1 HYPERPROLAKTINÉMIE PŘI LÉČBĚ ANTIPSYCHOTIKY Jiří Masopust, Radovan Malý Úvod Prolaktin je polypeptidový hormon, který je secernován laktotropními buňkami přední hypofýzy. Nejznámější funkcí je navození a udržování laktace. Kromě toho se účastní regulace řady dalších dějů v CNS i v periferii (udržování vodní a minerálové rovnováhy, růst a vývoj, endokrinní a metabolické děje, imunitní systém). Ovlivňuje reprodukci, fertilitu, u lidí sexuální aktivitu a chování. Regulace sekrece prolaktinu je ovlivňována přímo či nepřímo celou řadou stimulačních a inhibičních působků. Hlavním inhibitorem je dopamin, který cestou tuberoinfundibulárního systému působí na D2 dopaminových receptorech laktotropních buněk, čímž inhibuje uvolňování prolaktinu. Serotonin stimuluje sekreci prolaktinu a to pravděpodobně prostřednictvím thyreotropin uvoňujícího hormonu, vasoaktivního intestinálního polypeptidu a peptidu histidin-methionin. Prolaktin je rovněž uvolňován stimulací bradavky při kojení nebo při odpovědi na stres. Z endogenních látek zvyšují uvolňování prolaktinu estrogeny, opioidy, substance P, zatímco GABA nebo acetylcholin jeho uvolňování inhibují (Halbreich et al., 2003). Hladiny prolaktinu v séru mají cirkadiánní výkyvy s maximem v době spánku. Relevantní regulační mechanismy sekrece prolaktinu jsou znázorněny na obrázku 1. Obecně může vyšší hladina prolaktinu přímo nebo nepřímo vést k řadě patologických stavů. Možné klinické projevy hyperprolaktinémie uvedeny v tabulce 1.
2 Obr. 1. Regulační mechanismy v sekreci prolaktinu (upraveno dle Halbreich et al. 2003) Tabulka 1. Klinické projevy hyperprolaktinémie. Galaktorea Osteoporóza Snížení fertility Pokles hladiny testosteronu a snížení pohyblivosti spermií Sexuální dysfunkce Poruchy menstruačního cyklu Mezi projevy hyperprolaktinémie bývají uváděny: zvýšené riziko kardiovaskulárních onemocnění (včetně tromboembolické nemoci), zvýšené riziko rakoviny prsu, úzkost, deprese, hostilita, zvýšené riziko tardivních dyskinéz, narušení funkce imunitního systému.
3 Hyperprolaktinémie při léčbě antipsychotiky Ovlivnění hladiny prolaktinu je jedním z nežádoucích účinků léčby antipsychotiky a může být spojena s podobnými klinickými projevy. Vedle negativního vlivu na tělesné zdraví mohou tyto nežádoucí účinky (např. sexuální dysfunkce) vést k nonadherenci při léčbě. Hyperprolaktinémie při léčbě antipsychotiky je způsobena blokádou pituitárních dopaminových D2 receptorů s vyřazením inhibičního vlivu dopaminu na sekreci prolaktinu. Příznaky jsou dány přímým účinkem prolaktinu na cílové tkáně (gynekomastie, galaktorea) a nepřímým účinkem gonadálního deficitu (menstruační nepravidelnosti, neplodnost, řídnutí kostí). Sexuální dysfunkce může souviset s oběma způsoby (Češková, 2007). U mužů se sexuální dysfunkce projevuje zejména prodlouženou erekcí s neschopností ejakulace. U obou pohlaví dochází ke snížení libida. Při déletrvající hyperprolaktinémii bez klinických projevů bycho měli myslet na dlouhodobé důsledky (osteopenie, potenciální riziko karcinomu prsua endometria) (Henderson a Doraiswamy, 2008). Sérové hladiny prolaktinu jsou udávány v mezinárodních jednotkách (mu/l) nebo