC kód: A16A X04. Biochemická porucha v dědičné tyrosinemii typu 1 (HT-1) je nedostatek hydrolyázy fumarylacetoacetátu, která je konečným enzymem katabolické tyrosinové látkové výměny. Nitisinon je kompetitivní inhibitor dioxygenázy 4-hydroxyfenylpyruvátu, enzymu, který předchází hydrolázu fumarylacetoacetátu v katabolické tyrosinové látkové výměně. Tím, že inhibuje normální katabolismus tyrosinu u pacientů s HT-1, nitisinon brání akumulaci toxických meziproduktů maleylacetoacetátu a fumarylacetoacetátu. U pacientů s HT-1 se tyto meziprodukty přeměňují na toxické metabolity sukcinylaceton a sukcinylacetoacetát. Sukcinylaceton inhibuje látkovou výměnu syntézy porfyrinu, vedoucí k akumulaci 5-aminolevulinátu. Léčba nitisinonem vede k normalizaci metabolismu porfyrinu s normální činností erytrocytové PBGsyntázy a močové 5-ALA, sníženému vylučování sukcinylacetonu močí, zvýšené koncentraci tyrosinu v plazmě a zvýšenému vylučování fenolkyselin močí. Údaje dostupné z klinické studie indikují, že u více než 90% pacientů byl sukcinylaceton v moči normalizován během prvního týdne léčby. Po správném upravení dávky by sukcinylaceton neměl být v moči ani plazmě prokazatelný. Vliv na celkové přežití Ze srovnání údajů pro historické kontrolní pacienty vyplývá, že léčba nitisinonem spolu s dietním omezením má u všech fenotypů HT-1 za následek lepší pravděpodobnost přežití. Je to zřejmé z následující tabulky:
Věk na začátku léčby nebo diagnózy Pravděpodobnost přežití Léčba nitisinonu Kontrola diety * 5 let 10 let 5 let 10 let < 2 měsíce 82 -- 28 -- > 2-6 měsíců 95 95 51 34 > 6 měsíců 92 86 93 59 * Podle Obr. 1,Van Spronsen a spol., 1994. Bylo dále zjištěno, že ve srovnání s historickými údaji o léčbě pouhým dietním omezením měla léčba nitisinonem za následek i snížení rizika vývoje hepatocelulárního karcinomu (2,3 až 3,7-krát). Bylo zjištěno, že včasným zahájení léčby se riziko vývoje hepatocelulárního karcinomu dále snížilo (13,5- krát, byla-li léčba zahájena před dosažením věku 12 měsíců). 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Formální studie absorpce, distribuce, metabolismu a eliminace nitisinonu nebyly provedeny. U 10 zdravých dobrovolníků mužského pohlaví po podání jediné dávky tobolek nitisinonu (1 mg/kg tělesné hmotnosti) byl terminální poločas (střední) nitisinonu v plazmě 54 hodin. Populační farmakokinetická analýza byla provedena na skupině 207 pacientů s HT-1. Pro clearanci a poločas byly zjištěny hodnoty 0,0956 l/kg tělesné hmotnosti/day, respektive 52,1 hodin. Studie in vitro s použitím mikrosomů lidských jater a enzymů P450 získaných z cdna ukázaly omezený metabolismus zprostředkovaný enzymem CYP3A4. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Bylo zjištěno, že při klinicky relevantních dávkách byl nitison toxický pro zárodky/plody myší a králíků. U králíků nitison vyvolal s dávkou spojené zvýšení malformací (umbilikální hernie a gastrochiza), počínající při dávce 2,5-krát vyšší, než je doporučená dávka pro člověka (2 mg/kg tělesné hmotnosti/den). Studie prenatálního a postnatálního vývoje u myší ukázaly statisticky významné zkrácení přežívání a snížení růstu u mláďat po odstavení při dávkách 125- a 25-krát vyšších, než je maximální doporučená dávka pro člověka. Tento efekt na přežívání mláďat se začal projevovat při dávce od 5 mg/kg/den. U potkanů způsobilo vystavení mléku sníženou střední hmotnosti mláďat a korneální léze. Ve studiích in vitro nebyly zpozorovány žádné mutagenní účinky, ale zjistil se slabý klastogennní účinek. Nebyly zjištěny žádné důkazy genotoxicity in vivo (analýza mikronukleí u myší a analýza UDS myších játer). Studie karcinogenicity nebyly provedeny. 6 FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek Obsah tobolek Předbobtnalý kukuřičný škrob Obal tobolky želatina oxid titaničitý (E 171) potisk simetikon, černý oxid železitý (E 172), šelak, sojový lecithin
