Making Medicines Affordable. biosimilars průvodce

Making Medicines Affordable biosimilars průvodce

Making Medicines Affordable biosimilars úvod k českému vydání průvodce Průvodce Biosimilars je první ucelenou monografií o biosimilárních přípravcích, která vychází v českém jazyce. Jde o aktualizovaný a doplněný překlad brožury vydané Evropskou asociací pro generická a biosimilární léčiva (EGA). Biosimilární přípravky jsou relativně novou a velmi důležitou skupinou biologických léků, které jsou uváděny na trh po vypršení patentu originálních biologických léků. Z důvodu komplexnosti molekul a výrobě účinných látek v živých organizmech nelze pohlížet na biosimilární přípravky stejně jako na generické. Biosimilární přípravky jsou proto povinně schvalovány centralizovaným postupem Evropskou komisí pod dohledem Evropské lékové agentury. Registrace biosimilárního přípravku je možná pouze na základě předložení rozsáhlé dokumentace, která zahrnuje kromě testování chemických, fyzikálních a biologických vlastností, také preklinické studie a klinické studie u pacientů. Pro každou molekulu nebo skupinu molekul připravuje EMA směrnice s požadavky, které zohledňují specifika a rozdíly mezi jednotlivými molekulami či skupinami. V mnoha zemích EU včetně České republiky je díky vysokým nákladům na biologické léky omezena jejich dostupnost. Biosimilární přípravky představují jedinečnou příležitost pro zajištění dlouhodobé udržitelnosti biologické léčby a zvýšení její dostupnosti. Konkurenční prostředí vytvořené vstupem biosimilárních přípravků na trh umožňuje na jedné straně rozšíření možnosti podat biologickou léčbu více pacientům nebo ji podat v časnějším stádiu onemocnění, na straně druhé může vytvářet úspory zdravotnímu systému, které mohou být využity pro úhradu nových nákladných léků. V neposlední řadě vznikající konkurence vedoucí k poklesu cen nutí výrobce originálních biologik k výzkumu a vývoji inovativních léků, což je opět přínosné pro pacienty. Česká asociace farmaceutických firem podporuje vstup biosimilárních přípravků do českého zdravotnictví. Biosimilars představují jednoznačný přínos pro každou součást zdravotního systému, zejména pacienty, plátce, lékaře, farmaceuty, nemocnice a státní autority. Mgr. Martin Mátl Výkonný ředitel ČAFF Marek Borovský, PhD., MBA Předseda Komise Biosimilars ČAFF

obsah Úvod... 6 Čeho se příručka týká Pro koho je příručka určena Shrnutí... 8 Význam přípravků biosimilars... 11 Pro pacienty Pro lékaře Pro farmaceuty Pro výbory hodnocení zdravotnických technologií, odběratele zdravotní péče a národní úřady rozhodující o cenách a úhradě Pro politiky, politické poradce a činitele a plátce zdravotní péče Zdravotně ekonomický přínos biosimilárních přípravků... 14 Názvosloví biofarmaceutik včetně biosimilárních přípravků... 16 Seznam biosimilárních přípravků schválených Evropskou komisí... 17 Věda a technologie stojící za biosimilárními přípravky... 18 Vývoj biosimilárních přípravků Úvod do koncepce biologické podobnosti: vědecká koncepce srovnatelnosti Postupné hodnocení srovnatelnosti První krok Srovnatelnost kvality (fyzikálně-chemická a biologická srovnatelnost) Druhý krok neklinická srovnatelnost (srovnávací neklinické studie) Třetí krok klinická srovnatelnost (srovnávací klinické studie) 4 biosimilars průvodce

Extrapolace indikací Zajištění kvality výroby biofarmaceutik Regulace přípravků biosimilars... 26 Vědecká doporučení Hodnocení imunogenicity Získání registrace Farmakovigilance Zavedení biosimilárních přípravků do klinické praxe... 32 Identifikace Vzájemná zaměnitelnost Substituce Budoucnost a rozvoj biosimilárních přípravků... 35 Regulační rámec EU pro přípravky biosimilars se nadále rozšiřuje Biosimilární monoklonální protilátky: brzy v čele Regulační rámec pro biosimilární přípravky mimo EU Doporučení WHO Další informace... 39 Přispěvatelé... 40 Prohlášení Slovníček... 41 Použité zkratky... 46 Literatura... 47 Příloha... 48 5 biosimilars průvodce

úvod ČEHO SE PŘÍRUČKA TÝKÁ Cílem této brožury je poskytnout aktuální informace o současném vývoji biosimilárních přípravků v Evropské unii (EU). První vydání tohoto krátkého průvodce přípravky biosimilars vyšlo v roce 2007. V době prvního vydání bylo v Evropě schváleno pouze 5 biosimilárních přípravků a legislativa i koncepce těchto přípravků byly zcela nové. Nyní se situace vyvinula a změnila, jak zde popíšeme, a klinický a zdravotně ekonomický přínos biosimilars pro pacienty, lékaře a poskytovatele zdravotní péče je mnohem jasnější. Příručka popisuje vědeckou práci a technologie, které stojí za přípravky biosimilars, způsob jejich výroby a regulace a řadu specifických otázek, které se jich týkají, konkrétně: používanou terminologii význam pojmů kvalita, účinnost a bezpečnost a srovnatelnost účel a metody neklinických a klinických testů a hodnocení roli farmakovigilance a řízení rizik význam imunogenicity dostupnost léčivých přípravků včetně praxe jejich substituce v lékárnách význam označení léčivých přípravků vzájemnou zaměnitelnost léčivých přípravků v lékařské praxi 6 biosimilars průvodce

Příručka se zaměřuje na současnou situaci v EU, a některé komentáře o přístupech k přípravkům biosimilars ve světě. Je zde nová sekce věnovaná otázce biosimilárních monoklonálních protilátek (mab), protože jde o oblast, kde probíhají důležité diskuse a která se bude v budoucnu značně rozvíjet. Na konci příručky najdete slovníček pojmů, přičemž každý z těchto pojmů je při svém prvním použití v textu označen tučným písmem, dále seznam zkratek a seznam použité literatury. PRO KOHO JE PŘÍRUČKA URČENA Příručka by měla být praktickým a stručným zdrojem informací pro všechny, kteří potřebují porozumět této relativně nové skupině biofarmaceutických přípravků. Vysvětluje jejich význam a přínos a přináší odpovědi na řadu otázek týkajících se potřebné nové kategorie léčivých přípravků. Prvnímu vydání z roku 2007 se dostalo příznivého přijetí od všech skupin čtenářů, kteří potřebují znát podstatu biosimilárních přípravků, konkrétně: pacientů a skupin hájících zájmy pacientů lékařů farmaceutů v soukromých a nemocničních lékárnách osob zodpovědných za financování zdravotní péče na regionální nebo národní úrovni výborů Hodnocení zdravotnických technologií (HTA) v jednotlivých státech státních orgánů zodpovědných za tvorbu cen a úhradu politiků, politických poradců a činitelů a plátců zdravotní péče 7 biosimilars průvodce