v ng/ml. Přepočet se provádín následujícím způsobem: hodnota v ng/ml x 21 = hodnota v mu/ l. Za hyperprolaktinémii jsou považovány hodnoty nad 600 mu/l u mužů a nad 480 mu/l u žen. Při dlouhodobé léčbě antipsychotikem dochází k určité toleranci a původně vysoká hladina prolaktinu se snižuje. Ve většině případů ale ne zpět do normálních hodnot. Po vysazení antipsychotika se hladina normalizuje asi do 3 týdnů, u depotních preparátů do 6 měsíců. Prolaktinémii nejvíce zvyšují antipsychotika první generace (APG), risperidon a amisulprid. Olanzapin a ziprasidon jen mírně a přechodně zvyšují prolaktinémii. Mezi prolaktin šetřící řadíme klozapin, quetiapin a aripiprazol (Kinon et al., 2003; Wieck et Haddad, 2003; Hummer et Huber, 2004; Masand et al., 2005). Při léčbě risperidonem byly zaznamenány až desetinásobně vyšší hladiny prolaktinu v séru než při léčbě aripiprazolem (Perkins, 2004). Risperidon byl, ve srovnání s haloperidolem a ADG, spojen s většinou případů nádorů hypofýzy, hyperprolaktinémie, galaktorei, amenorhei a gynekomastie hlášených registru nežádoucích účinků FDA (Szarfman et al., 2006). V recentní práci Švestky et al. (2007) byla v souboru 433 psychotických žen prokázána hyperprolaktinémie u 100 % pacientek léčených amisulpridem a risperidonem. Vysoké hladiny nad 3000 mu/l byly po 6 týdnech léčby přítomny u téměř 52 % pacientek léčených amisulpridem, respektive 35 % žen užívajících risperidon. Nálezy hyperprolaktinémie jsou popisovány i při léčbě antidepresivy (Hendrich et al, 2000). Preparáty způsobující zvýšené hladiny prolaktinu nepodáváme pacientům s osteopenií a osteoporózou, ženám s poruchami menstruačního cyklu nebo
4 narušenou fertilitou a pacientům s anamnézou rakoviny prsu nebo adenomu hypofýzy. Vhodné nejsou k léčbě poporodních psychóz s vysokou prolaktinémií nebo u mladých žen plánujících těhotenství. Tabulka 2. Antipsychotika a ovlivnění hladiny prolaktinu. antipsychotika prolaktin šetřící klozapin aripiprazol quetiapin antipsychotika zvyšující prolaktinémii jen sertindol mírně a přechodně / nebo je nedostatek údajů olanzapin ziprasidon zotepin antipsychotika prolaktin zvyšující risperidon amisulprid APG Sledování hyperprolaktinémie při léčbě antipsychotiky Pacienta bychom se měli ptát na výskyt klinických příznaků hyperprolaktinémie. Při jejich výskytu stanovit hladinu prolaktinu v plazmě. Z ekonomických důvodů a při snaze nezatěžovat pacienta nadbytečnými vyšetřeními lze prolaktinémii monitorovat pouze při léčbě prolaktin zvyšujícími preparáty. V případě výskytu klinických příznaků zvýšené hladiny prolaktinu pak u všech antipsychotik (tabulka 3). Ve spolupráci s endokrinologem je třeba vyloučit jinou než polékovou etiologii. Navzdory nedostatečným důkazům o dlouhodobých projevech hyperprolaktinémie by měl psychiatr ve spolupráci s praktickým lékařem tyto pacienty upozorňovat na vhodnost sebevyšetřování prsu a varlat, kontrolovat provádění vyšetření prostaty a mamografie v závislosti na pohlaví a indikaci. Psychiatr je totiž často jediným lékařem, kterému nemocní schizofrenií důvěřují a ke komu jsou ochotni docházet na kontroly (Marder et al., 2004; Masand et al., 2005).