6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se. 6.3 Doba použitelnosti 18 měsíců. 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Uchovávejte v chladničce (při 2 C 8 C). Během doby použitelnosti může pacient uchovávat konečný přípravek po jedno období 3 měsíců při teplotě nepřesahující 25 C, ale poté se přípravek musí zlikvidovat. 6.5 Druh obalu a velikost balení Lahvička z polyetylénu o vysoké hustotě s víčkem odolným proti zneužití z polyetylénu o nízké hustotě, obsahující 60 tobolek. 6.6 Návod k použití přípravku, zacházení s ním Žádné zvláštní požadavky. 7 DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Swedish Orphan International AB Drottninggatan 98 SE-111 60 Stockholm Švédsko 8 REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A) 9 DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE 10 DATUM REVIZE TEXTU
1 NÁZEV PŘÍPRAVKU Orfadin 10 mg tvrdé tobolky. 2 KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Jedna tobolka obsahuje 10 mg nitisinonu. Pomocné látky viz bod 6.1. 3 LÉKOVÁ FORMA Tvrdé tobolky. Bílé neprůsvitné tobolky označené NTBC 10mg na jedné straně tobolky. 4 KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Léčba pacientů s potvrzenou diagnózou dědičné tyrosinemie typu 1 (HT-1) kombinované s dietním omezením tyrosinu a fenylalaninu. 4.2 Dávkování a způsob podání Léčbu nitisinonem by měl zahájit a kontrolovat lékař se zkušenostmi s léčbou pacientů s HT-1. Léčba všech genotypů nemoci by se měla zahájit co nejdříve, aby se zvýšila celková doba přežití a předešlo se komplikacím, jako je selhání jater, rakovina jater a ledvinové choroby. Vedle léčby nitisinonem je nutno nasadit dietu s nízkým obsahem fenylalaninu a tyrosinu; kromě toho je třeba sledovat obsah amino kyselin v plazmě (viz části 4.4 a 4.8). Dávku nitisinonu je nutno jednotlivě upravit. Doporučená úvodní dávka je 1 mg/kg tělesné hmotnosti/den rozdělená do 2 dávek podávaných ústně. Tobolku lze otevřít a její obsah rozmíchat v malém množství vody nebo v předepsané dietě bezprostředně před požitím. Úprava dávky Při pravidelném sledování je třeba zjišťovat sukcinylaceton v moči, testovat funkci jater a měřit hladinu alfa-fetoproteinu (viz bod 4.4). Lze-li sukcinylaceton v moči zjistit i jeden měsíc po zahájení léčby nitisinonem, má se dávka nitisinonu zvýšit na 1,5 mg/kg tělesné hmotnosti/den, rozdělených do 2 dávek. Podle zhodnocení všech biochemických parametrů je možné, že se dávka musí zvýšit na 2mg/kg tělesné hmotnosti/den. U všech pacientů by se však tato dávka měla považovat za maximální dávku. Je-li biochemická odezva uspokojivá, dávka by se měla upravit pouze podle zvýšení tělesné hmotnosti. Během zavádění léčby nebo dojde-li ke zhoršení stavu, může však být kromě výše uvedených testů nutné také úzce sledovat všechny dostupné biochemické parametry (tj. sukcinylaceton v plazmě, 5- aminolevulinát v moči (ALA) a porfobilinogen v erytrocytech (činnost PBG-syntázy). 4.3 Kontraindikace Hypersenzitivita na léčivou látku nebo kteroukoliv pomocnou látku. Matky užívající nitisinon by neměly kojit (viz body 4.6 a 5.3).