Vědecká podstata, regulace a politika týkající se farmaceutických přípravků jsou rychle se měnící oblasti, zejména pokud jde o biotechnologie a zvláště v oblasti kategorie biosimilárních přípravků jako podskupiny biofarmaceutik. Škála registrovaných biosimilárních přípravků a s nimi souvisejících doporučení se mění každý rok. S nárůstem medicínského a ekonomického významu biosimilárních přípravků se objevili některé otázky. Možná nejdůležitějším z nich je obrovský potenciální přínos biosimilárních monoklonálních protilátek shrnutí Biosimilární přípravky jsou důležitou a relativně novou kategorií biofarmaceutik, které lze pro účely této příručky definovat jako léčivé přípravky vyráběné pomocí živých organismů nebo z nich získaných s využitím biotechnologií. Biofarmaceutika jsou jedním z nejrychleji rostoucích segmentů farmaceutického průmyslu s meziročním růstem objemu odhadovaným až na 20 %. 1 Význam biologických přípravků pro rozpočet na zdravotní péči i pro farmaceutický průmysl nelze podceňovat. Na trhu je v současné době více než 200 těchto přípravků a něco přes 300 je jich hodnoceno v klinických studiích. 2 Po vypršení platnosti patentů, můžou biofarmaceutika uvádět na trh také jiné společnosti, než které přípravek prodávaly originálně. Nová skupina biotechnologických léčivých přípravků je nejčastěji označována jako biosimilární přípravky, což je také termín používaný v této příručce. V jiných textech jsou označovány jako similar biological medicinal products, biosimilars, followon-biologics, subsequent entry biologics nebo similar biotherapeutic products. Biosimilární přípravky jsou tedy skupinou biofarmaceutik s kvalitou, účinností a bezpečností srovnatelnou s originálními referenčními léčivými přípravky. 8 biosimilars průvodce

OBR. 1. > PŘEHLED BIOFARMACEUTIK: BIOSIMILÁRNÍ PŘÍPRAVKY JSOU SKUPINOU BIOFARMACEUTIK BIOFARMACEUTIKA vyráběna pomocí biotechnologií s využitím živých organismů nebo odvozená od živých organismů ORIGINÁLNÍ BIOFARMACEUTIKA používaná jako referenční léčivé přípravky pro vývoj biosimilárních přípravků BIOSIMILÁRNÍ PŘÍPRAVKY biofarmaceutika, která mohou být uvedena na trh po vypršení platnosti patentu odpovídajícího originálního biofarmaceutika Biosimilární přípravky jsou velkou příležitostí pro rozšíření přístupu k moderní léčbě. Tato příležitost je minimálně stejně významná, jako byl příchod generických léčivých přípravků v posledních desetiletích. Konkurence na trhu, která je výsledkem zavedení i jen malého počtu nákladově efektivních biosimilárních přípravků, ušetří v EU každoročně několik miliard eur. Dlouhodobý potenciál budoucích úspor vyplývajících z biosimilars včetně monoklonálních protilátek bude mnohem větší. Od konce roku 2005, kdy došlo v Evropě k prvním změnám regulačních postupů, standardů a zákonů EU, souvisejících s biosimilars, došlo v oblasti biotechnologického vývoje k obrovskému pokroku. Od té doby bylo v Evropě schváleno a uvedeno na trh více než 15 biosimilárních přípravků. Biosimilární přípravky schvaluje Evropská komise (EC) centralizovaným postupem, na který dohlíží Evropská léková agentura (EMA). Pojem biosimilární přípravek je odvozen z legislativy EU, podle které se řídí postup schvalování biosimilars. Tak jako u všech léčivých přípravků je cílem evropské regulace a doporučení zajistit kvalitu, účinnost a bezpečnost biosimilárních přípravků. Kvalita v této souvislosti znamená kontroly a standardy pro veškerou výrobu, přípravu a modifikace přípravku. Jedním z klíčových aspektů kvality, které je třeba posoudit, je účinnost a čistota přípravku, které musejí být v rozmezí, jaké vykazuje referenční přípravek. Proces vývoje biosimilárních přípravků využívá poslední nejmodernější analytické a biotechnologické metody včetně metod, které ještě nemusely být k dispozici v době, kdy byl poprvé schválen referenční přípravek. 9 biosimilars průvodce

Aby mohly být biosimilární přípravky schváleny, musejí prokázat, že jsou bezpečné a účinné a mají stejnou kvalitu jako originální referenční přípravek. U biosimilárních přípravků je pečlivě hodnocena jejich srovnatelnost s referenčním přípravkem. Toto hodnocení je individuálně přizpůsobeno každému biosimilárnímu přípravku. Stejně jako ostatní léčivé přípravky jsou i biosimilars po svém schválení neustále monitorovány, aby byla zajištěna jejich trvalá bezpečnost. V rámci rozsáhlých aktivit v oblasti farmakovigilance jsou získávána data o bezpečnosti pacientů. Zahrnují rutinní farmakovigilanční opatření i specifické monitorování, které je popsáno v Plánu řízení rizik (RMP). Pojmy biosimilar nebo biosimilární přípravky se mohou používat pouze k označení následných biologických léčivých přípravků, které byly schváleny po přísném posouzení srovnatelnosti, jak to vyžaduje EU a další silně regulované trhy. Poskytovatelé zdravotní péče mohou nyní spolu s lékaři a farmaceuty dosáhnout lepší cenové i celkové dostupnosti důležitých biosimilárních přípravků pro větší počet pacientů s jistotou, že je po pečlivém vědeckém posouzení EMA schválila Evropská komise jako bezpečné a účinné léčivé přípravky. 10 biosimilars průvodce

význam biosimilárních přípravků Již více než 20 let využívají pacienti v EU biofarmaceutika. Tyto léčivé přípravky znamenaly revoluci v léčbě některých obtížně léčitelných chorob a pomohly prodloužit a zlepšit život řadě pacientů. Biofarmaceutika jsou velmi nákladná a v mnoha případech zůstává i v EU jejich užívání mimo dosah pacientů, pro které by mohla být přínosem. Někteří výrobci léčivých přípravků mají technologické a vědecké zázemí pro výrobu biosimilárních biofarmaceutik označovaných jako přípravky biosimilars. Jakmile skončí platnost daného patentu, můžou výrobci biosimilárních přípravků poskytnout evropským pacientům tyto cenově dostupnější verze biofarmaceutických léků. V návaznosti na přísný proces vývoje a regulačního posouzení byly tyto léčivé přípravky nyní schváleny Evropskou komisí jako přípravky se srovnatelnou kvalitou, účinností a bezpečností jako jejich předchůdci. PRO PACIENTY Evropští pacienti, kteří čelí hendikepujícím a život ohrožujícím onemocněním, si zaslouží přístup k účinným a cenově dostupným biofarmaceutickým přípravkům. Biosimilární přípravky mohou pomoci zvýšit dostupnost biofarmaceutik pro pacienty. Úspory, které lze očekávat po zavedení biosimilárních přípravků do zdravotní péče v EU, mohou vést ke zvýšení dostupnosti biologické léčby pacientům, kteří ji potřebují. Kromě toho se pacienti mohou spolehnout, že tyto přípravky posoudily a schválily k používání v Evropě stejné vědecké autority, které schválily jejich předchůdce (tj. referenční originální přípravky). Informace o konkrétních biosimilárních přípravcích jsou k dispozici z mnoha zdrojů, včetně Evropské lékové agentury (EMA), což by mělo pacienty vést k tomu, aby s poskytovateli zdravotní péče prodiskutovali výhody těchto léčivých přípravků. 11 biosimilars průvodce

