Příloha č.3 k rozhodnutí o prodloužení registrace sp.zn. sukls197720/2009, sukls200460/2009 a příloha k sp.zn.: sukls136439/2010, sukls136440/2010 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU GYNIPRAL GYNIPRAL 10 μg / 2 ml 25 μg koncentrát pro přípravu infúze 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Injekční roztok: Hexoprenalini sulfas 0,01 mg v 2 ml Pomocná látka: disiřičitan sodný 0,04mg ( odpovídá 0,027mg siřičitanu sodného) Koncentrát pro přípravu infúzního roztoku: Hexoprenalini sulfas 0,025 mg v 5 ml Pomocná látka : disiřičitan sodný 0,100mg ( odpovídá 0,67mg siřičitanu sodného) Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 2. LÉKOVÁ FORMA Injekční roztok Koncentrát pro přípravu infúzního roztoku Popis přípravku: čirý, bezbarvý roztok 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Akutní tokolýza Tlumení děložních stahů během porodu při akutní nitroděložní asfyxii (fetal distress), zklidnění před císařským řezem. Před obratem plodu z příčné polohy, při vyhřeznutí pupeční šňůry, při dystokii. V nutných případech při předčasných děložních stazích před převozem do nemocnice. 1) Masivní tokolýza Útlum předčasných stahů při zkrácení nebo otevření děložního hrdla. 2) Dlouhodobá tokolýza Prevence předčasného porodu při silnějších nebo častěji se opakujících stazích bez zkrácení nebo otevření děložního hrdla. Zklidnění dělohy před, během nebo po cerkláži. 4.2 Dávkování a způsob podání 1) Akutní tokolýza Při akutní tokolýze se pomalu aplikuje intravenózně GYNIPRAL inj 10 μg., naředěný do 10 ml roztokem chloridu sodného nebo 5% glukózy, v rozmezí 5-10 minut. Následně, pokud je to nutné, pokračujeme v léčbě Gynipral infúzí rychlostí 0,3 μg /min. (viz masivní tokolýza). 2) Masivní tokolýza 1/7
Doporučené dávkování 0,3 μg/min. Léčbu zahajujeme podáním GYNIPRAL inj 10 μg jako bolus, pomalu i.v., návazně pak GYNIPRAL v infúzi v dávce 0,3 μg/min. Alternativně je možné aplikovat GYNIPRAL infúzi 0,3 μg /min. bez předchozí bolusové injekce. Při užití infúze (20 kapek = 1 ml na obvyklých infúzních zařízeních) sledujte následující pokyny: Koncentrát k přípravě infúze naředíme do 500 ml izotonického roztoku chloridu sodného nebo roztoku 5% glukózy. Dávka: 0,3 μg /min počet ampulí počet kapek 1 (25 μg) 120 gtt./min. 2 (50 μg) 60 gtt./min. 3 (75 μg) 40 gtt./min. 4 (100 μg) 30 gtt./min. Denní dávka 430 μg může být překročena jen v ojedinělých případech. 3) Dlouhodobá tokolýza Doporučené dávkování 0,075 μg/min. Při užití infúze (20 kapek = 1 ml na obvyklých infúzních zařízeních) sledujte následující pokyny: Koncentrát k přípravě infúze naředíme do 500 ml izotonického roztoku chloridu sodného nebo roztoku 5% glukózy. Dávka: 0,075 μg /min počet ampulí počet kapek 1 (25 μg) 30 gtt./min. 2 (50 μg) 15 gtt./min. Pokud během 48 hodin nenastanou již žádné děložní stahy, může být tokolýza udržena podáváním tablet (viz GYNIPRAL - tablety 0,5 mg). Upozornění: Uvedené dávkování má pouze informativní charakter, neboť tokolýza má u jednotlivých pacientek velice individuální průběh. Injekce: obsah ampule je třeba aplikovat pomalu (po dobu 5 až 10 minut), a to buď automatickým dávkovačem/pumpou, nebo když to není možné, v pomalé intravenózní injekci po naředění izotonickým roztokem chloridu sodného do 10 ml. Infúze: viz dávkovací schéma výše 4.3 Kontraindikace Přecitlivělost na kteroukoli ze složek přípravku. Vzhledem k obsahu siřičitanu /sulfitu/ se nesmí GYNIPRAL inj. a koncentrát pro přípravu infúze používat u pacientek s astmatem. Hyperfunkce štítné žlázy, těžší kardiovaskulární onemocnění, tachyarytmie, myokarditida, mitrální vady, aortální stenóza, hypertenze, feochromocytom, těžké onemocnění jater a ledvin, glaukom, těžké děložní krvácení (předčasné odlučování placenty), nitroděložní infekce, pod 20. týden gravidity. 2/7
