VÝZNAM IGRT V LÉČBĚ KARCINOMU PRSU

UNIVERZITA OBRANY BRNO FAKULTA VOJENSKÉHO ZDRAVOTNICTVÍ HRADEC KRÁLOVÉ AUTOREFERÁT DISERTAČNÍ PRÁCE VÝZNAM IGRT V LÉČBĚ KARCINOMU PRSU MUDr. Aleš Hlávka Školitel prof. RNDr. Jiřina Vávrová, CSc. Školitel specialista doc. MUDr. Jaroslav Vaňásek, CSc. Doktorský studijní program Vojenská radiobiologie Hradec Králové 2018

Obsah 1. Úvod... 3 2. Shrnutí... 4 3. Summary... 5 4. Cíle disertační práce... 6 5. Metodika... 7 5.1 Soubor pacientů... 7 5.2 Technika radioterapie... 8 5.2.1 Simulace, fixace pacientek a léčba... 8 5.2.2 Získávání obrazových dat... 8 5.3 Interfrakční pohyb... 9 5.4 Intrafrakční pohyb... 9 5.5 Hodnocení interpersonálního nastavení... 10 5.6 Dechové exkurze... 10 5.7 Stanovení bezpečnostního lemu výpočtem... 10 6. Výsledky... 11 6.1 Interfrakční pohyb a výpočet bezpečnostního lemu... 11 6.1.1 Nastavení na oblast hrudní stěny... 11 6.1.2 Nastavení na kovové klipy při boostu... 11 6.2 Hodnocení rozdílů interpersonálního nastavení... 13 6.3 Hodnocení velikosti intrafrakčního pohybu... 14 6.4 Výpočet lemu při využití IGRT... 14 7 Diskuze... 16 8 Závěr... 19 9 Literatura... 20 10 Seznam autorských a spoluautorských prací... 22 2

1. Úvod Radioterapie představuje jednu ze základních modalit terapie maligních onemocnění. Spolu s chirurgickou léčbou patří k lokálním metodám protinádorové terapie. Pro dosažení kurativního účinku je nutno aplikovat dostatečně vysokou dávku záření do oblasti s vysokým rizikem lokální recidivy či do samotného tumoru. Problémem při ozáření prsu je přítomnost plicního parenchymu, srdce, brachiálního plexu a míchy v okolí, která limituje dávku záření, jež může být bezpečně aplikována do dané oblasti. Zavedením výpočetní techniky do diagnostiky a plánování léčby zářením došlo k výraznému zpřesnění lokalizace cílových objemů. CT vyšetření se stalo základním a nezbytným podkladem pro výpočet rozložení dávky v těle pacienta. Použití CT umožňuje přesné stanovení cílového objemu pro aplikaci dávky záření, polohu rizikových orgánů, trojrozměrný výpočet rozložení dávky a optimalizaci plánů s ohledem na 3D topografii. Zavedení IGRT posouvá možnosti iradiace opět dále a umožňuje snížení rizika neozáření cílového objemu a zlepšení ochrany zdravých tkání v okolí zpřesněním nastavení ozařovací polohy. 3

2. Shrnutí Cílem disertační práce bylo zhodnotit velikost potřebného bezpečnostního lemu mezi klinickým cílovým objemem (CTV) a plánovaným cílovým objemem (PTV) při ozařování prsu bez využití a s využitím obrazem řízené radioterapie (IGRT). Do studie určující nepřesnost nastavení ozařovací polohy byly zařazené pacientky po prs šetřícím operačním výkonu pro karcinom prsu a byly rozděleny do dvou skupin. V první skupině bylo zahrnuto 184 pacientek ozařovaných na oblast celého prsu, bylo získáno celkem 4 962 měření rozdílů v plánované a skutečné poloze hrudní stěny vůči značení na kůži pacientek. U dvou pacientek bylo provedeno ozáření obou prsů. Vypočtený bezpečnostní lem mezi CTV a PTV bez využití IGRT byl 13 mm. Druhou skupinu tvořilo 184 pacientek a sběr dat byl prováděn při ozáření boostu na lůžko tumoru označené peroperačně kovovými klipy. U dvou pacientek bylo provedeno ozáření obou prsů. Celkem bylo získáno 1 042 měření posunů při zaměření podle kovových klipů v lůžku tumoru vůči zaměření na izocentrum při použití značek na kůži pacientek. Vypočtený bezpečnostní lem bez využití IGRT byl 12 mm. Třetí částí práce bylo zjištění potřebného bezpečnostního lemu mezi CTV a PTV při využití IGRT pomocí dvou na sebe kolmých 2D/2D zobrazení pomocí zobrazovacího systému ozařovače při ozáření celého prsu a při ozařování boostu. Byl zjišťován intrafrakční pohyb, interpersonální odchylky v korekci nastavení pacientek a pohyb prsu při klidném neřízeném dýchání. Vypočtený lem při využití IGRT byl při ozáření celého prsu 7 mm a při ozáření boostu 6 mm. Podle našich měření není standardně užívaný bezpečnostní lem mezi CTV a PTV o velikosti 10 mm při nastavení na kožní značky dostatečný. Při využití IGRT lze tento bezpečnostní lem redukovat pod 10 mm. Klíčová slova: Karcinom prsu, radioterapie, IGRT, bezpečnostní lem, metalické markery 4