PRO LÉKAŘE Biosimilární přípravky nabízejí lékařům cenově dostupnou a terapeuticky ekvivalentní alternativu nezbytných, ale nákladných originálních referenčních přípravků. Vědecké principy vývoje biosimilárních přípravků spočívají v důkladném posouzení srovnatelnosti na úrovni kvality, účinnosti a bezpečnosti, jehož cílem je prokázat celkovou srovnatelnost biosimilárního přípravku s originálním referenčním přípravkem. Jakmile je u konkrétního biosimilárního přípravku úspěšně a kompletně prokázána srovnatelnost, je ve výsledku profil účinnosti a bezpečnosti prokázaný u odpovídajícího referenčního přípravku platný také pro přípravek biosimilární. Evropská komise udělí předloženému úspěšnému přípravku registraci pro Evropskou unii. Schválení vychází z příznivého vědeckého stanoviska Evropské agentury pro léčivé přípravky po posouzení rozsáhlého souboru dat. Proto jsou všechny biosimilární přípravky schváleny teprve po rozsáhlém a přísném regulačním posouzení registračních údajů, která vždy zahrnují posouzení úplné srovnatelnosti. PRO FARMACEUTY Farmaceuti hrají důležitou roli při snaze zajistit, aby byly pro správné pacienty ve správný čas dostupné co nejvhodnější léčivé přípravky. Díky této snaze mají farmaceuti aktuální přehled o rostoucích nákladech na biofarmaceutika a často je jejich úkolem pomoci co nejefektivněji kontrolovat zdravotnický rozpočet. Biosimilární přípravky nabízejí cenově dostupnou alternativu déle používaných biofarmaceutických přípravků a můžou farmaceutům pomoci zlepšit dostupnost těchto důležitých léčivých přípravků pro pacienty a současně kontrolovat rozpočet na léčivé přípravky. Farmaceuti mají nezastupitelnou roli při kritickém posouzení biosimilárních přípravků a doporučení k jejich užívání. Farmaceuti můžou vycházet z rozsáhlých údajů zveřejněných na webových stránkách EMA a ujistit se, že díky přísnému systému regulace, který funguje v Evropské unii, všechny léčivé přípravky splňují standardy kvality, účinnosti a bezpečnosti. Biosimilární přípravky poskytují lékařům možnost předepisovat vysoce kvalitní a nákladově efektivní léčivé přípravky a zajistit tak přínos pro své pacienty. 12 biosimilars průvodce

PRO VÝBORY PRO HODNOCENÍ ZDRAVOTNICKÝCH TECHNOLOGIÍ, ODBĚRATELE ZDRAVOTNÍ PÉČE A NÁRODNÍ ÚŘADY ROZHODUJÍCÍ O CENÁCH A ÚHRADĚ Biosimilární přípravky nabízejí z terapeutického hlediska ekvivalentní a nákladově efektivnější alternativy nákladných biofarmaceutik. To znamená, že při stejném rozpočtu je možné léčit více pacientů, nebo lze dosáhnout úspor ve prospěch jiné léčby. Biosimilární přípravky nabízejí jedinečnou možnost jak pomoci kontrolovat rostoucí výdaje za biofarmaceutika v Evropě. Stejně jako jsou generické verze běžných chemických léčivých přípravků nyní využívány ve zdravotnických systémech v celé EU v mnohem větší míře než při jejich zavedení v 80. letech 20. století, můžeme očekávat podobný vývoj i u biosimilárních verzí biofarmaceutik. PRO POLITIKY, POLITICKÉ PORADCE A ČINITELE A PLÁTCE ZDRAVOTNÍ PÉČE Biosimilární přípravky přinášejí konkurenci na evropský trh s biofarmaceutiky, stejně jako chemické generické přípravky znamenají konkurenci pro nebiofarmaceutické přípravky. Díky této konkurenci lze snížit náklady na zdravotní péči a umožnit přístup k nenahraditelným biofarmaceutickým přípravkům většímu počtu pacientů. Konkurence stimuluje další inovace v evropském farmaceutickém průmyslu. Tyto přínosy by měly povzbudit politiky, politické poradce a činitele, aby nadále podporovali odpovídající regulaci a rychlé zavedení biosimilárních přípravků na evropský zdravotnický trh. I když regulačním orgánem, který provádí vědecký proces posouzení, je Evropská léková agentura, podle zákona uděluje registraci předloženým úspěšným přípravkům v EU Evropská komise. 13 biosimilars průvodce

zdravotně ekonomické přínosy biosimilárních přípravků Evropané nyní mohou vést aktivní, zdravý a společenský život až do vysokého věku. Nicméně kombinace prodlužujícího se věku a snižující se porodnosti vyvolává také řadu ekonomických a sociálních výzev. Zlepšení zdravotní péče je jedním z faktorů, které v posledním století pomohly prodloužit předpokládanou délku života v EU. Do roku 2060 se má očekávaná délka života v EU prodloužit o 8,5 roku u mužů a o 6,9 roku u žen, což znamená 20 až 25 let života po odchodu do důchodu. 3 Stárnutí populace se zrychluje. Populace v produktivním věku se do roku 2020 sníží o 2 miliony a počet osob nad 60 let roste dvakrát rychleji než před rokem 2007. Prezentace prezidenta Evropské komise J. M. Barroso na neformálním zasedání Evropské rady 11. února 2010 Na podporu stárnoucí populace budou muset země EU vynakládat stále větší část hrubého domácího produktu (HDP), aby zajistily požadovanou úroveň zdravotní péče. Nové a inovativní léky, které znamenají nevyvratitelný pokrok, budou i nadále stupňovat náklady a zvyšovat očekávání pacientů. Výdaje na zdravotnictví jsou ve všech členských státech EU vysoké, přičemž úlohou každé vlády je zajistit co nejlepší a nejmodernější péči o pacienty a současně se pokusit omezit potenciální obrovský nárůst souvisejících výdajů. Farmaceutické přípravky představují významnou součást výdajů za zdravotní péči a poskytovatelé zdravotní péče po celé EU stále hledají způsoby, jak snížit zátěž, kterou přinášejí výdaje za léky. Zavedení vysoce kvalitních generik v posledních 25 letech mělo významný vliv na pokles zdravotnických výdajů v celé EU. Tyto méně nákladné alternativy tradičních léků pomohly kontrolovat rozpočty na zdravotní péči a umožnily většímu počtu pacientů snadnější přístup k důležitým lékům. 14 biosimilars průvodce