GYNIPRAL by neměl být užíván jako prostředek tokolytické terapie u pacientek s anamnézou ischemické choroby srdeční nebo u pacientek s výrazně zvýšeným rizikem ischemické choroby srdeční. 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Při použití sympatomimetických přípravků, včetně přípravku GYNIPRAL, mohou být pozorovány účinky na kardiovaskulární systém. Během postmarketingového období a v publikované literatuře byly zaznamenány údaje o vzniku ischemie myokardu spojené s betasympatomimetiky. Tokolytická terapie V případě tokolytické terapie by měl být GYNIPRAL podáván s opatrností a je třeba zvážit sledování kardiorespiračních funkcí, včetně sledování EKG. Léčbu je potřeba přerušit, pokud se rozvinou příznaky ischemie myokardu (např. bolest na hrudi nebo změny na EKG). GYNIPRAL by neměl být užíván jako prostředek tokolytické terapie u pacientek se zvýšenými rizikovými faktory nebo u pacientek s pre-existujícím srdečním onemocněním (viz bod 4.3). Během aplikace GYNIPRALu je nutné sledovat tepovou frekvenci a krevní tlak matky a srdeční frekvenci plodu. Doporučuje se během terapie provádět pravidelné kontroly EKG. Pacientkám, které mají individuálně zvýšenou citlivost na sympatomimetika, smí být GYNIPRAL podáván jen v nižším individuálně přizpůsobeném dávkování za zvlášť pečlivého lékařského dohledu. Při zřetelném zvýšení srdeční frekvence matky (přes 130/min) a při výraznějším poklesu krevního tlaku je třeba dávkování redukovat, při silnějších potížích, jako je dušnost, stenokardie, pocit tlaku na hrudi a při známkách srdeční insuficience je nutno GYNIPRAL okamžitě vysadit. U těhotných pacientek s onemocněním diabetes mellitus je nutno kontrolovat látkovou výměnu uhlohydrátů, protože při podávání GYNIPRALU může zvláště v počáteční fázi terapie dojít k individuálně rozdílnému zvýšení hladiny cukru v krvi. Jestliže dojde v časově krátkém odstupu od aplikace GYNIPRALu k porodu, je třeba u novorozenců dát pozor na známky hypoglykémie, a také z důvodu možnosti diaplacentárního přechodu kyselých metabolických produktů (laktát, ketonové kyseliny), na eventuelní vzestup acidity. Při infúzní terapii přípravkem GYNIPRAL byl v ojedinělých případech, převážně se současným podáním kortikosteroidů, pozorován výskyt plicního edému. Při infúzní terapii je proto nutné pečlivé nepřetržité klinické sledování pacientky. To platí zvláště pro kombinovanou léčbu kortikosteroidy, a také pro případ koexistence průvodních onemocnění, která podporují retenci tekutin (onemocnění ledvin, EPH-gestóza). Vzhledem k možnému nebezpečí plicního vzniku edému má být udržován malý infúzní objem a mají být používány roztoky bez elektrolytů. Je třeba omezit přísun kuchyňské soli. Při stavech nedostatku draslíku se zesilují účinky sympatomimetik na myokard, proto je třeba u pacientek, u kterých před zahájením tokolytické terapie existovala hypokalémie, provést substituci kalia. 3/7
