OPVK CZ.1.07/2.2.00/28.0184
Základy ADME a toxického hodnocení léčiv v preklinickém vývoji OCH/ADME LS 2012/2013
Toxické působení léčiv na organismus a klasifikace nežádoucích 3.4.2013
Toxické působení léčiv na organismus a klasifikace nežádoucích účinků
FARMAKODYNAMIKA se zabývá účinkem léčiva na organismus, mechanismem účinku léčiv
neexistuje léčivo, jehož užití by nebylo spojeno s rizikem komplikací (lékové interakce, nežádoucí účinky, toxické účinky ) léčivo bez nežádoucího účinku = výjimka
Definice =???? (vedlejší, nežádoucí, toxický ) nežádoucí účinek (adverse effect/reaction, dle WHO): škodlivé a nezamýšlené reakce na léčivo, které se objevují v běžných terapeutických (diagnostických, profylaktických) dávkách Jejich výskyt nutí redukci dávek, popř. vysazení léčiva klasifikace: typ A, B, C, D, E, (F) jejich výskyt nutí změnu dávkovacího schématu (redukce dávky) a nebo vysazení léčiva vedlejší účinek (side effect): je či není spojen s farmakologickým účinkem léčiva, mírná forma NÚ (se kterou se počítá), výskyt někdy nevyžaduje zásah do do dávkovacího schématu. Někdy je tento termín užíván jako synonymum nežádoucích účinků!!
toxický účinek (toxic effect): je vystupňovaný farmakologický efekt (původně nežádoucí), který se neprojeví při běžných terapeutických dávkách, nebo toxický účinek metabolitů (nesouvisí s farmakologickým účinkem). Je vždy dávkově závislý, výskyt při předávkování, může souviset s farmakologickým působením látky (výskyt arytmie při předávkování digoxinem), nemusí souviset s farmakologickým působením (poškození jater metabolitem paracetamolu)
v některých případech ostrá hranice mezi nežádoucím a toxickým účinkem neexistuje: Terapeutické dávky mohou vést k toxickým koncentracím: při poruše eliminačních orgánů a není-li dávka upravena Terapeutické dávky mohou vést k přímému toxickému poškození cílového orgánu toxicity, je-li tento orgán poškozen patologickým stavem Důsledná preklinická charakterizace toxických účinků léčiva a jeho cílů je podmínkou pro umožnění klinického hodnocení a registrace léčiva
Klasifikace nežádoucích účinků nežádoucí účinky léčiv jsou definované jako nechtěné reakce pacienta na léčivo při obvyklých dávkovacích schématech doprovázejí účinky farmakoterapeutické typ A (Augmented) vyvolaný stejným mechanismem jako účinek terapeutický typ B (Bizzare) - vyvolaný genetickým mechanizmem (idiosynkrazie) nebo imunologickým mechanizmem (alergie) typ C (Chronic) - vyvolaný dlouhodobým užíváním typ D (Delayed) - projevují se po delší době latence typ E (End of the use) - syndrom z vysazení léčby (typ F (Failure of therapy) selhání terapie
Typ A - augmented nejčastější (80 % všech NÚ) vyvolány stejným mechanismech jako účinky terapeutické (vyvolán zvýšením terapeutického či jiného účinku léčiva) předvídatelné (co do způsobu manifestace i pravděpodobnosti výskytu), zřídka kdy fatální (nižší mortalita), časté, přímo závisejí na dávce lze je očekávat zejména u skupin kde je nízký terapeutický index (cytostatika, digoxin ) léčba: redukce dávky (event. užití antagonisty), vysazení léčiva prevence: titrace dávek, sledování výskytu NÚ, monitorování farmakoterapie (zvážení vlivu souběžné léčby)