5 Tabulka 3. Zásady sledování hyperprolaktinémie a jejích klinických projevů při léčbě antipsychotiky. - dotaz na příznaky hyperprolaktinémie (muži: poruchy erekce, ejakulace; ženy: poruchy cyklu; obě pohlaví: snížené libido, gynekomastie, galaktorea, bolesti prsů) každou návštěvu první 3 měsíce podávání, dále 1x ročně - odběr na hladinu prolaktinu (týká se APG, risperidonu, amisulpridu a případně zotepinu, olanzapinu a sertindolu a při klinických projevech hyperprolaktinémie u všech antipsychotik) 1 x ročně - při hyperprolaktinémii spojené s amenoreou po dobu 1 roku provést kostní denzitometrii (riziko osteoporózy) - ve spolupráci s praktickým lékařem pacienty s hyperprolaktinemií upozorňovat na sebevyšetřování prsu a varlat, kontrolovat provádění vyšetření prostaty a mamografie v závislosti na pohlaví a indikaci Tabulka 4. Praktické tipy pro odběr krve na prolaktinémii. - odběr na hladinu prolaktinu provádět nejdříve za 2 hodiny po probuzení (optimálně mezi 8. až 10. hodinou ranní) - hodnoty snižuje: kouření před odběrem (až o 20 %), alkohol, dieta, několikadenní hladovění, tělesný stres - hodnoty zvyšuje: jídlo před odběrem, pohlavní styk nebo dráždění bradavek, tělesné cvičení, psychický stres, hypoglykémie Postup při hyperprolaktinémii Při léčbě hypeprolaktinémie způsobené antipsychotiky zvažujeme subjektivní pocity nemocného vyplývající z jejích klinických projevů a riziko pro tělesné zdraví. V první řadě snížíme dávku daného preparátu. Dalším krokem je změna za prolaktin šetřící antipsychotikum (viz tabulka 2). Málo je využívána přídatná léčba dopaminovými agonisty (bromokriptin, amantadin). Jejich podávání je spojeno s rizikem exacerbace či zhoršení psychotických příznaků. V praxi se nejčastěji provádí změna na šetřící antipsychotikum (Češková, 2003). Při vyšších hladinách prolaktinu v séru nereagujících na úpravu antipsychotické medikace je nutné myslet na vyloučení přítomnosti prolaktinomu (tabulka 5).
6 Tabulka 5. Postup při antipsychotikem indukované hyperprolaktinémii. 1. snížení dávky antipsychotika 2. změna na prolaktin šetřící antipsychotikum (quetiapin, aripiprazol, klozapin) 3. přidání dopaminového agonisty (bromokriptin, karbegolin, amantadin) CAVE: prolaktinom při perzistujících vyšších hladinách prolaktinu nebo objeví-li se bolest hlavy nebo rozmazané/dvojité vidění provést vyšetření mozku magnetickou rezonancí Literatura Češková E. Schizofrenie a její léčba. 2. vydání. Praha: Maxdorf 2007; 104. Češková E. Problematika prolaktinémie. Čes a slov Psychiatr 2003; 99: 366-372. Halbreich U et al. Elevated prolactin levels in patients with schizophrenia: mechanisms and related adverse effects. Psychoneuroendocrinology 2003;28:Suppl. 1:53-67. Henderson DC, Doraiswamy PM. Prolactin-related and metabolit averse effects of atypical antipsychotic agents. J Clin Psychiatry 2008; 69 (Suppl 1): 32-44. Hendrich V, Gitin M, Altshuler L, Korenman S. Antidepressant medications, mood and male fertility. Psychoneuroendocrinology 2000;25:37-51. Hummer M, Huber J. Hyperprolactinemia and antipsychotic therapy in schizophrenia. Curr Med Res Opin 2004;20:189-197. Kinon BJ, Gilmore JA, Hong L, Halbreich U. Hyperprolactinemia in response to antipsychotic druha: characterization across komparative clinical trials. Psychoneuroendocrinology 2003; 28 (Suppl 1): 69-82. Marder SR, Essock SM, Miller AL. Physical health monitoring of patients with schizophrenia. Am J Psychiatry 2004; 161: 1334-1349. Masand PS, Culpeber L, Henderson D, Lee S, Litrell K, Newcomer JW, Rasgon N. Metabolic and endocrine disturbances in psychiatric disorders. A multidisciplinary approach to appropriate atypical antipsychotics utilization. CNS Spectr 2005; 10 (Suppl 14): 1-15. Perkins DO. Antipsychotic-induced hyperprolactinemia: pathophysiology and clinical consequences. Adv Stud Med 2004; 4: S982-S986. Szarfman A, Tonning JM, Levine JG et al. Atypical antipsychotics and pituitary tumors: a pharmacovigilance study. Pharmacotherapy 2006; 26: 748-758.
7 Švestka J, Synek O, Tomanová J, Rodáková I, Cejpková A. Differences in the effect of second-generation antipsychotics on prolactinaemia: six weeks open-label trial in female in-patients. Neuroendocrinol Lett 2007; 28: 881-888. Wieck A, Haddad PM. Antipsychotic-induced hyperprolactinemia in women: pathophysiology, severity and consequences. British Journal of Psychiatry 2003; 182:199-204. MUDr. Jiří Masopust E-mail: masopjir@seznam.cz