Klinický pohled na biosimilars. Prof. MUDr Vladimír Tesař, Klinika nefrologie 1.LF UK a VFN

Transkript

1 Klinický pohled na biosimilars Prof. MUDr Vladimír Tesař, Klinika nefrologie 1.LF UK a VFN

2 Komu z pacientů biosimilars mohou pomoci? Je možné pacienta převést z biologického léku, který dosud užíval na biosimilars? Pro jaké pacienty jsou tyto léky vhodné? Jsou bezpečné? Co se sleduje při léčbě? Mohou mít negativní účinky? Tlačí na lékaře vedení nemocnic, že mají používat co nejlevnější varianty léků? Mají lékaři důvěru k biosimilars?

3 Generika Malé chemické molekuly Organické i anorganické. Biosimilars Velké chemické molekuly Zejména bílkoviny. Vyrábí se chemickou cestou Účinná látka stejná Vyrábí se v živých buňkách Účinná látka je podobná

4 Vlastnosti Zdroj: Upravený obrázek z 2000 Schering-Plough Research Institute/ EuropaBio Biotechnologické léky se od chemických léků liší svými molekulárními vlastnostmi a složitou výrobou Biotechnologické léky Chemické léky Velikost Velká Interferon-a2b Malá Struktura Komplexní Jednoduchá Stabilita Nestabilní Aspirin Stabilní Modifikace Mnoho možností Vymezené možnosti Výroba Charakterizace Stabilita Imunogenita Jedinečná linie živých buněk Nemožnost vyrobit identickou kopii Směsice příbuzných molekul znemožňuje úplnou charakterizaci Citlivější (lze je snáze zlikvidovat) Vyšší potenciál Známý chemický proces Možnost identické kopie Úplná charakterizace je snadná Stabilnější Nižší potenciál

5 Přípravky biosimilars jsou podobné biotechnologickým přípravkům, nejsou však zcela totožné Biosimilars jsou podobné......nikoliv zcela totožné Různé buněčné linie Různé procesy výroby Malé rozdíly v biologickém či výrobním procesu by mohly být příčinou rozdílné klinické účinnosti a bezpečnosti u pacientů Zdroj: Obrázky převzaty z

6 Příklad: růstový hormon Omnitrope (somatropin) 4 Referenční přípravek: Genotropin (Pfizer) 57 % pacientů účastnících se první studie si proti přípravku Omnitrope vyvinulo protilátky Problém představoval reziduální protein hostitelských buněk Nově vyvinutá metoda purifikace Opakované provedení druhé studie fáze3 Hladiny protilátek se snížily Alpheon (interferon alfa-2a) 5 Referenční přípravek: Roferon-A (Roche) Nižší kvalita Méně čistý než Roferon-A Nižší účinnost než Roferon-A U více pacientů došlo k recidivě Horší bezpečnostní profil než u Roferonu-A Více nežádoucích účinků Posouzení agenturou European Medicines Agency Posouzení agenturou European Medicines Agency SCHVÁLENÍ ZAMÍTNUTÍ Praktické zkušenosti postupně přinášejí informace pro diskuzi o biosimilars probíhající v USA, Evropě i Austrálii

7 Biogenerické přípravky neexistují Ve směrnicích týkajících se podobných biologických léčivých přípravků vydaných organizací EMEA se píše: " samotná podstata podobných biologických léčivých přípravků nedovoluje, aby byly generickými léčivými přípravky... Směrnice CHMP/437/04 EMEA přístupná na:

8 GLYKOSYLACE Ovlivňuje strukturu, funkci, imunogenicitu a velikost

9 Glykosylace Na bílkoviny jsou navázány cukry, respektive struktury tvořené cukry Glukóza Manóza Sacharidový kód (funkce uspořádání cukrů, jež modifikují protein) není doposud rozluštěn

10 Biosimilární erytropoetiny Odlišnosti v biologické aktivitě, které jsou způsobené odlišnou glykosylací počtem residuí kyseliny sialové. protilátka erytropoetin

11 Bezpečnost pacientů Imunogenita: schopnost vyvolat imunitní odpověď Bioléčiva mají potenciál vyvolat imunitní odpověď Vývoj vazebných protilátek Vývoj neutralizujících protilátek proti rekombinantnímu proteinu Vývoj neutralizujících protilátek proti endogenním proteinům či látek způsobujících křížovou reakci s nimi Většina případů postrádá klinickou relevanci Vzácně se projeví klinické důsledky od jen částečně optimální účinnosti až po závažné nežádoucí příhody např. PRCA "Imunogenita je zvláště důležitá u epoetinu, jelikož protilátky proti anti-erythropoietinu mají neutralizující účinek na nativní protein, což vede ke vzniku postupné rezistentní anémie." Schellekens H. EHJP Sci. 2004; 3:44-47