možné příčiny: Typ A - augmented příčinou je často nevhodně zvolené dávkovací schéma (velikost dávky a/nebo dávkovací interval) příčinou mohou být změny ve farmakokinetice (např. porucha eliminace či snížená vaznost na plaz. proteiny) v důsledku patologického stavu (selhání jater, ledvin, hypoalbuminemie) v důsledku věku (např. nižší renální eliminace ve stáří) příčina může být i ve farmakodynamice predispozice či vlivem patol. stavu pozor na KONTRAINDIKACE či non-compliance (např. nedodržení doporučených opatření)
Typ A - augmented antikoagulancia krvácení perorální antidiabetika hypoglykémie srdeční glykosidy vznik dysrytmií
přibližně 20 % NÚ Typ B - Bizzare méně časté, vyšší mortalita, výskyt jen u některých jedinců, nepředvídatelné nezávisejí na dávce (i malé množství může vyvolat bouřlivou reakci) nemají přímý vztah k mechanismu farmakologického účinku léčba: vysazení léčiva, symptomatická léčba následků (farmakologicky u alergie: antihistaminika, glukokortikoidy, adrenalin) prevence: obtížná, vynechání kontaktu v budoucnosti, volba léčiva mimo skupiny s NÚ typ B
Typ B - Bizzare vznikají na základě: genetické predispozici: Idiosynkrazie - reakce na první dávku, bez předchozí senzibilizace (suxamethonium u jedinců s atypickou cholinesterázou), polymorfismy imunologické reakce na léčivo: Alergické reakce - reakce po předchozí senzibilizaci
Typ B Alergická reakce zprostředkovány imunologickým mechanismem vznik alergické reakce vyžaduje předchozí expozici antigen, musí mít molekulovou hmotnost nejméně 1000 (většina léčiv Mr<1000 - nestačí pro navození imunitní odpovědi)
Typ B Alergická reakce Imunogenita může být navozena: neimunogenní molekula látky (hapten) se kovalentně naváže na endogenní nosiče (carrier) a vytvoří konjugát antigen. Antigen může vyvolat: tvorbu specifických protilátek (humorální odpověď) nebo reakci T-lymfocytů (buněčnou odpověď) zánětlivý proces. Nízkomolekulární léčivo (prohapten) se metabolizuje na reaktivní metabolit, který se jako hapten váže na nosič Nízkomolekulární léčivo se váže na receptory imunitního systému
Typ B Alergická reakce také pomocné látky, rozkladné produkty můžou navodit alergii alergické reakce klasifikace podle imunologického mechanismu typ I (IgE zprostředkovaná reakce) typ II (cytotoxická reakce) typ III (imunokomplexová reakce) typ IV (opožděná buňkami zprostředkovaná reakce)
život ohrožující Alergická reakce typ I anafylaktická reakce, komplex léčivo + nosič navodí tvorbu IgE protilátek. Reakce antigen-protilátka na povrchu mastocytů degradace mastocytů uvolnění aktivních látek (histamin, leukotrieny, prostaglandiny ) zánětlivá reakce (rubor, calor, dolor, tumor)
Alergická reakce typ I po předchozí senzitizaci je nástup rychlý (řádově minuty i sekundy) manifestace: kožní vyrážka, svědění, otok měkkých tkání, bronchospasmus, oční a nosní sekrece léčiva: peniciliny, cefalosporiny, salicyláty + RTG kontrastní látky
Alergická reakce typ II závisí na IgG (IgG1 s IgG3) a IgM protilátkách léčivo (hapten) se váže na povrch buněk navázání protilátky aktivaci komplementu buněčná lýza cíle pro cytotoxickou alergickou reakci jsou hl.: erytrocyty, leukocyty, trombocyty, hematopoetické buňky výsledek jsou anémie a penie (klinicky se projevuje jako anémie, trombocytopenie, leukopenie a perniciozní anémie) sulfonamidy, heparin.