4.4 Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použití Dietní omezení vzhledem k očním poruchám Doporučuje se, aby se před zahájením léčby nitisinonem provedla prohlídka očí pomocí štěrbinové lampy. Pacienta, u něhož se během léčby nitisinonem projeví poruchy zraku, by měl okamžitě vyšetřit oftalmolog. Je třeba ověřit, zda pacient dodržuje svůj dietní režim, a změřit koncentraci tyrosinu v plazmě. Je-li hladina tyrosinu v plazmě nad 500 mikromol/l, je třeba nasadit dietu s větším omezením tyrosinu a fenylalaninu. Nedoporučuje se snižovat koncentraci tyrosinu v plazmě snížením či vysazením nitisinonu, neboť vzhledem k metabolické poruše by se klinický stav pacienta mohl zhoršit. Sledování jater Funkci jater je třeba pravidelně sledovat pomocí testů jaterní funkce a zobrazování jater. Doporučuje se také sledovat koncentraci alfa-fetoproteinu v séru. Zvýšení koncentrace alfa-fetoproteinu v séru může znamenat, že léčba je nedostatečná. Pacienty se zvyšující se hodnotou alfa-fetoproteinu nebo známkami uzlíků v játrech je třeba vždy vyšetřit vzhledem k možné hepatické malignitě. Sledování destiček a bílých krvinek Doporučuje se pravidelně sledovat počet destiček a bílých krvinek, neboť při klinickém hodnocení bylo zjištěno několik případů reverzibilní trombocytopenie a leukopenie. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Žádné formální studie interakcí s jinými léčivými přípravky nebyly provedeny. Nitisinon se metabolizuje in vitro pomocí CYP3A4, takže při podávání nitisinonu společně s inhibitory nebo induktory tohoto enzymu je možné, že se bude muset upravit jeho dávka. Na základě studií in vitro se neočekává že by nitisinon inhiboval metabolismy zprostředkované CYP 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 nebo 3A4. Žádné formální studie potravinových interakcí nebyly provedeny. Nitison byl však podáván s jídlem při získávání údajů o účinnosti a bezpečnosti. Začne-li se proto při léčbě podávat nitison s jídlem, doporučuje se zachovat tento způsob podávání. 4.6 Těhotenství a kojení Těhotenství Pro podávání nitisinonu těhotným ženám neexistují žádné dostatečné údaje. Studie u zvířat ukázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Potenciální riziko u člověka není známo. Nitison by se během těhotenství neměl používat, pokud to není naprosto nutné. Kojení Není známo, zda se nitison vylučuje do mateřského mléka. Studie na zvířatech ukázaly nepříznivé postnatální účinky po vystavení nitisonu v mléku. Matky užívající nitison by neměly kojit, neboť riziko pro kojené dítě nelze vyloučit (viz body 4.3 a 5.3). 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Studie hodnotící účinky na schopnost řídit a používat stroje nebyly provedeny.
4.8 Nežádoucí účinky Nežádoucí účinky, které by mohly být spojené s léčbou, jsou uvedené níže podle tělesných orgánů a absolutní frekvence. Frekvence se definuje jako často se vyskytující případy (>1/100, <1/10) nebo méně často se vyskytující případy (>1/1,000, <1/100). Poruchy krve a lymfatického systému Často: trombocytopenie, leukopenie, granulocytopenie Méně často: leukocytoza Oční poruchy Často: konjunktivitida, zákal rohovky, keratitida, fotofobie, oční bolesti Méně často: blefaritida Poruchy kůže a subkutánních tkání Méně často: svědění, exfoliativní dermatitida, erytematózní vyrážka Léčba nitisinonem je spojená se zvýšenou hladinou tyrosinu. Zvýšená hladina tyrosinu se spojuje se zákalem rohovky a hyperkeratotickými lézemi. Omezením tyrosinu a fenylalaninu v dietě by se měla omezit toxicita spojená s tímto druhem tyrosinemie (viz část 4.4). 