Myokard může být některými anestetiky (např. halotanem) senzibilizován vůči sympatomimetikům, takže při současném podání může dojít k poruchám srdečního rytmu. GYNIPRAL je proto třeba před plánovanou anestezií s použitím halotanu vysadit. Při dlouhodobé tokolytické terapii je třeba vyjasnit stav fetoplacentární jednotky, a to běžným vyšetřovacím postupem. Klinické příznaky předčasného odlučování placenty mohou být při tokolytické terapii oslabeny. Při prasknutí plodové blány a otevření děložní branky na 2-3 cm jsou vyhlídky na úspěch tokolytické terapie omezeny. Při tokolytické terapii se mohou zvýraznit symptomy existující dystrofické myotonie. V takovém případě se doporučuje podat dávku difenylhydantoinu (phenytoin). 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Některé β-blokátory (hypotenziva) oslabují nebo neutralizují účinek GYNIPRALu. Současné podávání dalších sympatomimeticky působících léků, jako jsou některé přípravky pro léčbu krevního oběhu a antiastmatika, může vést k zesílenému účinku na srdce a k projevům předávkování. Metylxantin a teofyllin účinek GYNIPRALu zesilují. Zvýšené ukládání glykogenu v játrech během užívání glukokortikoidů se glykogenolytickým účinkem GYNIPRALu zmenšuje. GYNIPRAL snižuje účinek inzulinu a perorálních antidiabetik. GYNIPRAL by neměl být podáván současně s námelovými alkaloidy, s přípravky obsahujícími kalcium a vitamín D, mineralokortikoidy, a ani s přípravky obsahujícími dihydrotachysterol. 4.6 Těhotenství a kojení Nejsou žádné informace o negativním účinku přípravku na vývoj plodu. Žádné informace o vlivu na kojení, neboť použití v době kojení se nepředpokládá. 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Přípravek může ovlivnit pozornost a soustředění pacienta. 4.8 Nežádoucí účinky GYNIPRAL je celkově dobře snášen. Následující kategorie uvádějí nežádoucí účinky seřazené podle četnosti výskytu: velmi časté ( 1/10); časté ( 1/100 a <1/10); méně časté ( 1/1000 a <1/100); vzácné ( 1/10 000 a <1/1 000); a velmi vzácné (<1/10 000), včetně jednotlivých hlášených případů. Srdeční poruchy Velmi časté: srdeční frekvence matky nepatrně stoupá. Srdeční frekvence plodu však zůstává většinou neovlivněna nebo vykazuje jen minimální výkyvy. Méně časté: pokles krevního tlaku, zvláště diastolického. 4/7
Velmi vzácné: ventrikulární extrasystoly nebo anginózní potíže. Tyto příznaky odeznívají po vysazení léčby velmi rychle. Není známo: ischemie myokardu* (viz bod 4.4) *) spontánní hlášení během postmarketingového období, proto se frekvence výskytu udává v kategorii není známo. Gastrointestinální poruchy Méně časté: nevolnost, nauzea a zvracení. Vzácné: přechodný vzestup sérových transamináz, dále může být potlačena peristaltika střev. Velmi vzácné: střevní atonie. Při tokolytické terapii je proto třeba dbát o pravidelné vyprazdňování. Poruchy ledvin a močových cest Časté: diuréza je zvláště v počáteční fázi léčby snížena. Koncentrace draslíku v séru během prvních dní klesá, ale normalizuje se v dalším průběhu terapie. Poruchy nervového systému Méně časté: bolesti hlavy, neklid, lehký třes prstů, pocení, bušení srdce a závrati. Poruchy metabolismu a výživy Časté: Glykogenolytický účinek má za následek zvýšenou hladinu krevního cukru. Tento efekt je výraznější u pacientek s diabetes mellitus. Respirační poruchy Velmi vzácné: Vzhledem k obsahu sulfitu může dojít, zvláště u astmatiček, k alergické reakci. Mírné reakce se mohou projevit jako nauzea, průjem, ztížené dýchání, těžké pak jako akutní astmatický záchvat, porucha vědomí nebo šok. Tyto reakce mohou individuálně probíhat zcela rozdílně. 4.9 Předávkování Předávkování se projevuje zvýšením srdeční frekvence matky nad 130/min, dále se projevuje třesem, bušením srdce, bolestmi hlavy a pocením. Tyto příznaky se zpravidla upraví snížením dávky. K odstranění těžkých projevů předávkování přichází v úvahu podání neselektivních betasympatolytik, neboť účinek GYNYPRALu je jimi kompetitivně inhibován. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI Farmakoterapeutická skupina: Gynekologika, tokolytika (β - sympatomimetika) G 02CA 5.1 Farmakodynamické vlastnosti GYNIPRAL, β 2 -sypatomimetikum, působí na β2 receptorech agonisticky. Stimulací těchto receptorů dochází v děložním svalu k inhibici kontrakční aktivity. Snižuje nebo zcela zastavuje frekvenci a intenzitu děložních stahů. GYNIPRAL tlumí jak spontánní, tak i oxytocinem navozené děložní stahy. Příliš silné nebo nepravidelné stahy během porodu jsou normalizovány. Stahy, které nastanou předčasně, se ve většině případů zastaví. Těhotenství je tak možno udržet až k vypočítanému termínu porodu. 5/7