Biosimilární přípravky nyní můžou podobným způsobem nabídnout alternativní terapeutické možnosti u řady drahých biofarmaceutik, a přinášejí tak potenciál značných úspor v nákladech. Vysoce kvalitní biosimilární přípravky schválené v Evropě postupem rozsáhlého regulačního hodnocení nabízejí velkou šanci jak pomoci vládám kontrolovat výdaje a dostupnost biofarmaceutik. Kdyby biosimilární přípravky byly používány jako alternativa pouze u 7 nejvíce používaných běžných biofarmaceutik v EU, potom by v případě nižší ceny biosimilárních přípravků např. o 20 % mohlo jejich používání vést k úsporám přes 2 miliardy eur ročně. 4 Značného přínosu spojeného s biosimilárními přípravky je ovšem možné dosáhnout, pouze pokud budou k dispozici mechanizmy podporující jejich vstup na trh. Pomalejší zavádění biosimilárních přípravků do klinické praxe by nevedlo k dosažení očekávaných úspor v rozpočtech na zdravotní péči a k růstu dostupnosti léčivých přípravků. Vysoce kvalitní biosimilární přípravky nabízejí velkou šanci jak pomoci vládám kontrolovat výdaje a dostupnost biofarmaceutik. Kdyby byly biosimilární přípravky používány jako alternativa pouze u 7 nejvíce používaných biofarmaceutik v EU, mohlo by to vést k úsporám přes 2 miliardy eur ročně. Rozšíření používání biosimilárních přípravků přispívá k udržitelnosti zdravotních systémů Evropské unie. 15 biosimilars průvodce

názvosloví biofarmaceutik včetně biosimilárních přípravků Biofarmaceutika jsou dostupná již více než 20 let. Patří mezi ně: hormony, např. růstový hormon pro léčbu poruch růstu, erytropoetin (EPO) k léčbě anémie u onemocnění ledvin a jiných poruch a inzulin k léčbě diabetu imunomodulancia jako β-interferon k léčbě roztroušené sklerózy monoklonální protilátky (mab) používané především k léčbě maligních a autoimunitních onemocnění koagulační faktory, např. faktor VIII a IX pro hematologická onemocnění, jako je hemofilie enzymy k léčbě různých stavů včetně metabolických poruch jako Gaucherova choroba vakcíny k prevenci řady chorob, jako jsou stavy způsobené infekcí lidským papilomavirem Vědecké zázemí pro výrobu biofarmaceutik srovnatelných s originálními přípravky mají i jiné společnosti než jen originální výrobci. V Evropské unii se tyto nové kategorie léčivých přípravků nazývají biosimilární přípravky nebo biosimilars. Někdy se používá delší název podobné biologické léčivé přípravky. Lze je uvést na trh poté, co vyprší ochrana originálního přípravku daná patentem. Biosimilární přípravky registrované v EU byly porovnávány s příslušnými referenčními přípravky a prokázaly, že se s nimi shodují z hlediska kvality (metody a kontroly výroby), účinnosti (požadovaný účinek) a bezpečnosti (posouzení poměrů přínosu a rizika). Podrobnosti o schválených biosimilárních přípravcích jsou dostupné v podobě Evropských veřejných zpráv o hodnocení (EPAR), které jsou zveřejněny na webových stránkách Evropské lékové agentury a Evropské komise. Pojem biosimilars nebo biosimilární přípravky se používá pouze k označení následných biologických léků, které byly schváleny po přísném zhodnocení srovnatelnosti, jak vyžaduje EU a další silně regulované trhy. 16 biosimilars průvodce

seznam biosimilárních přípravků schválených Evropskou komisí Od zavedení legislativního postupu pro biosimilars v EU byla tímto postupem schválena řada takových přípravků obsahujících různé účinné látky. Patří mezi ně růstový hormon (účinná látka: somatropin), erytropoetin (účinná látka: epoetin alfa, epoetin zeta) a faktor stimulující kolonie granulocytů (G-CSF) (účinná látka: filgrastim) a další. Následující tabulka uvádí úplný seznam jednotlivých biosimilárních přípravků schválených Evropskou komisí. TABULKA 1 > BIOSIMILÁRNÍ PŘÍPRAVKY REGISTROVANÉ V EU MEZINÁRODNÍ NECHRÁNĚNÝ DRŽITEL ROZHODNUTÍ DATUM OBCHODNÍ REFERENČNÍ NÁZEV (INN) O REGISTRACI REGISTRACE NÁZEV PŘÍPRAVEK ÚČINNÉ LÁTKY SOMATROPIN Sandoz GmbH 12. dubna 2006 Omnitrope Genotropin Sandoz GmbH 28. srpna 2007 Binocrit Erypo /Eprex Hexal GmbH 28. srpna 2007 Epoetin alfa HEXAL Erypo /Eprex EPOETIN ALFA Medice Arzneimittel Pütter 28. srpna 2007 Abseamed Erypo /Eprex GmbH & Co, KG EPOETIN ZETA STADA Arzneimittel GmbH 18. prosince 2007 Silapo Erypo /Eprex Hospira UK Ltd. 18. prosince 2007 Retacrit Erypo /Eprex Ratiopharm GmbH 15. září 2008 Ratiograstim Neupogen Teva Generics GmbH 15. září 2008 TevaGrastim Neupogen CT Arzneimittel GmbH 15. září 2008 BioGrastim Neupogen FILGRASTIM Sandoz GmbH 6. února 2009 Zarzio Neupogen Hexal GmbH 6. února 2009 Filgrastim HEXAL Neupogen Hospira UK Ltd. 8. června 2010 Nivestim Neupogen Apotex Europe BV 18. října 2013 Grastofil Neupogen Accord Healthcare Ltd 18. září 2014 Accofil Neupogen Hospira UK Ltd. 10. září 2013 Inflectra Remicade INFLIXIMAB Celltrion Healthcare Hungary Kft. 10. září 2013 Remsima Remicade FOLITROPIN Teva Pharma B.V. 27. září 2013 Ovaleap Gonal-f ALFA Finox Biotech AG 27. března 2014 Bemfola Gonal-f INSULIN Eli Lilly Regional Operations 9. září 2014 GLARGIN GmbH Abasaglar Lantus 17 biosimilars průvodce

Podle počtu vědeckých poradenství, která EMA poskytla v posledních letech, se dají v nadcházejícím období očekávat další nové žádosti a registrace biosimilárních přípravků. věda a technologie stojící za biosimilárními přípravky Biofarmaceutika obsahují mnohem větší molekuly než běžné chemické přípravky. Každé má řadu vlastností, které přirozeně podléhají určité variabilitě. Obvykle jde o proteiny nebo polypeptidy. Určitou variabilitu vykazuje prostorové uspořádání molekuly a délka a typ sacharidové skupiny, která na ni může být navázána (glykosylace). Všechna biofarmaceutika včetně přípravků biosimilars se vyrábějí s využitím živých organismů. Konečný přípravek je třeba purifikovat od tisíce dalších molekul přítomných v živých buňkách nebo živých organismech, a proto proces výroby vyžaduje sofistikované a validované technologie OBR. 2 > STANDARDNÍ POSTUP VÝROBY BIOFARMACEUTIK KULTIVACE BUNĚK FERMENTACE SBĚR PURIFIKACE PŘÍPRAVA LÉKOVÉ FORMY FINÁLNÍ LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK 18 biosimilars průvodce