3. Summary The aim of thesis was to evaluate the size of safety margin between clinical target volume (CTV) and planning target volume (PTV) for breast irradiation without using and with using image guided radiotherapy (IGRT). The patients after breast cancer surgery were included into the study searching for the inaccuracy of the treatment settings during radiotherapy. Patients were divided into two groups. In the first group, 184 patients were irradiated to the whole breast, a total of 4,962 measurements were taken to analyze the differences between actual position of the chest wall and the marks on the skin of the patients. Two patients were irradiated to both breasts. The calculated safety margin without IGRT was 13 mm. The second group consisted of 184 patients, and the data collection was carried during irradiation the bed of the tumor marked by post-operative metal clips. Two patients were irradiated to both breasts. In total, 1,042 measurements of metal clip shifts relative to marks on the skin of the patients were obtained. The calculated IGRT safety margin was 12 mm. The third part of the work was to find out the necessary safety margin between CTV and PTV using IGRT using two ortogonal 2D / 2D images with the imaging system of linear accelerator during whole breast and bed of the tumor irradiation. Intra-fraction movement, interpersonal differences in correction of patient settings, and motion in uncontrolled breathing were investigated. The calculated margin when utilizing IGRT was 7 mm for the whole breast and 6 mm for the tumor bed. The results of the study suggest that the PTV margin of 10 mm is insufficient for the setup on skin marks. When using IGRT this safety margin can be reduced to less than 10 mm. Key words: breast cancer, radiotherapy, IGRT, safety margin, fiducials 5

4. Cíle disertační práce V léčbě karcinomu prsu představuje radioterapie jednu ze základních léčebných modalit. Především u nemocných s prs zachovávajícím chirurgickým výkonem je adjuvantní radioterapie standardním výkonem (1,2). Konvenční frakcionované zevní ozáření většinou zahrnuje ozáření celého prsu s následným boostem (navýšením dávky zmenšenými poli) na oblast lůžka tumoru. Jedním z největších problémů při této léčbě je zajištění přesného zaměření cílového objemu v důsledku pohyblivosti prsu a omezených možností fixace tohoto orgánu. Zvláště významné jsou tyto obtíže při použití vysoce konformních technik radioterapie. Jednou z cest, jak docílit vyšší přesnosti zaměření cílových objemů, je aplikace techniky IGRT (radioterapie řízená obrazem). Existuje celá řada metod této kontroly, nejčastěji je v současnosti využíváno RTG (ortovoltážní) snímkování nemocných před ozářením RTG zařízením integrovaným přímo v přístroji ozařovače lineárního urychlovače. V oblasti prsu lze velmi dobře využít RTG kontrastní metalické markery zavedené při operačním výkonu chirurgem do oblasti lůžka tumoru. Peroperační značení lůžka tumoru metalickými klipy je standardním chirurgickým postupem. Tyto markery lze využít jednak při plánování léčby, kdy dovolují zpřesnit lokalizaci oblasti lůžka tumoru při plánování boostu a dále také při denní kontrole polohy pacienta pomocí zvolené metody IGRT. Význam použití IGRT spočívá především v možnosti redukovat velikost bezpečnostního lemu kolem cílového objemu (lem z CTV na PTV) a tím snížit ozářený objem prsu s potenciální redukcí rizika postradiační fibrózy, případně snížením radiačního zatížení plic a u levostranných tumorů prsu i srdce. Druhou výhodou je bezpečnější pokrytí cílového objemu předepsanou dávkou a tím zvýšení pravděpodobnosti dosažení terapeutického efektu. Cílem naší práce je nalézt adekvátní velikost bezpečnostního lemu z CTV na PTV při ozáření celého prsu a při ozáření lůžka tumoru karcinomu prsu (boostu) bez použití a s použitím techniky IGRT využívající RTG kontrolu (zobrazovacím zařízením lineárního urychlovače) anatomických struktur a polohy klipů před ozářením. 6