Vzhledem ke své beta 2 -selektivitě ovlivňuje GYNIPRAL srdeční frekvenci a krevní oběh těhotné ženy i plodu jen ve velmi omezené míře. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Biologická dostupnost po i.v. podání je téměř 100 %. Maximální koncentrace v plazmě je dosaženo prakticky ihned, biologický poločas je asi 20-30 min. Pro tuto charakteristiku účinku se uplatňuje hlavně infúzní terapie po předchozím podání bolusu k dosažení terapeutické hladiny. Při podávání doporučeným způsobem nebyla pozorována kumulace přípravku v organismu. Utlumení stahů začíná hned po i.v. injekci a přetrvává asi 20 minut. Udržení tohoto efektu je možné prostřednictvím následné dlouhodobé infúze GYNIPRAL 25 μg, koncentrát pro přípravu infúzí. 5.3 Preklinické údaje vztahující se k bezpečnosti V preklinických studiích nebylo prokázáno embryotoxické ani onkogenní působení přípravku. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek Injekční roztok: disiřičitan sodný, dinatrium-edetát, chlorid sodný, kyselina sírová 10% ( na úpravu ph), voda na injekci Koncentrát pro přípravu infúzního roztoku: disiřičitan sodný, dinatrium-edetát, chlorid sodný, kyselina sírová 10% ( na úpravu ph), voda na injekci 6.2 Inkompatibility Sulfit je velmi reaktivní sloučenina. Je třeba se proto vyvarovat směsí s jinými léky než s izotonickými roztoky chloridu sodného a roztoky glukózy. 6.3 Doba použitelnosti 3 roky Po naředění: Chemická a fyzikální stabilita přípravku po naředění roztokem chloridu sodného 0,9% nebo roztokem 5% glukózy byla prokázána na dobu 24 hodin při teplotě 15 C až 25 C. Z mikrobiologického hlediska má být infúzní roztok použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po naředění před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a normálně by neměla být delší než 24 hodin při 2 C až 8 C, pokud ředění neproběhlo za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek. 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Při teplotě do 25 C, v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem. 6/7
6.5 Druh obalu a velikost balení Injekční roztok: ampule z bezbarvého skla, plastikový přířez, krabička Koncentrát pro přípravu infúzního roztoku: ampule z bezbarvého skla, plastikový přířez, krabička Velikost balení: Injekční roztok: 5 x 2 ml 5x 5 x 2 ml Koncentrát pro přípravu infúzního roztoku: 5 x 5 ml 5 x 5 x 5 ml 6.6 Návod k použití přípravku, zacházení s ním (a k jeho likvidaci) K i.v. injekci a i.v. infúzi. Ulamovací ampule Napilování není nutné Manipulace s ampulemi OPC (one-point-cut /odlomení v jednom bodě) Držte barevným bodem směrem vzhůru! Roztok nacházející se ve špičce ampule přesuňte poklepáním nebo protřepáním do hlavní části ampule. Držte barevným bodem směrem vzhůru Špičku ampule odlomte směrem dolů. Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Nycomed Austria GmbH., Linz, Rakousko 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLA Injekční roztok: 54/282/95-C Koncentrát pro přípravu infúze: 54/281/95-C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENI REGISTRACE 26.4.1995 / 5.10. 2011 10. DATUM REVIZE TEXTU 5.10. 2011 7/7