4. Výskyt vrozených srdečních vad v Moravskoslezském kraji, úroveň jejich prenatální detekce, rizikové faktory pro vznik vady

4. Výskyt vrozených srdečních vad v Moravskoslezském kraji, úroveň jejich prenatální detekce, rizikové faktory pro vznik vady Hlavní část práce studuje výskyt vrozených srdečních vad (VSV) v Moravskoslezském (MS) kraji v jedenáctileté prospektivní studii a sleduje úroveň prenatálního screeningu v tomto regionu. Etiologie srdečních vad je multifaktoriální, přesto existuje určitá skupina rizikových faktorů, u kterých by mělo být indikováno prenatální echokardiografické vyšetření. Na velkém souboru těhotných žen je popsán výskyt těchto rizikových faktorů a jejich statistická významnost. Byly stanoveny dvě základní hypotézy, které byly následně testovány. Hypotéza 1: existuje závislost mezi výskytem VSV ve skupině těhotných s rizikovými faktory v anamnéze a skupinou těhotných s anamnézou bez zátěže. Hypotéza 2: existuje závislost mezi výskytem VSV u matek do 35 let a nad 35 let věku. 4.1. Metodika 4.1.1. Sledovaný region a soubor dat Sledovanou oblastí je Moravskoslezský kraj, původní okresy: Ostrava, Opava, Nový Jíčín, Frýdek-Místek, Karviná a Bruntál (11 000 porodů ročně). Data jsou hodnocena v dlouhodobé studii v letech 1999-2009. V ambulanci dětské kardiologie Městské nemocnice Ostrava (MNO) bylo v tomto období provedeno 26 286 fetálních echokardiografií u 22 743 těhotných žen. Od roku 1999 mírně stoupal počet vyšetření, ke kulminaci dochází v roce 2005 a poté počty mírně klesají (graf 1). Podstatné je navyšování počtu konzilií (odeslání těhotné gynekologem, genetikem, revmatologem) a zvyšování podílů vyšetření při podezření na patologii vyjádřeném již na jiném pracovišti. Určitý rizikový faktor se vyskytl v anamnéze u 3627 vyšetřovaných žen. Do hodnocení výskytu vad byly zařazeny všechny prenatální patologie a postnatálně kritické a významné VSV (pro nutnost statistického zpracování uzavíráme významnou vadu jako vadu operovanou do roku věku dítěte). Data jsou sbírána ze všech gynekologicko-porodnických pracovišť a ambulancí dětské kardiologie v MS kraji a následně porovnávána s údaji Dětského kardiocentra FN Praha Motol. V prenatální části jsou dále využity nálezy genetiků (zařazeno 917 plodů) s hodnocením výskytu chromozomálních aberací a výsledků autopsie při ukončení gravidity. 32

3000 2500 2000 1500 1000 500 0 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 těhotné vyšetření Graf 1. Vývoj prenatálního screeningu VSV v Městské nemocnici Ostrava (osa x rok vyšetření, osa y počet vyšetření) 4.1.2. Metodika vyšetření Fetální echokardiografie je ultrazvukové vyšetření srdce plodu a většina těchto vyšetření je provedena jako primární screening na pracovišti gynekologa nebo dětského kardiologa ideálně mezi 19. -21. týdnem gravidity, kdy je srdce při transabdominálním vyšetření dobře přehledné. Vyšetření v nižších týdnech těhotenství je možné, včetně vaginálního přístupu, ale přináší určité množství kontrol a často je definitivní závěr stanoven až ve 20. týdnu. Při podezření na patologii je plod došetřen většinou na pracovišti dětského kardiologa, který se na tuto problematiku specializuje a provádí dostatečné počty vyšetření. Do ambulance dětské kardiologie MNO bylo 85% žen odesláno jako primární screening, 15% jako konzilium při vyjádření podezření na patologii na jiném pracovišti. Vyšetření je prováděno transabdominálně na ultrazvukovém přístroji Acuson Sequioa 512. Používáme dva typy multifrekvenčních měničů: konvexní břišní sondu (4-8 Hz) a sektorovou sondu (1-4 Hz). Optimální doba vyšetření je 20. týden, na vyžádání je gravidita vyšetřena od 17. týdne do konce gravidity kdykoliv. Transvaginální vyšetření, které v nižších týdnech může přinést vysokou spolehlivost při zobrazení srdeční čtyřdutiny, neprovádíme. Modifikujícími faktory vyšetření jsou síla břišní stěny matky, echogenita a prostupnost tkání, množstvím plodové 33