Alergická reakce typ III Interakce protilátka-antigen (léčivo + protein) vyvolá tvorbu imunokomplexů rozvoji symptomatické reakce Klinický projev: vaskulitidy a/nebo sérová nemoc, kožní vyrážky a afekce, pruritus, horečka, artritidy/artralgie, glomerulonefritidy, lyfmadenopatie
Alergická reakce typ III sérová nemoc: poprvé popsána při užití cizího séra pro pasivní imunizaci, objevuje se 1-2 týdny po podání cizorodého séra protilátky + cizí proteiny komplex obsahující komplement postkapilární venuly a neutrofily zánět s uvolněním proteolytických enzymů poškození cév i okolní tkáně léčiva: sulfonaminy, lokální anestetika
Alergická reakce typ IV zpožděná hypersenzitivní reakce Reakce není mediovaná protilátkami, ale T lymfocyty látka se dostane do kůže antigenní konjugáty s proteiny tvorba senzibilizovaných T lymfocytů v regionálních uzlinách Opakovaný kontakt s látkou kožní reakce (rash) vyvolána i systémově podanými léčivy
Alergická reakce typ IV Klinická manifestace: nejčastější je léková kontaktní dermatitida (rash) v různých formách + pruritus, tuberkulinová reakce, makulopapulární exanthemy. popř. hepatitida Latence 24 hodin až několik dní
Idiosynkrasie většinou se jedná o geneticky podmíněné odchylky v metabolismu organismu nebo biotransformaci léčiv Výskyt u malé části populace Nevyžadují předchozí senzitizaci Deficit glukozo-6-fosfátdehydrogenasy (G6PD) vyšší citlivost k hemolytickým anémiím (např. u chinidinu)
Typ C chronic (continous) use vyvolána při dlouhodobém podávání léčiv Souvisí i s celkově podanou látkou nejsou tak běžné jako u typu A následek: adaptační změny (tolerance, závislost) chronické poškození léčba: často obtížná, ireversibilita při vážnějším a/nebo delším podávání prevence: redukce dávky, terapie jen po nezbytně dlouhou dobu, monitoring, prevence non-compliance a abusu léčiv
Typ C chronic (continous) use Tolerance: postupné snižování účinku léčiva po opakovaném podání (k dosažení původního účinku je potřeba vyšší dávka) Farmakokinetická tolerance: pokles koncentrace léčiva v organismu, nejčastěji odráží urychlený metabolismus v důsledku enzymové indukce Farmakodynamická tolerance: adaptační změny v ovlivněných tkáních Fyzická (somatická) závislost: adaptační změny, manifestace při náhlém vysazení léčiv Chronické poškození organismu (glukokortikoidy - útlum osy hypotalamus-hypofýza-kortex)
Typ D - delayed nežádoucí účinek, který se objeví po delším časovém období (nebo u dětí léčených pacientů) mutageneze, teratogeneze, karcinogeneze společné vlastnosti: nespecifičnost a různorodost zevních podnětůschopnýchvyvolat podobné účinky změna genetické informace působením na DNA citlivost dělící se a rostoucí tkáně ireverzibilita vyvolaných změn
Teratogeneze léčivy navozené odchylky, které se projeví u plodu časová osa: oplodnění vajíčka až po období postnatální možné důsledky: zahrnuje smrt embrya či plodu, morfologické malformace, mentální defekty, retardaci růstu i intelektu až po různé funkční defekty orgánové někdy prokazatelné jak u zvířat, tak i u člověka (mezidruhové rozdíly) všechna léčiva musí být testována v průběhu preklinického vývoje na teratogenitu (2 živočišných druhu: hlodavec + nehlodavec) Německo thalidomid (Contergan), hypnosedativum