5. Metodika 5.1 Soubor pacientů Byl proveden sběr dat u pacientek ve dvou skupinách. První skupinou bylo 184 pacientek ozařovaných na oblast celého prsu po parciálním chirurgickém výkonu s denní korekcí nastavení oblasti hrudní stěny pomocí 2 na sebe kolmých kv zobrazení. U 2 pacientek bylo provedeno ozáření obou prsů. Celkem získáno 4 962 měření rozdílů v plánované a skutečné poloze hrudní stěny vůči značení na kůži pacientek. Druhou skupinou bylo 184 pacientek po prs šetřícím operačním výkonu se zavedením kovových klipů do lůžka tumoru, které již podstoupily ozáření celého prsu a sběr dat byl prováděn při následném boostu (ozáření lůžka tumoru) zevním ozářením s denní korekcí nastavení oblasti lůžka tumoru (kovových klipů) pomocí 2 na sebe kolmých kv zobrazení. U 2 pacientek bylo provedeno ozáření obou prsů. Celkem získáno 1 042 měření korekce pozice nastavení dle polohy metalických svorek vůči značení na kůži pacientek. Ozáření probíhalo v období od 3/2013 do 4/2014, věk pacientek byl 28 81 let, mean 62 let. Vstupním kritériem byl prs šetřící výkon (u skupiny boostu bylo podmínkou i zavedení kovových klipů do oblasti lůžka tumoru) u pacientek s histologicky verifikovaným invazivním karcinomem prsu stádia 0, I a II, PS 0-2 a provedený chirurgický staging v oblasti axily (exstirpace sentinelové uzliny či exenterace axily). Všechny pacientky měly negativní resekční okraje. 7

5.2 Technika radioterapie 5.2.1 Simulace, fixace pacientek a léčba V přípravě ozařovacích plánů na CT simulátoru byly použity CT řezy o tloušťce 5 mm bez ovlivnění normálního dýchání. K fixaci byla použita fixační deska Breastboard (Med-Tec, USA) s podpěrkou paže a zápěstí na ozařované straně. Bylo prováděno 3D konformní plánování ozáření technikou tangenciálních MLC tvarovaných polí s klíny. Ozáření probíhalo na lineárních urychlovači Varian Clinac 2100C/D (Varian Medical Systems, USA) X paprsky energií 6 MV ev. i 18 MV. Celková dávka ozáření prsu byla 48,6-50 Gy po 1,8 či 2 Gy na frakci a dozáření lůžka tumoru byla 9-12,6 Gy po 1,8 Gy na frakci. Před ozářením byly vždy pacientky nastaveny na značky izocentra vyznačené na kůži při simulaci. 5.2.2 Získávání obrazových dat 3D počítačový tomograf CT řezy byly získány při neřízeném dýchání pacientek za pomocí CT přístroje Somatom Definition AS (Siemens Healthcare, Německo) ve spirálním modu o tloušťce řezu 5 mm s posunem 5 mm, FOV 50 cm, u objemnějších pacientek zvolen FOV 78 cm. Každý bod v prostoru byl přesně určen koordináty X,Y a Z. Tato data byla on-line přenesena do plánovacího systému Eclipse 8.6 firmy Varian (Varian Medical Systems, USA). 2D/2D kolmá kv zobrazení Denně před každou frakcí ozáření bylo provedeno zobrazení polohy pacientky na ozařovacím stole za použití anterio-posteriorního (AP) a latero-laterálního (LL) snímku pomocí kv zobrazovacího zařízení lineárního urychlovače Varian Clinac 2100C/D OBI systému. 8

OBI systém lineárního urychlovače je umístěn přímo na gantry ozařovače na pohyblivých ramenech v kolmém směru k ozařovacímu svazku. Je tvořen na jedné straně rentgenkou a na druhé straně detektorem se zesilovačem a je schopen vytvářet RTG obraz pacienta v reálném čase. Takto získané kilovoltážní obrazy polohy pacientky byly porovnávány s AP a LL DRR získaných z plánovacího CT. Lékařem byla prováděna on-line korekce polohy pacientky pomocí kostěných struktur a kontur plic při ozáření celého prsu a pomocí korekce na polohu kovových klipů (vyznačujících lůžko tumoru) při boostu, korekce byla vždy provedena před zahájením vlastního ozáření 5.3 Interfrakční pohyb Hodnotili jsme 2 skupiny pacientek, první při nastavení na struktury oblasti hrudní stěny při iradiaci celého prsu, řídili jsme se anatomickými strukturami (klíční kost, žebra, plíce). V této skupině hodnoceno 184 pacientek, celkem provedeno 4 962 měření. Ve druhé skupině jsme hodnotili rozdíl při nastavení boostu na metalické markery v prsu, v tomto souboru bylo provedeno celkem 1 042 měření získaných ve skupině 184 pacientek. 5.4 Intrafrakční pohyb U 22 nemocných jsme provedli kontrolu zaměření kovových markerů před i po ozáření. Bylo provedeno zobrazení pacientky za použití anterio-posteriorního (AP) a latero-laterálního (LL) zobrazení pomocí kv zobrazovacího zařízení lineárního urychlovače Varian Clinac 2100C/D. Získali jsme výsledky ze 118 měření. 9