vody, poloha plodu, četnost gravidity, kvalita UZ přístroje a zkušenosti vyšetřujícího. Vyšetření je vždy komplexní, je určena poloha plodu (plodů), je přehlédnuta základní morfologie plodu, jsou zhodnoceny eventuelní mimosrdeční anomálie, situm viscerum. Při fetální echokardiografii jsou využity dvourozměrné, M-mode, kontinuální i pulzní a barevné mapovací techniky. Srdce je hodnoceno ve standardních doporučených projekcích, dle echogenity nebo při podezření na vadu i v projekcích méně častých. Ideální je sekvenční hodnocení v rovinách podobných jako u dětí. Základním zobrazením je srdeční čtyřdutina, která se pro horizontálnější uložení srdce u fétu dobře zobrazuje při prakticky příčném řezu hrudníku. Srdce zaujímá asi 1/3 hrudníku a srdeční hrot směřuje doleva. Při sklápění sondy je potřeba vizualizovat pod bránicí polohu žaludku a posoudit vztahy srdce a břišních orgánů. Důležitá je symetrie srdečních oddílů, hodnotíme souměrnost síní a komor, celistvost komorového septa, přítomnost foramen ovale s pravolevým zkratem. Podstatný je popis atrioventrikulárních chlopní, jejichž septální cípy musí být odděleny, trikuspidální chlopeň je mírně posunuta k hrotu pravé komory, který vyplňuje septomarginální trabekula. Hrot levé komory je volný. Vyšetření doplňujeme pulzní dopplerovskou technikou, na AV chlopních detekujeme bifazické toky, v levé komoře je patrný i opačný tok snímaný z výtokového traktu. Stejným principem provedeme i barevné dopplerovské mapování. Toky na AV chlopních nepřesahují 0.6 m/s. Plicní žíly ústící do levé síně se vyšetřují velmi obtížně pro nízký průtok a drobnou morfologii. Při vyšetření srdeční čtyřdutiny můžeme prokázat tyto vady: hypoplastické levé srdce, kritická aortální stenoza s malou levou komorou, společná komora, atrézie jedné z AV chlopní, defekt atrioventrikulárního septa, vady s malou dutinou pravé komory-atrézie/stenóza pulmonální chlopně, vtokový defekt komorového septa, Ebsteinova anomálie trojcípé chlopně. Mírným sklápěním měniče dosáhneme zobrazení výtokového traktu levé komory a tzv. pětidutinové projekce. Při ideální poloze plodu lze i z této pozice mírným posunem dosáhnout průběhu plicnice a prokázat křížení velkých cév. Pokračujeme vyšetřením dlouhé srdeční osy, která má stejnou podobu jako u dětí. Tato projekce je podstatná pro objasnění anatomických poměrů levého srdce. Při pootáčení ultrazvukové sondy vystřídá výtokový trakt levé komory výtokový trakt pravé komory a objeví se plicnice, obě velké cévy se kříží a někdy označujeme tuto polohu jako zkřížené meče. Vyjma morfologie vyšetřujeme i toky v obou velkých cévách, které nepřesahují 1m/s. Při hodnocení dlouhé srdeční osy prokazujeme tyto VSV: stenóza/atrézie aorty, stenóza/atrézie plicnice, transpozice a korigo- 34

vaná transpozice velkých arterií, Fallotova tetralogie, dvojvýtoková pravá komora, společný arteriální trunkus, hypoplazie levého srdce. Třetí standardní projekcí je krátká srdeční osa, hodnocena ze dvou řezů. Při vyšetření přes srdeční bázi vidíme centrální kroužek aorty, který obtáčí oddíly pravého srdce. Z kmene plicnice odstupují dvě větve a tepenná dučej, která pokračuje do descendentní aorty. Dučej svým průběhem vytvoří obraz falešného aortálního oblouku, ze kterého ale neodstupují žádné krční cévy. Opět hodnotíme vztahy velkých cév a průtoky, tato projekce je podstatná i pro vyšetření průtoku tepennou dučejí, který je ve třetím trimestru