Teratogeneze rozhodující faktory: fyzikální a chemické vlastnosti látky, typ látky průnik placentou, doba a dávka expozice, věk matky, interindividuální rozdíly teratogenní účinek závisí na stádiu vývoje plodu - 4 stádia: blastogeneze 0-17. den organogeneze (embryogeneze) 17. 56. den (u hlediska teratogeneze nejkritičtější!) fetální období 56. 180. den perinatální období 180. 266. (270.) den
Teratogeny Teratogeny jisté Thalidomid - fokomelie Antifolát - abortus, útlum krvetvorby Warfarin anomálie CNS, obličeje Valproát spina bifida Teratogeny suspektní Glukokortikoidy retardace růstu, rozštěpy patra Fenytoin kraniofaciální poruchy, mikrocefalon a rozštěpy patra Lithium srdeční malformace Tetracykliny - defekty vývoje zubů a skloviny a kostí
Spina bifida - valproát Teratogeny FAS - alkohol Fokomelie - thalidomid Rozštěp patra - kortikoidy Hyperplazie dásní - fenytoin
Mutageneze neusměrněná a trvalá změna genotypu vlivem působení mutagenů, která se předává při buněčném dělení vzniká náhle některé druhy mutací mohou vyvolat i kancerogenní účinky, protože mění sekvenci kódů pro bílkoviny, která je součástí regulace růstu platí zde, že každý karcinogen je mutagenem, ne však každému mutagenu byla prokázána karcinogenní aktivita 60-70% těchto jevů je navozeno chemickými látkami (tj. i léčivy) Specifiky se dotýká všech protinádorových látek, zejména těch přímo interferujících s DNA alkylační cytostatika, cisplatina atd. Riziko tzv. sekundárních malignit!!! Mutageny: složky výfukových plynů, kouření, umělých hmot
Kancerogeneze látky, které vyvolávají nádorové bujení v predisponovaných tkáních spoluúčast dalších faktorů: vliv prostředí věk pohlaví virové interakce
Test na mutagenitu: in vitro Amesův test kultivace S. typhimurium (auxotrofní) auxotrofie: způsobena jednoduchou posunovou mutací. mutací se ztratí schopnost biosyntetizovat histidin nedovedou syntetizovat histidin a na půdě bez histidinu nerostou, pro růst musí být v mediu kultivace probíhá na agarových plotnách při testování je kmen exponován léčivu v mediu bez histidinu přidáme-li do půdy mutagenní látku, zvyšuje se výskyt zpětných mutací a vznikají kolonie bakterií, které histidin syntetizují a na půdě bez něj rostou sleduje se, jestli mutagenní účinek léčiva zpětně nenavodí schopnost syntetizovat histidin porovnání počtu kolonií s původní a zpětnou mutací lze prokázat přítomnost i velikost mutagenního účinku látky.
In vivo testy na kancerogenitu dlouhodobé, pracné a nákladné testování (zvl. význam u léčiv určených pro dlouhodobé užití)
Typ E end of threatment effect výskyt bezprostředně po odnětí léčiva, např. jako syndrom z vysazení abstinenční syndrom: objeví se nové příznaky rebound fenomén: projev příznaků, pro které bylo léčivo podáváno up/down regulace receptorů příklad: adrenokortikální nedostatečnost po vysazení kortikoidů záchvaty po vysazení antiepileptik nespavost po vysazení benzodiazepinů opatření: vysazovat postupně (pomalé snižování dávek po dlouhodobém podávání), vyvarovat se náhlému vysazení
Typ F - failure of therapy selhávání požadovaného terapeutického účinku léčiva často je způsoben interakcemi opatření: zvýšení dávky zvážení vlivu souběžné medikace příklad: neadekvátní dávkování perorálních kontraceptiv při současném užití enzymových induktorů
Význam pro praxi NÚ odpovídají za asi 5-10 % hospitalizací příčinou úmrtí u 0,1 0,01 % pacientů kolem 80 % NÚ typu A významně ovlivňuje život pacientů ztráta důvěry v léčbu a lékaře omezené užití u dalších pacientů mohou napodobovat chorobu zvýšení dalších finančních nákladů: na léčbu NÚ, trvalé následky, pracovní neschopnost