OBR. 3 > ČASOVÝ PLÁN VÝVOJE BIOSIMILÁRNÍHO PŘÍPRAVKU 1 1,5 roku 1. krok: Vývoj odpovídajícího klonu hostitelských buněk 2. krok: Příprava klonu pro buněčnou banku 1 1,5 roku 3. krok: Vývoj procesu, fermentace, purifikace 4. krok: Výroba v průmyslovém měřítku 3,5 4,5 roku 5. krok: Testování srovnatelnosti, analytická charakterizace Neklinické studie, klinické studie 0 1 2 3 4 5 6 7 8 roky VÝVOJ BIOSIMILÁRNÍCH PŘÍPRAVKŮ Úvod do konceptu biosimilarity : vědecký koncept srovnatelnosti Základním principem vývoje biosimilárního přípravku je srovnatelnost s referenčním přípravkem. Nejde o nový vědecký koncept, který se používá pouze u biosimilárních přípravků. Srovnatelnost, která se hodnotí postupem zvaným comparability exercise je zásadní koncept, který byl vyvinut s cílem umožnit srovnání různých verzí všech nových biologických přípravků ve vývoji. Data z takového srovnání jsou potřebná k tomu, aby ukázala, že mezi různými verzemi přípravku, který je ve vývoji, nejsou významné rozdíly v kvalitě, účinnosti a bezpečnosti. Změny ve výrobním procesu i po schválení jakéhokoliv přípravku regulačními autoritami nejsou neobvyklé. Takové změny jsou prováděny během životního cyklu přípravku po jeho iniciálním schválení. Po provedení změny ve výrobním procesu, je potřeba, aby výrobce prokázal, že bezpečnost a účinnost přípravku je i nadále srovnatelná s bezpečností a účinností přípravku před zavedením změny. Obecným vědeckým pravidlem je, že srovnatelnost nutně neznamená, že přípravek vyráběný před a po změně je identický, namísto toho je nutné prokázat srovnatelnost. Podobnost prokázaná hodnocením srovnatelnosti musí mít v souladu s existujícími poznatky dostatečnou prediktivní hodnotu, aby zajistila, že jakékoliv rozdíly v atributech kvality nebudou mít nepříznivý vliv na bezpečnost a účinnost přípravku. Stejný vědecký princip srovnatelnosti se používá i při vývoji biosimilárních přípravků, které musejí být srovnatelné s referenčním přípravkem z hlediska kvality, účinnosti a bezpečnosti, aby jim mohl být povolen vstup na trh EU. Comparability exercise požadovaný u potenciálního biosimilárního přípravku a referenčního přípravku je považován za složitý a obtížný úkol. Dnes jsou ale k dispozici vysoce sofistikované analytické a validační nástroje, které umožňují podrobnou charakterizaci těchto přípravků, a kdykoliv je to potřeba, lze provést vědecky podložené neklinické a klinické programy, které potvrdí srovnatelnou klinickou bezpečnost a účinnost. 19 biosimilars průvodce

OBR. 4 > PILÍŘE VÝVOJE A REGISTRACE BIOSIMILÁRNÍCH PŘÍPRAVKŮ REFERENČNÍ PŘÍPRAVEK Cíl/Quality by design koncept Kvalita (samostatný soubor dat) Fyzikálněchemická a biologická srovnatelnost Srovnávací neklinické studie Srovnávací klinické studie Plán řízení rizik VÝVOJ BIOSIMILÁRNÍCH PŘÍPRAVKŮ JE ZÁSADNĚ KOMPARATIVNÍ Postupné hodnocení srovnatelnosti Vývoj biosimilárního přípravku vyžaduje komplexní vývoj přípravku a postup výroby plus testování srovnatelnosti na všech úrovních, konkrétně v kvality, v neklinických a klinických studiích. Cílem je zajistit, aby biosimilární přípravek odpovídal svému referenčnímu přípravku z hlediska kvality, účinnosti a bezpečnosti. Proto se pro hodnocení srovnatelnosti používá během celého vývojového programu biosimilárního přípravku stejný referenční přípravek. První krok Srovnatelnost kvality (fyzikálně-chemická a biologická srovnatelnost) Vývojový program kvality může zahrnovat: Podrobný charakterizační program, který musí proběhnout, aby byly porovnány fyzikálně-chemické a biologické vlastnosti včetně čistoty potenciálního biosimilárního přípravku s referenčním přípravkem. To se provádí pomocí rozsáhlé série různých nejmodernějších analytických testů, protože žádná metoda nedokáže sama o sobě popsat všechny aspekty přípravku. Pokud jsou při analýzách zjištěny významné rozdíly, je vývojový proces upravován, dokud profil vyrobeného přípravku neodpovídá profilu referenčního přípravku. Úpravy pokračují v každém stadiu vývojového procesu, aby v době, kdy se předkládá dokumentace k posouzení a registraci výsledného biosimilárního přípravku, odpovídal kvalitou referenčnímu přípravku v každém kritériu, která požaduje Evropská léková agentura. 20 biosimilars průvodce

Druhý krok neklinická srovnatelnost (srovnávací neklinické studie) Stejně jako u jiných biofarmaceutik je u biosimilárních přípravků třeba před zahájením jakékoliv klinické studie zahrnující lidské pacienty provést neklinické (někdy též označované jako preklinické) studie. Neklinická data pro biosimilární přípravky obvykle vycházejí ze zkráceného programu testů in vitro nebo studií u zvířat, jak požadují doporučení EU. Neklinické studie obvykle spočívají v hodnocení toxicity po opakovaných dávkách a ve farmakokinetických a farmakodynamických studiích (PK/ PD) u vhodného zvířecího modelu, které probíhají společně s hodnocením lokální snášenlivosti. PK/PD parametry z těchto studií stejně jako předem definovaná úroveň podobnosti těchto parametrů musejí být vědecky podloženy, aby mohly doložit srovnatelnost s referenčním přípravkem. Cílem těchto studií je dále doložit srovnatelnost nebo zachytit potenciální rozdíly mezi biosimilárním a referenčním přípravkem. Třetí krok klinická srovnatelnost (srovnávací klinické studie) Klinické studie mají v případě vývoje biosimilárního přípravku také srovnávací charakter. Není ovšem nutné, aby klinické hodnocení mělo takový rozsah, jako je požadováno u nové účinné látky, a to z důvodu mnohaletých klinických zkušeností získaných při používání referenčního přípravku. Uspořádání klinického vývojového programu zohledňuje povahu a vlastnosti léčivého přípravku a jeho zamýšlené použití a také míru srovnatelnosti profilu biosimilárního přípravku s profilem referenčního přípravku. Čím si je profil biosimilárního přípravku a referenčního přípravku bližší a čím je srovnatelnost, která byla prokázána v odpovídajících studiích, např. srovnávacích studiích kvality, v biologických testech a testech vazby na receptory a testů u zvířat, větší, tím kratší program klinických studií regulační orgány akceptují. To znamená, že pokud byla prokázána vysoká srovnatelnost mezi biosimilárním přípravkem a referenčním přípravkem, lze zohlednit klinické zkušenosti získané s referenčním přípravkem i jeho známou účinnost a bezpečnostní profil. Díky zkrácení klinických studií nemusí proběhnout nadbytečné testování u lidí, a vysoké náklady na vývoj spojené s klinickými studiemi tak budou nižší. Klinické hodnocení srovnatelnosti obvykle začíná studiemi farmakokinetiky a/nebo farmakodynamiky. V dalším kroku můžou po těchto studiích následovat srovnávací klinické studie účinnosti a bezpečnosti u jedné nebo u více reprezentativních indikací. 21 biosimilars průvodce