4.9 Předávkování Nebyl hlášen žádný případ předávkování. Náhodné požití nitisinonu jedinci na normální dietě s neomezeným tyrosinem a fenylalaninem způsobí zvýšenou hladinu tyrosinu. Zvýšená hladina tyrosinu byla spojena s toxicitou pro oči, kůži a nervový systém. Omezením tyrosinu a fenylalaninu v dietě by se měla omezit toxicita spojená s tímto druhem tyrosinémie. Žádné informace o specifické léčbě předávkování nejsou k dispozici. 5 FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: Jiné výživné a metabolické přípravky. ATC kód: A16A X04. Biochemická porucha v dědičné tyrosinemii typu 1 (HT-1) je nedostatek hydrolyázy fumarylacetoacetátu, která je konečným enzymem katabolické tyrosinové látkové výměny. Nitisinon je kompetitivní inhibitor dioxygenázy 4-hydroxyfenylpyruvátu, enzymu, který předchází hydrolázu fumarylacetoacetátu v katabolické tyrosinové látkové výměně. Tím, že inhibuje normální katabolismus tyrosinu u pacientů s HT-1, nitisinon brání akumulaci toxických meziproduktů maleylacetoacetátu a fumarylacetoacetátu. U pacientů s HT-1 se tyto meziprodukty přeměňují na toxické metabolity sukcinylaceton a sukcinylacetoacetát. Sukcinylaceton inhibuje látkovou výměnu syntézy porfyrinu, vedoucí k akumulaci 5-aminolevulinátu. Léčba nitisinonem vede k normalizaci metabolismu porfyrinu s normální činností erytrocytové PBGsyntázy a močové 5-ALA, sníženému vylučování sukcinylacetonu močí, zvýšené koncentraci tyrosinu v plazmě a zvýšenému vylučování fenolkyselin močí. Údaje dostupné z klinické studie indikují, že u více než 90% pacientů byl sukcinylaceton v moči normalizován během prvního týdne léčby. Po správném upravení dávky by sukcinylaceton neměl být v moči ani plazmě prokazatelný. Vliv na celkové přežití Ze srovnání údajů pro historické kontrolní pacienty vyplývá, že léčba nitisinonem spolu s dietním omezením má u všech fenotypů HT-1 za následek lepší pravděpodobnost přežití. Je to zřejmé z následující tabulky:
Věk na začátku léčby nebo diagnózy Pravděpodobnost přežití Léčba nitisinonu Kontrola diety * 5 let 10 let 5 let 10 let < 2 měsíce 82 -- 28 -- > 2-6 měsíců 95 95 51 34 > 6 měsíců 92 86 93 59 * Podle Obr. 1,Van Spronsen a spol., 1994. Bylo dále zjištěno, že ve srovnání s historickými údaji o léčbě pouhým dietním omezením měla léčba nitisinonem za následek i snížení rizika vývoje hepatocelulárního karcinomu (2,3 až 3,7-krát). Bylo zjištěno, že včasným zahájení léčby se riziko vývoje hepatocelulárního karcinomu dále snížilo (13,5- krát, byla-li léčba zahájena před dosažením věku 12 měsíců). 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Formální studie absorpce, distribuce, metabolismu a eliminace nitisinonu nebyly provedeny. U 10 zdravých dobrovolníků mužského pohlaví po podání jediné dávky tobolek nitisinonu (1 mg/kg tělesné hmotnosti) byl terminální poločas (střední) nitisinonu v plazmě 54 hodin. Populační farmakokinetická analýza byla provedena na skupině 207 pacientů s HT-1. Pro clearanci a poločas byly zjištěny hodnoty 0,0956 l/kg tělesné hmotnosti/day, respektive 52,1 hodin. Studie in vitro s použitím mikrosomů lidských jater a enzymů P450 získaných z cdna ukázaly omezený metabolismus zprostředkovaný enzymem CYP3A4. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Bylo zjištěno, že při klinicky relevantních dávkách byl nitison toxický pro zárodky/plody myší a králíků. U králíků nitison vyvolal s dávkou spojené zvýšení malformací (umbilikální hernie a gastrochiza), počínající při dávce 2,5-krát vyšší, než je doporučená dávka pro člověka (2 mg/kg tělesné hmotnosti/den). Studie prenatálního a postnatálního vývoje u myší ukázaly statisticky významné zkrácení přežívání a snížení růstu u mláďat po odstavení při dávkách 125- a 25-krát vyšších, než je maximální doporučená dávka pro člověka. Tento efekt na přežívání mláďat se začal projevovat při dávce od 5 mg/kg/den. U potkanů způsobilo vystavení mléku sníženou střední hmotnosti mláďat a korneální léze. Ve studiích in vitro nebyly zpozorovány žádné mutagenní účinky, ale zjistil se slabý klastogenní účinek. Nebyly zjištěny žádné důkazy genotoxicity in vivo (analýza mikronukleí u myší a analýza UDS myších játer). Studie karcinogenicity nebyly provedeny. 