až 1,5 m/s. Rovina krátké srdeční osy může být vedena i přes obě komory, v prenatálním období jsou přibližně stejně velké a levá má kulovitější tvar. Popisujeme obě atrioventrikulární chlopně a pohyb jejich cípů, sklápěním měniče doplníme vyšetření úponů a papilárních svalů. Z krátké osy prokazujeme tyto VSV: transpozice velkých cév, stenóza/atrézie aorty, stenóza/atrézie plicnice, společná komora, defekt atrioventrikulárního septa, anomálie mitrální chlopně. Poslední částí je rovina aortálního oblouku. V ideálním případě se v sagitální rovině rozvine oblouček aorty, jsou vidět odstupy krčních cév a je možno posoudit morfologii i průtoky, které nepřekročí 1 m/s. Zaměřujeme se na prokázání nebo vyloučení koarktace aorty a interrupce aortálního oblouku. Tato část je nejobtížnější a velmi záleží na poloze plodu a celkové viditelnosti. Závěry usnadní hemodynamické důsledky těsnější koarktace, kdy dochází k asymetrii čtyřdutinové projekce a rozšíření pravé komory, která je objemově zatížena. Prenatálně se koarktace aorty diagnostikuje velmi obtížně a odpovídá tomu vysoký počet falešně negativních nálezů a výskyt nepoznaných koarktací po porodu. Při běžném screeningu postačí správné segmentární vyšetření a při podezření na morfologickou patologii odeslat těhotnou ženu na specializované vyšetření. Při podrobnějším došetření doplníme funkční hodnocení fetoplacentární cirkulace. Při použití doplňujících ultrazvukových technik (dopplerovské pulzní a barevné mapování) jsme schopni popsat regurgitace na chlopních a hodnotit regurgitační trysku (1. -4. stupeň), rychlost trysky pak orientačně odpovídá systolickému tlaku komory. Dvouvrcholová křivka pulzního dopplerovského měření na AV chlopních se během gravidity mění, v prvním a části druhého trimestru převládá aktivní plnění komor a první pasivní komponenta je menší, v dalším průběhu se vyrovnávají a před porodem převládá již plnění pasivní. Na foramen ovale detekujeme pravo-levý zkrat, u některých vad se obrací na levo-pravý vlivem vzestupu tlaku v levé síni (hypoplazie levého srdce, aortální stenóza). K hodnocení funkce komor nám většinou postačí výpočet frakčního zkrácení (M-mode, 4CH projekce), které je u levé komory v II. trimestru přibližně 32%. V M-mode zobrazení je i při FECHO možné využít k stanovení 35

normálních hodnot systolických i diastolických rozměrů srdečních komor a k určení tloušťky jejich stěn včetně komorové přepážky [71]. Kardiotorakální index je poměr plochy srdce plodu a plochy hrudníku, jeho normální hodnota je do 0,35. Při selhávání fetálního srdce je podstatné vyšetřit centrální řečiště plodu. Jsou známy normální průtoky a tvary záznamu dopplerovských měření v ductus venosus, umbilikální žíle, umbilikální arterii a dolní duté žíle. Při selhávání stoupají tlaky v síních a záznam dopplerovských křivek se mění. Při pokračující alteraci fetoplacentární cirkulace může dojít k tvorbě výpotku až do vývoje hydropsu plodu (výpotek v perikardu, pohrudničních dutinách a v dutině břišní). Existuje skórovací systém srdečního selhání dle Falkensammera a Huhty [103], kdy jsou hodnoceny průtoky v umbilikální arterii a žíle, tok v ductus venosus, kardiotorakální index, srdeční funkce a přítomnost výpotku. Prenatálně lze diagnostikovat poruchy srdečního rytmu. U plodu dosud v běžné praxi neexistuje možnost provedení EKG a v tomto případě je ho fetálních echokardiografie schopna částečně nahradit. Při každém vyšetření měříme srdeční frekvenci a při patologických hodnotách nebo nepravidelnosti rytmu by měl plod být odeslán ke konziliárnímu vyšetření. Tepovou frekvenci měříme pomocí pulzního dopplerovského vyšetření, vzorkovací objem umisťujeme do místa s