Kromě srovnatelné účinnosti musí být prokázán srovnatelný profil bezpečnosti z hlediska závažnosti a výskytu různých vedlejších účinků. Součástí údajů o klinické bezpečnosti je také hodnocení srovnatelného profilu imunogenicity biosimilárního přípravku a referenčního přípravku. OBR. 5 > POSTAVENÍ HODNOCENÍ SROVNATELNOSTI Referenční přípravek Stávající klinické znalosti Hodnocení srovnatelnosti Biosimilární přípravek Primárním účelem hodnocení biosimilárního přípravku není charakterizace profilu přínosu/rizik přípravku jako takového, ale kvalitativní a kvantitativní zhodnocení srovnatelnosti přípravku s referenčním přípravkem. 22 biosimilars průvodce

OBR. 6 > STADIA VÝVOJE BIOSIMILÁRNÍHO PŘÍPRAVKU Definování a charakterizace referenčního přípravku Kompletní vývoj biosimilárního přípravku a postupu jeho výroby Potvrzení srovnatelnosti biosimilárního přípravku s referenčním přípravkem KVALITA. Fyzikálně-chemická charakterizace Biologická charakterizace NEKLINICKÉ. Studie farmakokinetiky/farmakodynamiky u vhodných zvířecích modelů Testování toxicity při opakovaných dávkách a lokální snášenlivosti KLINICKÉ. Hodnocení farmakokinetiky/ farmakodynamiky u lidí Klinické studie k získání údajů o účinnosti a bezpečnosti EXTRAPOLACE INDIKACÍ Biofarmaceutické (originální) přípravky se často používají ve více než jedné indikaci. Mechanizmus účinku je u jednotlivých indikací velmi často shodný. Proto je možné, aby prokázání klinické srovnatelnosti pro jednu indikaci bylo extrapolováno na ostatní indikace. Tento fakt uznávají evropské regulační orgány, a proto zařadily do evropského regulačního rámce pro biosimilární přípravky ustanovení, které říká, že v konkrétních případech je možné extrapolovat terapeutickou srovnatelnost prokázanou u jedné indikace na ostatní indikace referenčního léčivého přípravku. 5 Vědeckým základem pro tuto extrapolaci indikací je prokázaní vysoké srovnatelnosti mezi biosimilárním a referenčním přípravkem na úrovni kvality. Tato srovnatelnost kvality je stanovena z hlediska struktury molekuly i z hlediska její funkce a musí být prokázána prostřednictvím komplexní analýzy vlastností, relevantních studií vazby na receptory, biologických testů a vhodných studií se zvířaty, přičemž všechny testy musejí být provedeny s biosimilárním i referenčním přípravkem nekompromisním srovnávacím způsobem. Pouze pokud je dosaženo srovnatelné kvality, můžou být v dokumentaci biosimilárního přípravku použity odkazy na klinické údaje získané díky rozsáhlým zkušenostem s referenčním přípravkem, které jsou popsány v literatuře a ve veřejně dostupných dokumentech zdravotnických orgánů. 23 biosimilars průvodce

Biosimilární přípravky jsou vyvíjeny tak, aby odpovídaly svému referenčnímu přípravku z hlediska kvality, účinnosti a bezpečnosti. Proto je z vědeckého hlediska možné, aby byly klinické zkušenosti získané s biosimilárním přípravkem v testované indikaci/testovaných indikacích a v relevantních studiích PK/PD extrapolovány na další indikace schválené u referenčního přípravku, za předpokladu že mechanismus účinku je u těchto indikací stejný. Ne všechna biofarmaceutika musejí být někdy dostupná jako biosimilární přípravky. Potenciální výrobce musí zvážit vědecké a technologické zázemí, vysoké náklady na vývoj a výrobu a také velikost trhu (počet pacientů). ZAJIŠTĚNÍ KVALITY VÝROBY BIOFARMACEUTIK Originální i biosimilární přípravky se vyrábějí za pečlivě kontrolovaných podmínek, tak aby bylo zajištěno, že jsou produkovány a vyráběny konzistentně v požadované kvalitě. Tyto kontrolované podmínky se označují jako Správná výrobní praxe 24 biosimilars průvodce

(GMP). V Evropské unii probíhají u všech biofarmaceutik (originálních i biosimilárních) inspekce GMP z důvodu kontroly, zda jsou požadované výrobní podmínky dodržovány. Inspekce jsou koordinovány Evropskou lékovou agenturou a prováděny národními regulačními orgány. Vzhledem k tomu, že vývoj a výroba biosimilárních přípravků je složitá oblast, vyžaduje vysoký stupeň odborných znalostí a nákladné technologické zázemí, a nese s sebou značné komerční riziko. Biosimilární přípravky se vyrábějí pomocí nejnovějších a nejmodernějších technologií, které zajišťuje nejvyšší dostupný standard kvality. Biosimilární přípravky jsou obvykle charakterizovány lépe, než byly jejich originální referenční přípravky v době svého schválení před 10 až 20 lety. 25 biosimilars průvodce

regulace biosimilárních přípravků VĚDECKÉ SMĚRNICE EU je prvním regionem na světě, který definoval politiku a právní rámec pro registraci biosimilárních přípravků. Koncept podobného biologického léčivého přípravku byl zaveden do legislativy EU v roce 2003 a dále se vyvíjel po přijetí revidované farmaceutické legislativy v roce 2004. 6 Spolu se zavedením právního rámce pro biosimilární přípravky EMA společně s Výborem pro humánní léčivé přípravky (CHMP), Pracovní skupinou pro biotechnologie (BWP) a Pracovní skupinou pro podobné biologické léčivé přípravky (BMWP) vydala speciální směrnice, které se týkají všech aspektů vývoje, výroby, testování a regulace biosimilárních přípravků. Směrnice vznikly po konzultaci se všemi zúčastněnými stranami, mezi které patří národní regulační orgány, vědecké poradní skupiny, průmysl, lékaři a pacientské skupiny. stupněm jsou směrnice specifické pro jednotlivé molekuly/skupiny, které uvádějí neklinické i klinické požadavky. Další směrnice jsou v přípravě Evropské lékové agentury (viz podrobný seznam všech směrnic v příloze na konci této příručky). Stávající směrnice se v průběhu času vyvíjejí, což odráží vědecký a technologický vývoj i nashromážděné zkušenosti se žádostmi o registraci a s léčivými přípravky, které jsou již na trhu. První směrnice publikované v roce 2005 a 2006 obsahují společné a obecnější směrnice týkající se kvality přípravku, neklinických a klinických otázek. Dalším Budova EMA v Londýně 26 biosimilars průvodce