6 FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek Obsah tobolek Předbobtnalý kukuřičný škrob Obal tobolky želatina oxid titaničitý (E 171)
potisk: simetikun, černý oxid železitý (E 172), šelak, sojový lecithin 6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se. 6.3 Doba použitelnosti 18 měsíců. 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Uchovávejte v chladničce (při 2 C 8 C). Během doby použitelnosti může pacient uchovávat konečný přípravek po jedno období 3 měsíců při teplotě nepřesahující 25 C, ale poté se přípravek musí zlikvidovat. 6.5 Druh obalu a velikost balení Lahvička z polyetylénu o vysoké hustotě s víčkem odolným proti zneužití z polyetylénu o nízké hustotě, obsahující 60 tobolek. 6.6 Návod k použití přípravku, zacházení s ním Žádné zvláštní požadavky. 7 DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Swedish Orphan International AB Drottninggatan 98 SE-111 60 Stockholm Švédsko 8 REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A) 9 DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE 10 DATUM REVIZE TEXTU
PŘÍLOHA II A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ B. PODMÍNKY REGISTRACE C. ZVLÁŠTNÍ POVINNOSTI DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ Název a adresa výrobce odpovědného za propouštění šarží Apoteket AB Produktion & Laboratorier Prismavägen2 SE-141 75 ungens Kurva Švédsko B. PODMÍNKY REGISTRACE PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ, KLADENÉ NA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením (viz Příloha I: Souhrn údajů o přípravku, bod 4.2) DALŠÍ PODMÍNKY Držitel rozhodnutí o registraci je povinen informovat Evropskou komisi o plánu uvádění léčivého přípravku registrovaného tímto rozhodnutím na trh. C. ZVLÁŠTNÍ POVINNOSTI DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Držitel rozhodnutí o registraci je povinen ve stanoveném termínu dokončit následující program studií, jehož výsledky budou tvořit základ každoročního hodnocení poměru prospěchu a rizik. Oblast 1 Popis Datum plnění 2 Preklinická Společnost musí dále vyšetřit možnost získání zbývajících histologických vzorků z 12ti a 6ti měsíčních studií na hlodavcích k další analýze. Výsledky těchto šetření budou hlášeny do šesti měsíců po vydání rozhodnutí o registraci. V závislosti na výsledcích může být vyžádáno zhodnocení karcinogenity. 1.června 2005 Klinická Pro použití nitisinonu při léčbě hypertyrosinémie typu 1 musí společnost zavést program sledování po uvedení přípravku na trh (Post Marketing Surveillance Program PMS), včetně jaterního, ledvinového, hematologického, neurologického a oftalmického stavu. Protokol PMS bude vyvinut během šestiměsíčního období po vydání rozhodnutí o registraci a bude předložen Evropskému výboru pro léčivé látky pro lidské použití (CHMP). Veškeré příslušné údaje získané v tomto programu budou shrnuty a včleněny do pravidelných aktualizačních zpráv o bezpečnosti (PSUR). Podrobný protokol: 1.června 2005 Příslušná data budou poskytována v PSUR podle běžného rozvrhu podávání zpráv. 1. Oblasti: farmaceutická, preklinická, klinická, sledování nežádoucích účinků 2. Datum plnění pro sledovací opatření nebo první předběžnou zprávu, není-li možné stanovit přesné datum.