5.5 Hodnocení interpersonálního nastavení U deseti pacientek při ozáření celého prsu a u dvaceti při ozařování boostu jsme provedli off-line kontrolu zaměření anatomických struktur (ozáření celého prsu) a kovových markerů (při boostu) druhým lékařem. Byl porovnán posun zaměření prvým a druhým lékařem a získané velikosti korekce sloužily k výpočtu potřebného bezpečnostního lemu metodou van Herka. Získali jsme výsledky z 266 měření při ozáření celého prsu a ze 103 měření při boostu. 5.6 Dechové exkurze Pacientky nebyly instruovány k jakékoli změně dýchání, příprava i ozáření tedy probíhalo za klidného neřízeného dýchání. Hodnoty dechových pohybů prsu (metalických markerů) jsme si ověřili na skupině 10 pacientek. Pomocí 4D CT byl sledovány maximální odchylky pohybu markerů při klidném neřízeném dýchání. Byl změřen rozdíl v poloze markerů ve vrcholu nádechu a výdechu. 5.7 Stanovení bezpečnostního lemu výpočtem K výpočtu hodnot průměru (mean), střední hodnoty (medián), systematické ( set-up ) a náhodné chyby (σ set-up ) byl využit software MS Excel. Bezpečnostní lemy byly vypočteny vzorcem dle van Herka (2,5Σ set-up + 0,7 set-up ). Podle tohoto vzorce je vypočtena velikost lemu mezi CTV a PTV, která zajišťuje pokrytí minimálně 95 % dávkou v minimálně 90 % objemu CTV (3). 10

6. Výsledky 6.1 Interfrakční pohyb a výpočet bezpečnostního lemu 6.1.1 Nastavení na oblast hrudní stěny Rozdíl mezi nastavením na kožní značky a struktury hrudní stěny (klíční kost, žebra, plíce) při kv 2D/2D byl v anterioposteriorním směru -27 až 24 mm, průměr -2,4 mm, vypočtený lem dle Van Herkova vzorce 10,5 mm. V kraniokaudálním směru -48 až 31 mm, průměr -0,3 mm, vypočtený lem dle Van Herkova vzorce 12,5 mm. V laterolaterálním směru -31 až 35 mm, průměr -0,1 mm, vypočtený lem dle Van Herkova vzorce 11,6 mm (Tabulka 1). Podle výsledků našich měření není standardně užívaný lem 1 cm z CTV na PTV v žádném ze směrů dostatečný. Tabulka 1: Výsledky získané měřením rozdílu na kožní značky a struktury hrudní stěny Max Max. Medián Průměr σ set-up set-up vypočtený odchylka odchylka + lem AP -27 24-2 -2,4 5,0 2,8 10,5 KK -48 31 0-0,3 5,9 3,3 12,5 LL -31 35 0-0,1 5,8 3,0 11,6 6.1.2 Nastavení na kovové klipy při boostu Rozdíl mezi nastavením na kožní značky a kovové markery v prsu při kv 2D/2D byl v anterio-posteriorním (AP) směru v rozmezí -21 až +16 mm, průměr -2,0 mm, vypočtený lem podle značek na kůži dle van Herkova vzorce byl 9,4 mm, v kranio- 11

kaudálním (KK) směru v rozmezí -18 mm až +25 mm, průměr -0,9 mm, vypočtený lem 11,1 mm. V latero-laterálním (LL) směru byl rozdíl v nastavení v rozmezí -19 až +21 mm, průměr -0,4 mm, vypočtený lem 11,1 mm (Tabulka 2). Podle výsledků našich měření není standardně užívaný lem 10 mm mezi CTV a PTV dostatečný. Tabulka 2: Výsledky získané měřením rozdílu na kožní značky a kovové markery v prsu Max Max. Medián Průměr σ set-up set-up vypočtený odchylka odchylka + lem AP -21 16-2 -2 4,2 2,6 9,4 KK -18 25 1-0,9 4,2 3,3 11,1 LAT -19 21 0-0,4 4,1 3,3 11,1 Chyba v nastavení větší než 10 mm byla zjištěna v 12,3 % všech frakcí (128 z 1042 frakcí). Při hodnocení chyby v nastavení přes 10 mm v jednotlivých rovinách zjištěna četnost v LL směru v 4,7 %, v AP směru v 4,5 % a v KK směru v 4,8 % všech frakcí. Chyba v nastavení větší než 10 mm byla v některé z frakcí zjištěna u 40,9 % pacientek (76 ze 184 pacientek). Při hodnocení pouze těchto 76 pacientek byla zjištěna odchylka v nastavení větší než 10 mm v 29,5 % frakcí. Námi zjištěný pohyb markerů v prsu při klidném neřízeném dýchání měřený za pomoci 4D CT odpovídal ve všech směrech rozmezí 1-3 mm, v 95 % měření byla tato hodnota do 2,1 mm. Velikost vypočteného vektoru pohybu markerů během dýchání nepřesáhla 3,1 mm. 12