dobrým pulzatilním tokem (AV chlopně, velké cévy, umbilikální arterie) a ze dvou dopplerovských vln dnes prakticky každý UZ přístroj vypočítá srdeční frekvenci plodu. Stejnou metodou jsme schopni určit dobu AV převodu (nahrazení PR intervalu na EKG), vzorkovací objem je umístěn do levé komory, tak aby současně snímal toky na mitrální chlopni a z výtokového traktu aorty, hodnotí se vzdálenost mezi začátkem vlny A/síňová kontrakce a začátkem vlny V/výtokový trakt levé komory. Při vyšetřování arytmií plodu je podstatné hodnocení v M-modu. Při příčných řezech přes síně a přes komory a aortální chlopeň jsme schopni hodnotit pohyb a kontrakci jejich stěn, porovnávat jejich frekvenci a snímat výskyt a četnost extrasystol. Síňová extrasystola se zobrazuje v M-způsobu jako předčasná vlnka, která může a nemusí být převedena na komory a má různě dlouhou pauzu, může být izolovaná nebo v různých vazbách. Výsledkem blokovaných extrasystol je bradykardie, výsledkem častých vázaných extrasystol je tachykardie plodu. Komorové extrasystoly jsou obdobně registrovány při M-záznamu a hodnocení kontrakcí svaloviny komor, na síních předčasný stah neregistrujeme nebo je zpětně převeden. Základní UZ obrazy jednotlivých projekcí jsou uvedeny v příloze 1. 36

4.1.3. Došetření patologické gravidity a další organizace péče Při podezření nebo již zjištěné vadě je provedeno celkové došetření. Pacientka je odeslána na specializované pracoviště, v případě MS kraje většinou do ambulance dětské kardiologie Městské nemocnice Ostrava. Je provedeno celkové morfologické a funkční vyšetření srdce a zhodnocení fetoplacentární hemodynamiky a je naplánována další péče (genetika, odběr plodové vody, stanovení karyotypu, FISH na mikrodeleční syndromy, podrobný UZ k vyloučení extrakardiálních anomálií). Závěry jsou sděleny rodičům, dle potřeby jsou provedeny opakované konzultace, vysvětlujeme povahu vady, její vývoj, postnatální průběh a možnosti řešení. Partneři mají možnost zvážit všechny eventuality a sami se finálně rozhodují o pokračování nebo ukončení gravidity. V případě nejasných nálezů nebo vad se složitou prognózou je pacientka odeslána k superkonziliárnímu vyšetření na pracoviště dětské kardiologie Dětské kliniky FN Brno a do Dětského kardiocentra FN Praha Motol. Pokud je ukončení gravidity provedeno na pracovišti autora, je u autopsie přítomen vždy dětský kardiolog, který společně s patologem definitivně popisuje kardiální morfologii a stanovuje se závěrečná diagnóza vady. V průběhu posledních let se v Městské nemocnici Ostrava významně zvýšila spolupráce patologického anatoma a dětského kardiologa. Vyšetřit srdce plodu mezi 18. -22. týdnem nemusí být jednoduché a vyžaduje velkou trpělivost, dostatek času a velmi dobré znalosti o srdečních vadách. Opustili jsme původní jednoduché bioptické vyšetření a nahradili ho pečlivým segmentárním vyšetřením, kdy byly zkoušeny, vyjma běžných postupů, i jiné způsoby vedení sekce. Přes počáteční rozpaky se velmi osvědčily příčné řezy celým srdcem, které umožňují velmi dobrou přehlednost tvaru komor, popis morfologie atrioventrikulárních chlopní i postavení velkých cév. Podélný řez srdcem se provádí méně často, při správném provedení je výsledek podobný obrazu čtyřdutiny při ultrazvukovém vyšetření. Další možností jsou nástřihy výtokových traktů obou komor s pokračováním do arterií. Přínosem je zavedení dvoufázového vyšetření, kdy po prvním zevním ohledání nativního srdce a vyšetření aortálního oblouku je srdce fixováno ve formaldehydu, a takto zafixovaný preparát je došetřen následující den. Pořizujeme pečlivou fotodokumentaci, samozřejmostí je při ukončení gravidity stanovení karyotypu. Nález se doplňuje s genetikem a definitivně archivuje. Obrazová dokumentace korelace anatomických a ultrazvukových nálezů je uvedena v příloze 2 a 3. Při pokračování gravidity je plod sledován, opakovaně kontrolujeme morfologii a funkci fetoplacentární cirkulace a plánujeme místo porodu. Morfologie vady se většinou nemění a vzhledem ke stavbě fetoplacentrální cirkulace plod nemá žádné potíže. 37