OBR. 7 > SCHEMATICKÝ PŘEHLED SOUČASNÝCH SMĚRNIC PRO BIOSIMILÁRNÍ PŘÍPRAVKY SMĚRNICE TÝKAJÍCÍ SE BIOSIMILÁRNÍCH PŘÍPRAVKŮ SPOLEČNÉ SMĚRNICE PRO BIOSIMILÁRNÍ PŘÍPRAVKY OBECNÉ KVALITA NEKLINICKÉ A KLINICKÉ SPECIFICKÉ SMĚRNICE PRO JEDNOTLIVÉ SKUPINY BIOSIMILÁRNÍCH PŘÍPRAVKŮ Inzulin Somatropin G-CSF EPO LMWH INF-alfa FSH INF-beta mab DALŠÍ SMĚRNICE TÝKAJÍCÍ SE BIOSIMILÁRNÍCH PŘÍPRAVKŮ SROVNATLENOST - KVALITA SROVNATELNOST - NEKLINICKÉ A KLINICKÉ IMUNOGENICITA HODNOCENÍ IMUNOGENICITY Všechna biofarmaceutika vykazují v porovnání s běžnými chemickými farmaceutickými přípravky větší schopnost vyvolat imunitní reakci, protože se jedná o polypeptidy nebo proteiny, které může imunitní systém považovat za cizí látky. Imunogenicita je schopnost dané látky vyvolat nežádoucí imunitní odpověď, kterou spouští více faktorů. Imunitní odpověď je komplexní a kromě tvorby protilátek může k potenciální nežádoucí reakci přispívat také aktivace T-lymfocytů nebo aktivace vrozené imunitní reakce. U řady pacientů nemá imunitní odpověď žádné klinické důsledky. Nicméně stále existuje potenciál vzniku imunitních reakcí, které můžou vyvolávat příznaky alergie nebo anafylaxe. Kromě toho může imunitní odpověď vyvolat reakce, které vedou ke ztrátě účinku léčivého přípravku u daného pacienta, nebo ve velmi vzácných případech reakce, které vedou ke zvýšení aktivity imunitního systému. Imunogenicitu můžou ovlivňovat faktory související se samotným léčivým přípravkem včetně výrobního procesu a přípravy lékové formy, ale také faktory související s individuální citlivostí pacienta, s onemocněním a metodou léčby, včetně imunitního stavu pacientů s maligním onemocněním a způsobem podání. 7 27 biosimilars průvodce

Tyto faktory jsou pečlivě hodnoceny během vývoje všech biofarmaceutik včetně biosimilárních přípravků. Imunogenicitu biofarmaceutik často nejde zcela předvídat pouze na základě preklinických studií in vitro a studií ex-vivo a před schválením a někdy také po schválení přípravku jsou požadovány klinické studie imunogenicity. Důležité pokyny k hodnocení imunogenicity jsou také součástí směrnic věnovaných speciálně terapeutických proteinům vyráběným biotechnologiemi včetně biosimilárních přípravků. Požadavky na hodnocení imunogenicity pro konkrétní přípravek jsou podrobně popsány ve specifických směrnicích pro jednotlivé biosimilární přípravky. Velikost, komplexnost a povaha účinku monoklonálních protilátek v porovnání s menšími biofarmaceutiky (např. epoetinem) vedly k vypracování směrnic týkajících se imunogenicity spojené s tímto typem léčivých přípravků (viz tabulka v příloze). Vzhledem k tomu, že se imunogenicita může někdy objevit až po větší expozici a delším užívání, může být testování imunogenicity požadováno i po udělení registrace. Hodnocení imunogenicity může být součástí Plánů řízení rizik (RMP) po schválení přípravku a činností v rámci farmakovigilance. 28 biosimilars průvodce Evropská unie je i nadále na předním místě na světě ve vývoji registračních směrnic pro biosimilární přípravky. ZÍSKÁNÍ REGISTRACE Žádost o registraci jakéhokoliv přípravku vyráběného biotechnologiemi musí být předloženo Evropské lékové agentuře a posouzeno centralizovaným postupem. V rámci tohoto postupu hodnotí údaje z registrační dokumentace dvě nezávislé komise z členských států a experti ze všech dalších členských států. Každý odborník z výboru CHMP dané země spolupracuje s dalšími experty z dané země, kteří můžou rovněž přispět k hodnocení. Regulační orgány EU jsou známy svými odbornými znalostmi při posuzování biofarmaceutik, mají proto rozsáhlé zkušenosti s posuzováním dat z hodnocení srovnatelnosti. Registrační dokumentace pro biosimilární přípravek, předkládaná těmto expertům, obsahuje soubor dat vycházejících z požadavků uvedených v příslušných vědeckých směrnicích. Pokud jsou tato data posouzena jako dostačující ve všech ohledech, udělí Evropská komise biosimilárnímu přípravku registraci. Teprve poté může společnost uvést léčivý přípravek na trh v Evropské unii (a také ve státech EEA-EFTA, jako je Island, Lichtenštejnsko a Norsko).

TABULKA 2 > SOUBOR DAT POŽADOVANÝ EVROPSKOU LÉKOVOU AGENTUROU PŘI ŽÁDOSTI O REGISTRACI KVALITATIVNÍ DATA NEKLINICKÁ DATA KLINICKÁ DATA FARMAKO- VIGILANCE Kvalita biosimilárních přípravků musí splňovat stejné požadavky a standardy jako referenční přípravek. Registrační dokumentace obsahuje všechny potřebné údaje ke stanovení kvality přípravku: definici a popis výrobního procesu a související kontrolní testy a standardy údaje o konzistenci výroby (kontrola kvality procesu) údaje o analytických testech (struktura molekuly, síla a profil čistoty/ nečistot) údaje o stabilitě přípravku Většina z výše uvedených údajů je předkládána jako komplexní hodnocení srovnatelnosti s referenčním přípravkem. Registrační dokumentace pro biosimilární přípravek obvykle obsahuje neklinická data o srovnatelnosti. Rozsah požadovaných neklinických dat závisí na daném přípravku a je stanoven u každého případu individuálně. Obvykle obsahuje následující neklinické testy: krátkodobou studii toxicity při opakovaných dávkách (obvykle 4týdenní) studii farmakokinetiky/farmakodynamiky u vhodného zvířecího modelu testování lokální snášenlivosti Registrační dokumentace pro biosimilární přípravek obvykle obsahuje klinické údaje shrnující výsledky klinických studií provedených u pacientů a zdravých dobrovolníků s biosimilárním přípravkem. U většiny biosimilárních přípravků byly provedeny rozsáhlé srovnávací studie zahrnující často stovky pacientů. Společnosti, které předkládají žádost o registraci, musejí předložit všechny výsledky svých studií, příznivé i nepříznivé. Požadovány jsou údaje o imunogenicitě. S registrační dokumentací musí být žadatelem předložen i Plán řízení rizik (RMP), který představuje podrobný popis systému řízení rizik. RMP popisuje, co je známo o bezpečnosti léčivého přípravku, a vysvětluje, jak bude výrobce nadále monitorovat a řešit všechny známé i potenciální nedostatky ve znalostech, a také všechna opatření, která jsou nezbytná pro prevenci nebo minimalizaci všech potenciálních rizik spojených s léčivým přípravkem. Plán řízení rizik zahrnuje také popis rutinního systému farmakovigilance, který vyžaduje předkládání Periodických zpráv o bezpečnosti (PSUR). 29 biosimilars průvodce