6.2 Hodnocení rozdílů interpersonálního nastavení Při porovnání interpersonálních rozdílů v korekci jsme získali výsledky při ozáření celého prsu 266 a při ozáření boostu 103 měření. Maximální odchylky byly při ozáření celého prsu v AP směru -5 až +6 mm, vypočtený lem 3,9 mm, v KK směru -6 až +8 mm, vypočtený lem 3,1 mm, v LL směru -6 až +6 mm, vypočtený lem 3,3 mm (Tabulka 3) a při boostu v AP směru -1 až +3 mm, vypočtený lem 1,1 mm, v KK směru -2 až +2 mm, vypočtený lem 1,2 mm, v LL směru -3 až +2 mm, vypočtený lem 1,2 mm (Tabulka 4). Tabulka 3: Výsledky získané měřením rozdílu hodnocení různými pracovníky při nastavení na anatomické struktury při ozáření celého prsu. Max Max. Medián Průměr σ set-up set-up vypočtený odchylka odchylka + lem AP -5 6 0-0,2 1,9 1,0 3,9 KK -6 8 0-0,5 2,1 0,7 3,1 LL -6 6 1 0,6 1,6 0,8 3,3 Tabulka 4: Výsledky získané měřením rozdílu hodnocení různými pracovníky při nastavení na markery v prsu při boostu. Max Max. Medián Průměr σ set-up set-up vypočtený odchylka odchylka + lem AP -1 3 0 0,1 0,6 0,3 1,1 KK -2 2 0-0,1 0,7 0,3 1,2 LL -3 2 0-0,1 0,6 0,3 1,2 13

6.3 Hodnocení velikosti intrafrakčního pohybu Při porovnání intrafrakčního pohybu jsme získali výsledky ze 118 měření. Intrafrakční pohyb, tedy rozdíl mezi nastavením na kovové svorky před a po ozáření při kv 2D/2D byl v AP směru v rozmezí -5 až +4 mm, vypočtený lem podle značek na kůži dle van Herkova vzorce je 4,1 mm, v KK směru -7 mm až +4 mm, vypočtený lem 4,5 mm. V LL směru -9 až +5 mm, lem 5,4 mm (Tabulka 5). Tabulka 5: Výsledky získané měřením rozdílu při nastavení na markery v prsu před a po ozáření denní frakce. Max. Max. Medián Průměr σ set-up set-up vypočtený odchylka odchylka + lem AP -5 4-1 1,2 1,65 1,2 4,1 KK -7 4-1 -1,2 1,6 1,4 4,5 LL -9 5 0-0,5 1,9 1,6 5,4 6.4 Výpočet lemu při využití IGRT Z výsledků získaných v našem souboru pacientek jsme spočítali lem PTV při denní on-line verifikaci při ozařování celého prsu a při ozařování boostu. Do výpočtu jsme zahrnuli intrafrakční pohyb (IF), interpersonální rozdíly v korekci nastavení (IP) a pohyb markerů při klidném dýchání (RP). Ve výpočtu není třeba uvažovat interfrakční pohyb, který eliminujeme použitím IGRT. Celkový lem byl spočítán zjištěním směrodatné odchylky:. 14

Námi vypočtené lemy jsou při ozáření celého prsu v AP směru 6,0 mm, v KK směru 5,9 mm a v LL směru 6,7 mm (Tabulka 6) a při ozáření boostu v AP směru 4,7 mm, v KK směru 5,1 mm a v LL směru 5,9 mm (Tabulka 7) (3). Tabulka 6: Hodnoty vypočtených lemů PTV při denní on-line verifikaci polohy dle anatomických struktur při ozáření celého prsu. IF IP RP Vypočtený lem IGRT AP 4,1 3,9 2,1 6,0 KK 4,5 3,1 2,1 5,9 LL 5,4 3,3 2,1 6,7 Tabulka 7: Hodnoty vypočtených lemů PTV při denní on-line verifikaci polohy markerů v prsu při ozáření boostu. IF IP RP Vypočtený lem IGRT AP 4,1 1,1 2,1 4,7 KK 4,5 1,2 2,1 5,1 LL 5,4 1,2 2,1 5,9 15