K srdečnímu selhávání nebo nitroděložnímu úmrtí dochází většinou při vývoji nepříznivých forem dysrytmií nebo v souvislosti s celkovým genetickým postižením dítěte. Ze zkušenosti s velkým souborem vad je nutno říci, že izolovaná VSV většinou v graviditě nepřináší plodu alteraci zdravotního stavu a významné nebo kritické potíže nastávají až po narození. V závěru gravidity je těhotná žena zařazena do rizikové gynekologické poradny a jsou sledovány i gynekologicko-porodnické nálezy. Novorozenci s očekávanou málo významnou VSV nebo s vadou, u které předpokládáme stabilní hemodynamiku a malá postnatální rizika, jsou porozeni v Městské nemocnici Ostrava za přítomnosti dětského kardiologa u porodu. Pro přítomnost intermediární novorozenecké jednotky intenzivní péče je možnost zabezpečit novorozence v MNO od 33. týdne gravidity, v případě větší nezralosti nebo neonatálních komplikací je případ řešen ve spolupráci s Perinatologickým centrem FN Ostrava Poruba. Děti s významnějším nálezem nebo nejasnou prognózou jsou porozeny ve FN Brno a významné a zásadní kardiální patologie ve FN Praha Motol se zajištěním novorozence v Dětském kardiocentru (schéma 1). Po zajištění, stabilizaci, došetření, radikální nebo paliativní operaci nebo katetrizaci se děti vracejí do péče regionální ambulance dětské kardiologie k další péči a sledování. 19.-21.týden gravidity primární screeninggynekolog, dětský kardiolog susp VSV? specializované vyšetření v Ostravě extrakard. patologie arytmie plodu + genetika, chromozomy, FISH,další vyš. superkonziliární vyšetření (Praha,Brno) porod v centru (Praha,Brno) přerušení těhotenství řešení v Ostravě: porod v Ostravě Schéma 1. Organizace prenatální péče ve sledovaném regionu 38

Přes veškeré pečlivé plánování dochází někdy k rychlému předčasnému porodu a i přes předchozí domluvy s porodnickými centry je porod nutno vést v Ostravě a zajistit patologického novorozence. Porod v běhu již nedovoluje transfer rodičky na specializované pracoviště i přes celodenní dostupnost převozové letecké služby. I v tomto případě je snahou zajistit dostupnost dětského kardiologa a jeho přítomnost u porodu. Po základním zajištění vitální funkcí a terapii, indikaci nasazení prostaglandinů k udržení otevřené tepenné dučeje, léčbě srdečního selhání, oxygenoterapii atd., je novorozenec přeložen k operaci nebo katetrizačnímu výkonu. Převoz dítěte je většinou směřován do Dětského kardiocentra FN Praha Motol. Vzhledem k velké vzdálenosti ostravského regionu od pražského pracoviště i tento faktor hraje významnou negativní roli při porodu nepoznané vrozené srdeční vady. Situace není jednoduchá pokud si rodiče nepřejí ukončení gravidity, ale zároveň odmítají operační řešení u novorozence. Stav je právně poměrně složitý a dítě zmírá na regionálním oddělení na přirozený průběh vady. Obecně prenatální diagnostika je složitý obor, kde vyjma medicínské problematiky je podstatná i etická část a nezbytný je citlivý přístup personálu k postižené rodině. 