Biosimilární přípravky, stejně jako všechna biofarmaceutika v Evropě, procházejí přísným regulačním a vědeckým posouzením, které provádějí stejné komise odborníků Evropské lékové agentury. Souhrn údajů a posouzení léčivého přípravku označované jako Evropská veřejná zpráva o hodnocení (EPAR) je dostupný pro veřejnost. EPAR připravuje Evropská agentura pro léčivé přípravky a po vydání rozhodnutí o registraci Evropskou komisí je tato zpráva publikována na webových stránkáchagentury. FARMAKOVIGILANCE Všechny evropské farmaceutické společnosti musejí podle zákona neustále monitorovat užívání a účinky všech svých léčivých přípravků. Musejí mít systémy pro získávání, detekci, posouzení, vysvětlení a oznámení všech nežádoucích reakcí a všech dalších možných problémů souvisejících s léčivým přípravkem. Vědecký základ a činnost v rámci těchto postupů je označována jako farmakovigilance. Stejně jako u každého nového léčivého přípravku musí společnost předložit Plán řízení rizik (RMP), který představuje podrobný popis systému řízení rizik. RMP musí být odsouhlasen Evropskou lékovou agenturou a je nedílnou součástí registrace. RMP popisuje, co je známo o bezpečnosti léčivého přípravku, a vysvětluje, jak bude výrobce nadále monitorovat a řešit všechny známé i potenciální nedostatky ve znalostech, a také všechna opatření, která jsou nezbytná pro prevenci nebo minimalizaci všech potenciálních rizik spojených s léčivým přípravkem. RMP je po registraci léčivého přípravku publikován v rámci Evropské veřejné zprávy o hodnocení (EPAR) a po dobu používání přípravku je potřeba ho neustále aktualizovat. Po uvedení léčivého přípravku na trh, musí společnost připravovat pravidelné zprávy obsahující přehled všech dostupných údajů o bezpečnosti. Ty se označují jako Periodické zprávy o bezpečnosti (PSUR). Účelem těchto zpráv je zachytit jakoukoliv změnu v poměru mezi riziky a přínosem léčivého přípravku. Někdy jsou také vyžadovány Poregistrační studie bezpečnosti (PASS). Pro zprávy o nežádoucích reakcích (ADR) souvisejících s biofarmaceutiky je důležitá 30 biosimilars průvodce

především výrobní identifikace. Proto legislativa EU vyžaduje, aby u každé zprávy o nežádoucí reakci biologického léčivého přípravku byl ve zprávě ADR uveden název léčivého přípravku a číslo šarže. To umožňuje propojit podezření na nežádoucí reakci se správným léčivým přípravkem. Nová legislativa EU týkající se farmakovigilance rovněž uvádí, že u všech léčivých přípravků s novou účinnou látkou a všech nových biologických léčivých přípravků včetně nových biosimilárních přípravků, je třeba do souhrnu údajů o přípravku a příbalových informací pro pacienty přidat černý symbol a větu vyzývající k nahlášení všech nežádoucích reakcí. Evropská agentura pro léčivé přípravky je také zodpovědná za vývoj a dodržování EudraVigilance, což je elektronický systém zpracování dat a systém řízení pro hlášení a posouzení podezření na nežádoucí reakce během fáze vývoje a po registraci léčivých přípravků v Evropském hospodářském prostoru (EEA). V rámci EudraVigilance jsou shromažďovány údaje o nežádoucích reakcích, které EMA nebo kompetentním národním orgánům (NCA) nahlásí buď farmaceutické společnosti, zdravotníci, jako jsou lékaři, farmaceuti, zdravotní sestry, nebo pacienti, nebo které jsou získány z celosvětové odborné literatury prostřednictvím trvalého screeningu. Pro všechna biofarmaceutika včetně biosimilárních přípravků platí stejná pravidla farmakovigilance. Kromě toho musejí všechny zprávy o nežádoucích reakcích na biologické léky obsahovat název léčivého přípravku a číslo šarže. 31 biosimilars průvodce

uvedení biosimilárních přípravků do klinické praxe IDENTIFIKACE Podle zákona platného pro všechny léčivé přípravky v EU, musí mít každý biosimilární přípravek buď vytvořený (obchodní) název nebo název účinné látky spojený s názvem společnosti. Každý biosimilární přípravek je proto jednoznačně identifikovatelný podle svého jedinečného názvu, který musí formálně odsouhlasit EMA jako součást procesu registrace. První dva biosimilární přípravky registrované v Evropě mají obchodní názvy (tj. Omnitrope a Valtropin ) a oba obsahují stejnou účinnou látku, somatropin. Somatropin je odborný název této účinné látky. Odborný název se obvykle označuje jako INN (mezinárodní nechráněný název), který může být někdy označován také jako generický název. Během vědeckého posouzení biosimilárního přípravku schvaluje EMA rovněž INN. Název léčivého přípravku je velmi důležitý pro jednoznačnou identifikaci, bezpečné předepisování a výdej, ale i pro monitorování bezpečnosti léčivého přípravku během celého období jeho používání. Nová legislativa EU týkající se farmakovigilance obsahuje také ustanovení týkající se identifikace každého biologického přípravku. Uvádí, že členské státy mají prostřednictvím metod shromažďování informací a v případě potřeby i prostřednictvím sledování zpráv o nežádoucích reakcích zajistit, aby byl každý biologický léčivý přípravek předepisovaný, vydávaný nebo prodávaný na jejich území identifikovatelný. Výrobci farmaceutických a biofarmaceutických přípravků používají různé technické postupy, aby byli schopni své léčivé přípravky kdykoliv vysledovat. Patří sem jedinečné značení, číslování šarží a balení. Všechny biosimilární přípravky jsou jednoznačně identifikovatelné díky svému jedinečnému názvu. 32 biosimilars průvodce

VZÁJEMNÁ ZAMĚNITELNOST Vzájemná zaměnitelnost znamená medicínskou praxi, kdy se v daném klinickém stavu jeden léčivý přípravek vymění za jiný přípravek, který je ekvivalentní, a to z iniciativy předepisujícího lékaře nebo s jeho souhlasem. Léčivý přípravek je považován za vzájemně zaměnitelný, pokud je ho možné podávat nebo vydávat namísto jiného klinicky ekvivalentního přípravku. Předepisující lékaři se mohou při svých rozhodnutích o výměně přípravku řídit podle regulačních odborných údajů publikovaných v rámci EPAR (Evropská veřejná zpráva o hodnocení). V souvislosti se vzájemnou zaměnitelností je třeba uvést, že pokud originální společnost změní výrobní proces stávajícího výrobku, je zaměnitelnost přípravku vyrobeného před změnou a po změně přijatelná, pouze pokud je změna doprovázena souborem dat o srovnatelnosti s kontrolou přípravku vyrobeného před změnou a po změně. Stejný přístup je vyžadován u biosimilárních přípravků na základě srovnatelnosti dat s referenčním přípravkem. Je potřeba znovu zdůraznit, že biosimilární přípravky se shodují se svým referenčním přípravkem z hlediska kvality, účinnosti a bezpečnosti. Prokázání terapeutické ekvivalence je obvykle požadováno pro převzetí dávkování (doporučených dávek) referenčního přípravku. 8 Rozsáhlá data o srovnatelnosti a také data z poregistračního sledování prokážou, že je bezpečné a účinné přejít z dávky referenčního přípravku na dávku přípravku biosimilárního. Vzájemná zaměnitelnost znamená medicínskou praxi, kdy se v daném klinickém stavu jeden léčivý přípravek vymění za jiný přípravek, který je ekvivalentní, a to z iniciativy předepisujícího lékaře nebo s jeho souhlasem. 33 biosimilars průvodce