7 Diskuze Cílem naší studie bylo zjistit velikost bezpečnostního lemu při iradiaci celého prsu a při ozáření lůžka tumoru (boostu) a vhodnost použití techniky IGRT založené na korekci polohy ozařovaného objemu pomocí kontroly 2D/2D zobrazením kv zobrazovacím zařízením lineárního urychlovače. Korekci polohy pacientky jsme upravovali podle anatomických struktur (plíce, kosti) při ozáření celého prsu a podle polohy klipů v oblasti lůžka po chirurgickém odstranění tumoru při ozáření boostu. Podle našich měření není standardně užívaný lem z CTV na PTV 10 mm při nastavení na kožní značky dostatečný. V našem souboru byl vypočtený potřebný bezpečnostní lem u ozáření celého prsu 13 mm a u boostu 12 mm. Při využití IGRT s korekcí na anatomické struktury či na metalické markery v prsu lze tento bezpečnostní lem redukovat pod 10 mm, v našem souboru byl vypočtený bezpečnostní lem při ozáření celého prsu 7 mm a při ozáření boostu 6 mm. Hasan et al. srovnávali registraci CT zobrazení ze simulace s druhým CT a hodnotili polohu skeletu, klipů a povrchu prsu. Zjistili, že lokalizace dutiny po parciální mastektomii byla nejhorší při zaměření podle kostních struktur a naopak zaměření podle klipů bylo nejstabilnější s ohledem na anatomické změny (4). Význam chirurgických klipů pro lokalizaci pomocí IGRT studovali Topolniak et al., kteří u 21 pacientek pomocí CBCT retrospektivně porovnávali polohu klipů oproti kavitě po chirurgickém výkonu. Zjistili, že průměrná odchylka polohy klipů oproti středu kavity byla v průběhu léčby 1,4 mm, maximum 5,8 mm. Autoři uzavírají, že chirurgické klipy byly užitečnou pomůckou pro zaměření kavity po excizi tumoru (5). Harris et al. hodnotili polohu markerů implantovaných do kavity po excizi a srovnávali s každodenní portálovou kontrolou a s kontrolním CT na konci terapie. Maximální změna polohy před a po léčbě byla 7 mm, avšak při denním nastavení byly pozorovány vícečetné změny polohy markerů až do 13,3 mm, které byly způsobeny nepřesností polohy pacienta nikoli vlastním pohybem markerů (6). Jak vyplývá z dalších literárních údajů, aplikované klipy jsou stabilní v lůžku tumoru v průběhu celého šestitýdenního cyklu radioterapie (7). Park et al. sledovali u 26 pacientek pomocí 4D CT polohu klipů před a po parciální akcelerované iradiaci prsu a zjistili změnu polohy klipu do 1 mm (8). Weed et al. sledovali u 28 pacientek 16

změny v umístění klipů a velikosti poresekční dutiny pomocí 2 CT vyšetření provedených v průměru s odstupem 27 dnů. Popsali průměrný posun o 3 mm ve všech třech osách při popsaném zmenšování poresekční dutiny (9). V naší skupině pacientek při ozařování lůžka tumoru jsme výraznější změnu polohy klipů nepozorovali. Mezi plánovacím CT boostu a poslední frakcí iradiace bylo pouze 6-9 dní a naše sledování probíhalo několik týdnů až měsíců od zavedení klipů s již minimálními změnami poresekční dutiny. To umožnilo použití implantovaných klipů pro kontrolu zaměření. Přesnější zaměření cílového objemu dovoluje redukovat velikost bezpečnostního lemu a tím snižuje velikost dávky aplikované do oblasti okolních zdravých tkání. Další výhodou je to, že zaměření snižuje riziko geografické chyby vedoucí k poddávkování cílového objemu, což hraje významnou roli především při použití při boostu (7). Zjištěný pohyb markerů v prsu při klidném neřízeném dýchání, zjištěný na našem pracovišti, koresponduje s publikovanými daty. Wang et al. ve své práci udávají na skupině 17 pacientek po provedení 4D CT vektor pohybu 2,09+/-0,94 mm (10), Richter et al. publikovali při provedení 4D CT u 10 pacientek vektor pohybu 1,8 mm +/- 0,9 mm (11). Pohyb markerů během dýchacích pohybů do 1 mm udává ve své práci Park et. al. (8). Námi zjištěný pohyb markerů v prsu při klidném neřízeném dýchání měřený za pomoci 4D CT odpovídal ve všech směrech rozmezí 1-3 mm, v 95 % měření byla tato hodnota do 2,1 mm. Velikost vypočteného vektoru pohybu markerů během dýchání nepřesáhla 3,1 mm. Byla provedena řada studií, které hledaly potřebnou velikost bezpečnostního lemu při zaměření podle značek na kůži. Yue et al. studovali velikost odchylek u 21 pacientek se zaměřením podle značek na kůži, dále pak podle denního zaměření kv portálovými snímky pomocí kostních anatomických struktur a na základě polohy markerů implantovaných do lůžka tumoru. Průměrná interfrakční chyba nastavení byla 9 mm pro kožní značky a 7,1 mm pro kostní anatomické struktury (12). Potřebnou velikost bezpečnostního lemu při použití zlatých zrn implantovaných do lůžka tumoru studovali Coles et al. v prospektivní studii 42 hodnotitelných nemocných. Byla použita CT kontrola polohy a analýza ukázala, že bez korekce (zaměření podle značek na kůži) byl potřebný lem 10,1 mm a při korekčním protokolu s denním zaměřením 1,4 mm (13). 17