12 Detekce protilátek proti biosimilars EPO Většina protilátek nepůsobí neutralizačně bez významu Část protilátek má neutralizační účinky Tvorba protilátek může trvat 1-2 roky Obvykle nejsou zjištěny při klinických hodnoceních a jejich odhalení je závislé na postmarketingovém dozoru Pokud pacienti často mění užívaný produkt, je odhalení příčiny velmi obtížné, často dokonce nemožné Wadhwa M, et al. Drug Info J 2007;41:1-10.

13 Izolovaná aplázie červených krevních buněk podmíněná vznikem protilátek (pure red-cell aplasia) Incidence v čase PRCA asociovaná s aplikací Eprexu a ostatních produktů epoetinu 1 Protilátkami podmíněná PRCA 2 : Nízký počet retikulocytů Absence erytroblastů v kostní dřeni Resistence na léčbu rekombinantním lidským erythropoietinem (epoetin) Neutralizační protilátky proti erythropoietinu : 3 případy 1, : 250 dokumentovaných případů 1 1. Adapted from Kuhlmann M, et al. Br J Diabetes Vasc Dis. 2010;10: Bennett CL, et al. N Engl J Med. 2004;351(14):

14 Sledování bezpečnosti v praxi Farmakovigilance Psát šarže léčivého přípravku V praxi se často nedělá. Odlišení neregistrovaného názvu přípravku (INN) Zavedly některé státy např. předponou před názvem originálního přípravku ( sim- ).

15 Jaký je princip substituce? Léky jsou stejné = mohou být tudíž nahrazeny Chemické a generické léky Látky jsou totožné, a lze je tudíž nahradit Není tomu tak však vždy: Antikonvulziva Cyklosporin Teofylin s modifikovaným uvolňováním Biotechnologické léky a biosimilars Látky jsou podobné, nikoliv totožné Mohou být nahrazeny? Jaké problémy to představuje? Pacienti mohou na léky, které jsou podobné, nikoliv však totožné, reagovat různě

16 Komu z pacientů biosimilars mohou pomoci? Z hlediska individuálního pacienta nepřináší biosimilars nic nového, snížení ceny biologických léků dané skupiny by potenciálně mohlo umožnit léčit o něco více pacientů, pokud nebudou ušetřené prostředky použity někde jinde Je možné pacienta převést z biologického léku, který dosud užíval na biosimilars? Převedení z originálního léku na biosimilars nepřináší pacientovi žádnou výhodu a je spojeno s potenciálními riziky (tvorba protilátek, obtížná farmakovigilance)

17 Pro jaké pacienty jsou tyto léky vhodné? Biosimilars nejsou pro individuálního pacienta v žádné situaci výhodnější než originální léky, s kterými jsou podstatně delší klinické zkušenosti. Pokud mají být u někoho použity, je vhodnější použít je u dosud neléčených pacientů, převádění pacientů z originálních léků na biosimilars pokládám za nevhodné Jsou bezpečné? Biosimilars mohou být stejně bezpečné jako originální léky. Vzhledem k podstatně menší zkušenosti, kterou s nimi máme, si tím však nemůžeme být zatím jisti

18 Co se sleduje při léčbě? Při léčbě biosimilars (stejně jako jinými biologickými léky) musí být pečlivě sledovány potenciální nežádoucí účinky. Převedení pacienta z originálního léku na biosimilars farmakovigilanci velmi komplikuje Mohou mít negativní účinky? Biosimilars mohou mít stejné nežádoucí účinky jako originální léky vyplývající z mechanismu jejich účinku. Vzhledem k tomu, že je molekula biosimilars jen podobná, mohou proti ní reagovat již přítomné protilátky proti originální molekule, ale mohou proti vznikat i nové protilátky, které s původní molekulou nereagovaly

19 Tlačí na lékaře vedení nemocnic, že mají používat co nejlevnější varianty léků? Zatím podobné signály nemáme. Mohlo by se to stát, pokud by vedení nemocnic získalo pocit, že s biosimilars se dá zacházet stejně jako s generiky (např. pozitivní listy) Mají lékaři důvěru k biosimilars? Ve vztahu k biosimilars se nepochybně vyplatí určitá opatrnost, sbírání zkušeností z jiných zemí, pečlivá farmakovigilance, která umožní jednoznačně odlišit, které event. nežádoucí účinky byly vyvolány originálním lékem a které byly vyvolány biosimilars