PŘÍLOHA III OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE
A. OZNAČENÍ NA OBALU
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU VNĚJŠÍ OBAL/KRABIČKA 1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU Orfadin 2 mg tvrdé tobolky Nitisinon 2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÁTEK Jedna tobolka obsahuje 2 mg nitisinonum 3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK 4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH 60 tvrdých tobolek 5. ZPŮSOB A CESTA PODÁNÍ K perorálnímu podání. Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. 6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOSAH A DOHLED DĚTÍ Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí. 7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ 8. POUŽITELNOST EXP {MM/RRRR} 9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ Uchovávejte v chladničce. 10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z TAKOVÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ, POKUD JE TO VHODNÉ 11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Swedish Orphan International AB Drottninggatan 98, SE-111 60 Stockholm, Švédsko 12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A) EU/0/00/000/000
13. ČÍSLO ŠARŽE č.š.: {0000000} 14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis. 15. NÁVOD K POUŽITÍ
MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU VNITŘNÍ OBAL/NÁLEPKA LAHVIČKY 1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU Orfadin 2 mg tvrdé tobolky Nitisinonum 2. ZPŮSOB PODÁNÍ K perorálnímu podání 3. NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Swedish Orphan International AB 4. POUŽITELNOST EXP {MM/RRRR} 5. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ Uchovávejte v chladničce. Tobolky Orfadinu se mohou uchovávat po jedno období 3 měsíců při teplotě nepřevyšující 25 C, ale poté se přípravek musí zlikvidovat. Datum vyjmutí z chladničky: 6. ČÍSLO ŠARŽE Lot {0000000} 7. OBSAH JEDNOTEK 60 tobolek
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU VNĚJŠÍ OBAL/KRABIČKA 1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU Orfadin 5 mg tvrdé tobolky Nitisinon 2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÁTEK Jedna tobolka obsahuje 5 mg nitisinonum 3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK 4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH 60 tvrdých tobolek 5. ZPŮSOB A CESTA PODÁNÍ K perorálnímu podání. Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. 6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOSAH A DOHLED DĚTÍ Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí. 7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ 8. POUŽITELNOST EXP {MM/RRRR} 9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ Uchovávejte v chladničce. 10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z TAKOVÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ, POKUD JE TO VHODNÉ 11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Swedish Orphan International AB Drottninggatan 98, SE-111 60 Stockholm, Švédsko 12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A) EU/0/00/000/000
13. ČÍSLO ŠARŽE č.š.: {0000000} 14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis. 15. NÁVOD K POUŽITÍ
MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU VNITŘNÍ OBAL/NÁLEPKA LAHVIČKY 1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU Orfadin 5 mg tvrdé tobolky Nitisinonum 2. ZPŮSOB PODÁNÍ K perorálnímu podání 3. NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Swedish Orphan International AB 4. POUŽITELNOST EXP {MM/RRRR} 5. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ Uchovávejte v chladnčce. Tobolky Orfadinu se mohou uchovávat po jedno období 3 měsíců při teplotě nepřevyšující 25 C, ale poté se přípravek musí zlikvidovat. Datum vyjmutí z chladničky: 6. ČÍSLO ŠARŽE Lot {0000000} 7. OBSAH JEDNOTEK 60 tobolek
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU VNĚJŠÍ OBAL/KRABIČKA 1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU Orfadin 10 mg tvrdé tobolky Nitisinon 2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÁTEK Jedna tobolka obsahuje 10 mg nitisinonum 3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK 4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH 60 tvrdých tobolek 5. ZPŮSOB A CESTA PODÁNÍ K perorálnímu podání. Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. 6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOSAH A DOHLED DĚTÍ Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí. 7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ 8. POUŽITELNOST EXP {MM/RRRR} 9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ Uchovávejte v chladničce. 10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z TAKOVÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ, POKUD JE TO VHODNÉ 11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Swedish Orphan International AB Drottninggatan 98, SE-111 60 Stockholm, Švédsko 12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A) EU/0/00/000/000
13. ČÍSLO ŠARŽE č.š.: {0000000} 14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis. 15. NÁVOD K POUŽITÍ
MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU VNITŘNÍ OBAL/NÁLEPKA LAHVIČKY 1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU Orfadin 10 mg tvrdé tobolky Nitisinon 2. ZPŮSOB PODÁNÍ K perorálnímu podání 3. NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Swedish Orphan International AB 4. POUŽITELNOST EXP {MM/RRRR} 5. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ Uchovávejte v chladničce. Tobolky Orfadinu se mohou uchovávat po jedno období 3 měsíců při teplotě nepřevyšující 25 C, ale poté se přípravek musí zlikvidovat. Datum vyjmutí z chladničky: 6. ČÍSLO ŠARŽE Lot {0000000} 7. OBSAH JEDNOTEK 60 tobolek
B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE
PŘÍBALOVÁ INFORMACE Přečtěte si pozorně celou příbalovou informace dříve, než začnete tento přípravek užívat. - Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu. - Máte-li případně další otázky, zeptejte se, prosím, svého lékaře nebo lékárníka. - Tento přípravek byl předepsán Vám, a proto jej nedávejte žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné příznaky jako Vy. V příbalové informaci naleznete: 1. Co je Orfadin a k čemu se používá 2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete Orfadin užívat 3. Jak se Orfadin užívá 4. Možné nežádoucí účinky 5 Uchovávání Orfadinu 6. Další informace Tobolky Orfadin 2 mg Nitisinon Tobolky Orfadin 5 mg Nitisinon Tobolky Orfadin 10 mg Nitisinon Léčivou látkou je nitisinon. Jedna tobolka obsahuje 2 mg, 5 mg, nebo 10 mg nitisinonum. Jedna tobolka také obsahuje předbobtnalý kukuřičný škrob,, želatinu, oxid titaničitý (E 171). Potisk obsahuje simetikon, černý oxid železitý (E 172), šelak a sojový lecithin. Držitel rozhodnutí o registraci SWEDISH ORPHAN INTERNATIONAL AB Drottninggatan 98 SE-111 60 Stockholm Švédsko Výrobce Apoteket AB Produktion & Laboratorier Prismavägen 2 SE-141 75 Kungens Kurva Švédsko 1. CO JE ORFADIN A K ČEMU SE POUŽÍVÁ Tobolky přípravku Orfadin jsou bílé neprůsvitné tvrdé želatinové tobolky. Na tobolkách je černě vytištěn kód NTBC a síla 2 mg, 5 mg, 10 mg. Tobolky obsahují bílý až téměř bílý prášek. Tobolky se dodávají v plastových lahvičkách s víčkem odolným proti zneužití dětmi. Jedna lahvička obsahuje 60 tobolek. Orfadin se užívá k léčbě nemoci, zvané dědičná tyrosinemie typu I. Při této nemoci není tělo schopno úplně rozložit aminokyselinu tyrosin. Tvoří se škodlivé látky, které se v těle hromadí. Orfadin blokuje rozklad tyrosinu, takže se škodlivé látky netvoří. Tyrosin však zůstává v těle, a z tohoto důvodu se při užívání Orfadinu musí dodržovat speciální dieta (s nízkým obsahem tyrosinu a fenylalaninu). 2. ČEMU MUSÍTE VĚNOVAT POZORNOST, NEŽ ZAČNETE ORFADIN UŽÍVAT
Orfadin neužívejte: - jestliže jste přecitlivělý(á) (alergický(á) na nitisinon nebo na kteroukoliv další složku Orfadinu. Zvláštní opatrnosti při použití Orfadinu je zapotřebí: - jestliže Vám zrudnou oči nebo budete mít nějaký jiný příznak nepříznivého vlivu na oči. Okamžitě požádejte lékaře o prohlídku očí. Oční problémy mohou být příznakem nedostatečné dietní kontroly. Během léčby Vám budou odebrány krevní vzorky, aby lékař mohl zjistit, zda je Vaše léčba uspokojivá a zda nedochází k žádným nežádoucím účinkům, které by mohly způsobit krevní poruchy. Pravidelně Vám budou kontrolovat játra, neboť na ně má onemocnění vliv. Těhotenství Bezpečnost Orfadinu nebyla u těhotných žen studována. Jestliže plánujete těhotenství, sdělte to laskavě svému lékaři. Jestliže otěhotníte, musíte to okamžitě sdělit svému lékaři. Kojení Bezpečnost Orfadinu nebyla u kojících žen studována, takže během užívání Orfadinu byste neměla kojit. Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů: Studie hodnotící účinky na schopnost řídit a používat stroje nebyly provedeny. Vzájemné působení s dalšími léčivými přípravky: Prosím, informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte nebo jste užíval(a) v nedávné době, a to i o lécích, které jsou dostupné bez lékařského předpisu 3. JAK SE ORFADIN UŽÍVÁ Vždy užívejte Orfadin přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistý(á), poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem. Obvyklá celková denní dávka přípravku je 1 mg/kg tělesné hmotnosti, rozdělená na ranní a večerní užívání. Tobolky by se měly polykat celé a zapít vodou. Máte-li problémy s polykáním tobolek, můžete je otevřít a rozmíchat prášek v malém množství vody či předepsané diety těsně před požitím. Jestliže máte pocit, že účinek Orfadinu je příliš silný nebo příliš slabý, řekněte to svému lékaři. Bez rady lékaře svou dávku neměňte ani léčbu nepřerušujte. Jestliže jste užil(a) více Orfadinu, než jste měl(a): Jestliže jste užil(a) více Orfadinu, než jste měl(a), zkontaktujte svého lékaře nebo lékárníka. Jestliže jste zapomněl(a) užít Orfadin: Nezdvojujte následující dávku, abyste doplnil(a) vynechanou dávku. 4. MOŽNÉ NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY Podobně jako všechny léky, může mít i Orfadin nežádoucí účinky. Časté (>1/100, <1/10) nežádoucí účinky jsou: různé oční příznaky (zánět spojivek, zákal rohovky, zánět rohovky, citlivost na světlo, oční bolesti), snížený počet krevních destiček a bílých krvinek, nedostatek určitých bílých krvinek (granulocytopenie). Méně časté (>1/1,000, <1/100) nežádoucí účinky jsou: zánět očních víček, zvýšený počet bílých krvinek, svědění, kožní zánět (exfoliativní dermatitida), vyrážka.