Latifi et al. hodnotili na základě 4D CT zobrazení migraci markerů v průběhu 6 týdenního cyklu iradiace. Zjistili pouze minimální změny polohy. Dále studovali vliv respiračních pohybů na polohu markerů a seromu a to jak intra tak interfrakčně. Tyto odchylky byly v průměru menší než 1 mm. Výsledky této studie ukazují, že bez použití IGRT s aplikovanými markery není 7 mm PTV lem dostatečný. Při denní kontrole zaměření podle kostních struktur je třeba bezpečnostní lem nejméně 9 mm. Pro přesné zaměření je potřebná denní kontrola pomocí IGRT a s použitím klipů může být dostatečný PTV bezpečnostní lem 6 mm (7). Z výsledků práce Park et al. vyplývá potřeba 6 mm lemu při využití metalických markerů (8). Z výsledků práce z britské multicentrické studie uveřejněné v roce 2014 autorským kolektivem Harris et al., studující velikost bezpečnostního lemu boostu v souboru 60 pacientek (30 se sekvenčním boostem a 30 se SIB (simultánní integrovaný boost)) porovnávající velikost použitého bezpečnostního lemu 5 mm a 8 mm, vyplývá dostatečný lem při využití IGRT na chirurgické klipy 5 mm (14). Námi vypočtené lemy při využití IGRT jsou v případě ozáření celého prsu 7 mm a v případě boostu 6 mm a korespondují s publikovanými výsledky. 18

8 Závěr Podle našich měření není standardně užívaný lem PTV 10 mm při nastavení na kožní značky dostatečný (v našem souboru byl vypočtený lem u ozáření celého prsu 13 mm a u boostu12 mm). Při využití IGRT na metalické markery v prsu lze tento bezpečnostní lem redukovat pod 10 mm (v našem souboru byl vypočtený bezpečnostní lem při ozáření celého prsu 7 mm a při ozáření boostu 6 mm). Výsledná velikost vypočteného bezpečnostního lemu záleží jistě i na konkrétním technickém a personálním vybavení pracoviště. Cíle naší studie byly splněny, naše výsledky potvrdili vhodnost zavedení IGRT do standardní léčby karcinomu prsu a možnost zmenšení velikosti bezpečnostních lemů a tím snížení rizika postižení okolních zdravých tkání. 19

9 Literatura 1. Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group (EBCTCG), Darby S, McGale P, et al.: Effect of radiotherapy after breast-conserving surgery on 10-year recurrence and 15-year breast cancer death: meta-analysis of individual patient data for 10,801 women in 17 randomised trials. Lancet Lond Engl 378: 1707 1716, 2011. 2. Fisher B, Anderson S, Bryant J, et al.: Twenty-year follow-up of a randomized trial comparing total mastectomy, lumpectomy, and lumpectomy plus irradiation for the treatment of invasive breast cancer. N Engl J Med 347: 1233 1241, 2002. 3. van Herk M, Remeijer P, Rasch C and Lebesque JV: The probability of correct target dosage: dose-population histograms for deriving treatment margins in radiotherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 47: 1121 1135, 2000. 4. Hasan Y, Kim L, Martinez A, Vicini F and Yan D: Image guidance in external beam accelerated partial breast irradiation: comparison of surrogates for the lumpectomy cavity. Int J Radiat Oncol Biol Phys 70: 619 625, 2008. 5. Topolnjak R, de Ruiter P, Remeijer P, van Vliet-Vroegindeweij C, Rasch C and Sonke J-J: Image-Guided Radiotherapy for Breast Cancer Patients: Surgical Clips as Surrogate for Breast Excision Cavity. Int J Radiat Oncol 81: e187 e195, 2011. 6. Harris EJ, Donovan EM, Yarnold JR, Coles CE and Evans PM: Characterization of Target Volume Changes During Breast Radiotherapy Using Implanted Fiducial Markers and Portal Imaging. Int J Radiat Oncol 73: 958 966, 2009. 7. Latifi K, Pritz J, Zhang GG, Moros EG and Harris EER: Fiducial-based image-guided radiotherapy for whole breast irradiation. J Radiat Oncol 2: 185 190, 2013. 8. Park CK, Pritz J, Zhang GG, Forster KM and Harris EER: Validating Fiducial Markers for Image-Guided Radiation Therapy for Accelerated Partial Breast Irradiation in Early-Stage Breast Cancer. Int J Radiat Oncol 82: e425 e431, 2012. 9. Weed DW, Yan D, Martinez AA, Vicini FA, Wilkinson TJ and Wong J: The validity of surgical clips as a radiographic surrogate for the lumpectomy cavity in image-guided accelerated partial breast irradiation. Int J Radiat Oncol 60: 484 492, 2004. 10. Wang W, Li JB, Hu HG, Li FX, Xu M, Sun T and Lu J: Correlation between target motion and the dosimetric variance of breast and organ at risk during whole breast radiotherapy using 4DCT. Radiat Oncol Lond Engl 8: 111, 2013. 11. Richter A, Sweeney R, Baier K, Flentje M and Guckenberger M: Effect of breathing motion in radiotherapy of breast cancer: 4D dose calculation and motion tracking via EPID. Strahlenther Onkol Organ Dtsch Rontgengesellschaft Al 185: 425 430, 2009. 20