4.1.4. Anamnéza a rizikové faktory Většina pacientů se srdeční vadou má zcela negativní anamnézu a normální karyotyp. Obvykle je významná VSV přítomna jako jediná v rodině a již se neopakuje. Etiologie vrozených srdečních vad je uváděna jako multifaktoriální, přesto lze vyčlenit některé anamnestické skupiny [103], u kterých je možné předpokládat zvýšenou pozornost, indikovat prenatální vyšetření plodu a sledování gravidity. Patří zde rizikové faktory matky (chronické nebo infekční onemocnění, expozice rizikovým látkám teratogeny, alkohol, léky, věk nad 35 let, základní revmatologické onemocnění, vrozená srdeční vada), rizikové faktory rodiny (VSV v rodinné anamnéze prvního nebo druhého stupně, opakované spontánní aborty, genetická patologie) a rizikové faktory plodu (extrakardiální nebo chromozomální patologie, zvýšená nuchální translucence, patologie nosních kůstek, ageneze jedné umbilikální arterie, patologický biochemický screening). Anamnéza je v úvodu prenatálního vyšetření odebírána komplexně se zaměřením na studované rizikové faktory, řada žen přichází k cílenému vyšetření s anamnestickým faktorem zhodnoceným již na jiném pracovišti. Většinou je anamnéza již patrná z údajů uvedených v průkazce těhotné ženy, při úvodu vyšetření dále doplňujeme cílený pohovor. 39

Rizikové faktory byly, vzhledem k uváděným anamnézám a z praktických důvodů, roztříděny do 7 skupin (1. věk matky nad 35 let, 2. zátěž matky - základní onemocnění, trvalá medikace, vystavení toxinům, 3. jiná zátěž-opakované aborty, patologie prenatálního screeningu, jiné vrozené vývojové vady plodu, 4. in vitro fertilizace a embryotransfer byly zařazeny dodatečně, vzhledem k možnému zvýšenému výskytu VSV, 5. vrozené srdeční vady v rodinné anamnéze prvního stupně, 6. vrozené srdeční vady v rodinné anamnéze druhého stupně, 7. genetická zátěž v rodině). Největším zastoupení měl věk matky nad 35 let, a při pochybnosti o jeho významu byl hodnocen i zvlášť. Věkové rozložení vyšetřovaných žen ukazuje graf 2. Původně studovaný rizikový faktor - agenezi umbilikální arterie - jsme během vývoje vyšetřování vyřadili. Její chybění se spojuje s chromozomálními a kardiálními defekty [37,130], často je tato ageneze spojována s defektem atrioventrikulárního septa a trizomií 21, s dalších malformací je možný výskyt hydrocefalu, Potterovské sekvence [86]. Častěji chybí levá arterie [96]. Chybění arterie je vždy identifikováno gynekologem a plod je náležitě došetřen. Graf 2. Věkové rozložení těhotných žen (osa x - věk, osa y - počty vyšetření v MNO) 40

4.1.5. Statistické zpracování Získaná data byla uložena a zpracována v programu Microsoft Excel 2003. Pro popisnou statistiku a základní grafy byl použit také MS Excel. Pro další analýzy, včetně analýzy významu trikuspidální regurgitace v kapitole 5, byl použit statistický software R (R Development Core Team 2010) [125]. Základní hodnocení bylo zpracováno v tabulkách s uváděním procentuálního zastoupení. Soubory rizikových gravidit byly porovnány chí-kvadrát testem, pro možnost a eliminaci chyby při nižší četnosti frekvencí byla doplněna Yatesova korekce (standardně doporučována u čtyřpolních tabulek). Hodnocení závislosti bylo prováděno pomocí klasické lineární regrese, analýzy kovariance ANCOVA (v případě závislosti parametrů na čase a hodnocení trikuspidální regurgitace) a zobecněných lineárních modelů GLM pro binomická data s logitovou link funkcí (v případě hodnocení pravděpodobnosti výskytu vrozené srdeční vady na věku matky). Při této analýze byly navíc pravděpodobnosti rizika váženy počtem záznamů pro jednotlivou věkovou skupinu. Hladina významnosti α pro pravděpodobnost chyby prvního druhu (p neboli p-value) byla u všech testů zvolena na úrovni 0,05. Za statisticky významné byly považovány hodnoty p<0,05. Při nižších hodnotách p dochází k zamítnutí nulové hypotézy, tj.výsledná testová hodnota je příliš velká na to, aby mohla být výsledkem pouze náhodného výběru a výsledek je tedy statisticky významný. 41