Jestliže zaznamenáte jakýkoliv nežádoucí účinek, který se týká očí,, požádejte svého lékaře okamžitě o prohlídku očí. Jestliže zaznamenáte jakýkoliv nežádoucí účinek, který není uveden v této příbalové informaci, oznamte to prosím svému lékaři nebo lékárníkovi. 5. UCHOVÁVÁNÍ ORFADINU Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí. Uchovávejte v chladničce (při 2 C 8 C). Tobolky Orfadinu lze uchovat mimo chladničku na jedno období maximálně 3 měsíců při teplotě nepřevyšující 25 C, poté se přípravek musí zlikvidovat. Vyjímáte-li přípravek z chladničky, nezapomeňte na nálepce lahvičky vyznačit datum. Nepoužívejte přípravek po datu použitelnosti, vyznačeném na lahvičce a krabičce.
6. DALŠÍ INFORMACE Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci. Belgique/België/Belgien Orphan Europe BENELUX Sprl Tél/Tel: + 32 2 461 01 36 Česká republika Orphan Europe GmbH Tel: +49 (0)60 74 81 21 60 Danmark Swedish Orphan A/S Tlf: + 45 32 96 68 69 Deutschland Orphan Europe GmbH Tel: + 49 (0)6074 812160 Eesti Swedish Orphan International AB c/o CentralPharma Communications OÜ Tel: + 37 26015540 Ελλάδα Orphan Europe SARL Τηλ: + 33 1 47 73 64 58 España Orphan Europe, S.L. Tel: +34 93 342 51 20 France Orphan Europe SARL Tél: + 33 (0) 1 47 73 64 58 Ireland Orphan Europe (UK) Ltd. Tel: + 44 1491 414333 Ísland Swedish Orphan A/S Tlf: + 45 32 96 68 69 Italia Orphan Europe (Italy) Srl Tel: +39 02 26 95 01 39 Luxembourg/Luxemburg Orphan Europe BENELUX Sprl Tél: + 32 2 461 01 36 Magyarország Orphan Europe GmbH Tel.: +49 (0)60 74 81 21 60 Malta Orphan Europe SARL Tel: +33 (0)1 47 73 64 58 Nederland Orphan Europe BENELUX Sprl Tel: + 32 2 461 01 36 Norge Swedish Orphan AS Tlf: + 47 66 82 34 00 Österreich Orphan Europe (Germany) GmbH Tel: + 49 (0)6074 812160 Polska Orphan Europe (Germany) GmbH Tel.: +49 (0)60 74 81 21 60 Portugal Orphan Europe, S.L. Tel: +34 93 342 51 20 Slovenija Orphan Europe GmbH Tel: +49 (0)60 74 81 21 60 Slovenská republika Orphan Europe GmbH Tel: +49 (0)60 74 81 21 60 Suomi/Finland Oy Swedish Orphan Ab Puh/Tel: + 358 9 8520 2150 Κύπρος Orphan Europe SARL Τηλ: +33 (0)1 47 73 64 58 Sverige Swedish Orphan AB Tel: + 46 8 412 98 00
Latvija Swedish Orphan International AB c/o CentralPharma Communications SIA Tel: + 37 17320142 United Kingdom Orphan Europe (UK) Ltd. Tel: + 44 1491 414333 Lietuva Swedish Orphan International AB c/o CentralPharma Communications Atstovybe Tel: + 370 527 47024 Datum poslední revize textu {MM/RRRR}