12. Yue NJ, Goyal S, Zhou J, Khan AJ and Haffty BG: Intrafractional target motions and uncertainties of treatment setup reference systems in accelerated partial breast irradiation. Int J Radiat Oncol Biol Phys 79: 1549 1556, 2011. 13. Coles CE, Harris EJ, Donovan EM, et al.: Evaluation of implanted gold seeds for breast radiotherapy planning and on treatment verification: A feasibility study on behalf of the IMPORT trialists. Radiother Oncol 100: 276 281, 2011. 14. Harris EJ, Mukesh M, Jena R, et al.: A multicentre observational study evaluating image-guided radiotherapy for more accurate partial-breast intensity-modulated radiotherapy: comparison with standard imaging technique. NIHR Journals Library, Southampton (UK), 2014. 21

10 Seznam autorských a spoluautorských prací Publikace (první autor) s IF: Hlavka A., Vanasek J., Odrazka K., Stuk J., Dolezel M., Ulrych V., Vitkova M., Mynarik J., Kolarova I., Vilasova Z.: Tumor bed radiotherapy in women after breast conserving surgery for breast cancer safety margin with/without image guidance. Oncology Letters 15: 6009-6014, 2018. (IF = 1,39) Další publikace s IF: Dolezel M, Slezak P, Odrazka K, Vanasek J, Hlavka A, Ulrych V, Stuk J, Waczulikova I, Hartmann I.: Interfraction variation in prostate cancer - analysis of 11726 cone-beam CT. J BUON. 2015 Jul-Aug;20(4):1081-7. (IF = 0,88) Vanasek J, Odrazka K, Dolezel M, Dusek L, Jarkovsky J, Hlavka A, Valentova E, Kolarova I.: Searching for an appropriate image-guided radiotherapy method in prostate cancer--implications for safety margin. Tumori. 2014 Sep- Oct;100(5):518-23. doi: 10.1700/1660.18168. (IF = 1,269) Otahal B, Dolezel M, Cvek J, Simetka O, Klat J, Knybel L, Molenda L, Skacelikova E, Hlavka A, Feltl D.: Dosimetric comparison of MRI-based HDR brachytherapy and stereotactic radiotherapy in patients with advanced cervical cancer: A virtual brachytherapy study. Rep Pract Oncol Radiother. 2014 May 1;19(6):399-404. doi: 10.1016/j.rpor.2014.04.005. ecollection 2014 Nov. (IF = 0,28) Vanasek J, Odrazka K, Dolezel M, Kolarova I, Jarkovsky J, Pavlik T, Hlavka A, Dusek L.: Statistical analysis of dose-volume profiles and its implication for radiation therapy planning in prostate carcinoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2013 Jul 15;86(4):769-76. doi: 10.1016/j.ijrobp.2013.03.018. Epub 2013 Apr 26. (IF = 4,176) 22

Další publikace bez IF: Vaňásek J, Kolářová I., Odrážka K, Doležel M, Hlávka A.: Historie léčby karcinomu prostaty. Postgraduální medicína, 2017, roč. 19, č. 2, s. 166-169. ISSN: 1212-4184. Kolářová I., Vaňásek J., Hlávka A., Štuk J.: Pohled na léčbu mozkových metastáz u pacientek s HER2 pozitivním karcinomem prsu. Postgraduální medicína, 2017, roč. 19, č. 2, s. 152-155. ISSN: 1212-4184. Přednášky (první autor): Hlávka A., Ulrych V., Vaňásek J., Kudelka K., Sedláčková E.: Záměna pacienta jako radiologická událost - opatření na našem pracovišti. Sympózium o radiační onkologii, IX. Ročník, 21.9. - 22.9.2012, Nový Jičín. Hlávka A., Vaňásek J., Odrážka K., Štuk J., Doležel M., Ulrych V., Vítková M., Mynařík J., Vilasová Z.: IGRT u nemocných po parciální mastektomii s využitím chirurgických klipů data z našeho pracoviště. Sympózium o radiační onkologii, XIII. Ročník, 23.6. - 24.6.2017, Nový Jičín. 23