Význam pro praxi výskyt NÚ: nejčastěji mezi 1.- 9. dnem od zahájení farmakoterapie rizikové faktory pro NÚ: věk (novorozenci, lidé > 60 let), ženské pohlaví, onemocnění jater a ledvin, nežádoucí reakce v anamnéze
Nejčastěji byly NÚ zaznamenány u: DIGOXINU, ANTIBIOTIK, DIURETIK, KALIA, ANALGETIK, SEDATIV a NEUROLEPTIK, INZULINU, ASPIRINU, GLUKOKORTIKOIDŮ, ANTIHYPERTENZIV A WARFARINU Rozpoznat nežádoucí účinek je stejně důležité jako určit správně diagnózu závažného onemocnění
Toxické účinky
Toxické účinky způsobeny vysokou jednorázovou dávkou nebo dlouhodobou expozicí bezpečnost pro praktické užití je definována terapeutickým indexem léčiva s nízkým TI monitorování projevy: vystupňovaný terapeutický účinek (např. předávkování: antikoagulancia - závažné krvácivé komplikace) zcela jinými mechanismy často méně specifické a nezřídka končící histopatologicky detekovatelnými morfologickými změnami, kterou mohou být ireversibilní
Toxické účinky prevence: omezení vydávání léčiv (vazba na recept, event preskripční omezení), omezení množství dávek (antidepresiva), monitorování terapie léčba: nespecifická léčba otrav (zabránění další absorpce, urychlení eliminace a podpora vitálních funkcí) specifická léčba pomocí antidot
Hodnocení toxického účinku zájem farmakologie a toxikologie (vývoj léčiv) součást preklinické dokumentace (in vitro a in vivo) studie toxicity: akutní (TD 50, LD 50 vypočet TI) subchronické (90 dnů) chronické toxicity (déle jak 3 měsíce) důležitá je volba species, věku a pohlaví a ustájení zvířat kontrolní skupina dostává vehikulum, jinak vše jako testovaná skupina zvířat randomizace zvířat do skupin u opakovaného podání se hodnotí i event. známky kumulace léčiva, propojení s toxikokinetikou hodnocení celkové toxicity např. změny vzhledu (srst), chování, hmotnostní přírůstek identifikace orgánových toxicit pomocí histopatologických a biochemických event. hematologických změn
léčiva a orgánová toxicita pokud chemická látka působí na některé orgány více toxicky než na jiné, mluvíme o orgánové toxicitě Nefrotoxicita (pozor u pacientů s onemocněním ledvin a starších pacientů)(renální dysfunkce, akutní vaskulopatie, chronická nefropatie, renální selhání) Hepatotoxicita (nejvýznamnější: při předávkování paracetamolu) (riziko hepatocelulární nekrózy, jaterní cirhóza/fibróza, cholestatická hepatitida, (DILI = drug induced liver injury, viz. odborné materiály - doporučené literatuře) Kardiotoxicita (navození kardiomyopatie a/nebo chronické srdeční selhání) GIT toxicita Neurotoxicita Fototoxicita Pneumotoxicita
Příklad hepatotoxicity paracetamol (Paralen, Panadol) OTC léčivo: terapeutické dávky = bezpečné léčivo předávkování = život ohrožující hepatotoxicitě a nefrotoxicitě toxický intermediát: N-acetyl-p-benzochinon imin (konjugace s glutathionem), nedostatek glutathionu: intermediát volný a navozuje oxidační stres s následnou interakcí s biomolekulami v okolí destrukce hepatocytu (nekróza) rizikové faktory: věk (mnohem pravděpodobnější u dětí), alkoholismus, předchozí jaterní onemocnění léčba: včasné i.v. podání acetylcysteinu! (donor SH skupin pro syntézu glutathionu a adekvátní konjugaci metabolitu)
Játra: alkohol + předávkování paracetamolu
Děkuji za pozornost