Příloha č. 2 k rozhodnutí o změně registrace sp.zn.sukls105653/2011 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1. Název přípravku Linoladiol N Vaginální krém / kožní krém 2. Kvalitativní a kvantitativní složení Léčivá látka: Estradiolum hemihydricum Estradiolum hemihydricum 0,01033 g (odp. estradiolum 0,01 g) ve 100 g krému Pomocné látky: Cetylstearylalkohol Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 3. Léková forma Vaginální krém / kožní krém. Popis přípravku : bílý až slabě nažloutlý krém, se slabým charakteristickým zápachem. hydrofilní krému typu o/v emulze 4. Klinické údaje 4.1. Terapeutické indikace K léčbě atrofických vulvovaginálních poruch, vzniklých z nedostatku estrogenů, jako např. atrofická vaginitis, koitální problémy, vaginální stenózy, vulvální atrofie se svěděním a pálením. 4.2. Dávkování a způsob podání Cesta podání: krém pro vaginální podání a pro kožní podání na kůži v zevní genitální oblasti. Přípravek Linoladiol N je možné používat s aplikátorem nebo bez něj. Pokud není předepsáno jinak, nanáší se při onemocnění poševního vchodu a zevní genitální oblasti 1-2x denně, jemně cca 1 cm krému přípravku Linoladiol N. Při onemocnění pochvy zavádí se 1 náplň aplikátoru (= 2 g krému) večer před nočním klidem. Během prvního týdne léčby je nutné přípravek Linoladiol N používat každý druhý den, tedy ve 48-hodinových intervalech a později dvakrát týdně (udržovací dávka). Aplikátor se musí čistit po každém použití horkou vodou. O délce použití, resp. pokračování léčby rozhoduje při pravidelných kontrolách ošetřující lékař. Při dlouhodobém použití je důležité sledovat zejména následující : 1/6
Dlouhodobé používání: Je-li plánováno dlouhodobé používání u postmenopausálních žen, jejichž děloha je intaktní, pak z důvodů ochrany endometria musí být jeho tloušťka zhodnocena sonograficky před zahájením léčby a poté vždy zhruba po 4 6 měsících. Pokud jsou jakékoli známky endometriální proliferace, je možné provést vyšetření progesteronovým zátěžovým testem (např. 1 mg norethisteron acetátu denně po dobu 10-12 dní), abychom podle potřeby indukovali zástavu krvácení. V případech dlouhodobého denního intravaginálního podávání Linoladiolu N je zapotřebí věnovat pozornost podávání adjuvantního perorálního progesteronu po dobu 10 12 dní měsíčně u žen, jejichž endometrium stále může být stimulováno. Pokud dojde k neočekávanému krvácení, je nutno pozastavit podávání přípravku Linoladiol N, pokud se neprokáže příčina krvácení. 4.3 Kontraindikace Přípravek nesmí být používán v následujících případech: přecitlivělost na hemihydrát estradiolu, cetylstearylalkohol nebo na některou složku přípravku Linoladiol N při onemocnění estrogen-dependentním tumorem nebo při podezření na něj endometrióze při nejasném vaginálním krvácení během těhotenství a období kojení. 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití V následujících případech je možné používat přípravek Linoladiol N jen se zvláštní opatrností po kompletním klinickém zhodnocení rizika a prospěšnosti: anamnéza maligních estrogen-dependentních nádorů nádory dělohy (leiomyom, myom dělohy) akutní hluboká žilní trombóza akutní tromboembolické příhody akutní nebo chronická onemocnění jater Zvláštní opatření : Před zahájením léčby Linoladiolem N je indikována celková lékařská prohlídka (včetně rodinné anamnézy). U pacientek, které byly na substituční léčbě estrogeny před zahájením terapie nebo které aktuálně tuto léčbu podstupují, je zapotřebí sonograficky zhodnotit tloušťku endometria. Během léčby přípravkem Linoladiol N může dojít u postmenopausálních žen k mírnému vzestupu plazmatických hladin estradiolu uvnitř rozmezí fyziologických hodnot. Proto je doporučeno vyšetřit tloušťku endometria sonograficky před zahájením léčby, a poté vždy zhruba po 4 6 měsících, jeli lék používán po dobu několika měsíců. 2/6
Přípravek Linoladiol N by neměl být použit bezprostředně před pohlavním stykem nebo jako lubrikant, aby se předešlo možným nežádoucím projevům u partnera. Upozornění: Při současném používání přípravku Linoladiol N a produktů z latexu (např. kondomu, pesaru) může z důvodu obsahu pomocných látek (zejména stearátu) dojít ke snížení funkčních schopností a tím snížení funkčnosti těchto produktů. Při dlouhodobém používání je zapotřebí sledovat pozorně případné systémové účinky. Z preventivních bezpečnostních důvodů nesmí být přípravek Linoladiol N používán u dětí nebo dospívajících. Cetylstearylalkohol může způsobit místní podrážení kůže (například kontaktní dermatitidu). 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Při zevním kožním podání nejsou známy žádné interakce. Při vaginálním podání nejsou interakce předpokládány vzhledem k frakcionovanému podávání (dvakrát týdně) a díky nízkým následným plazmatickým hladinám estrogenu. Následující interakce nelze zcela vyloučit při denním intravaginálním podávání Linoladiolu N: snížená účinnost antikoagulancií a perorálních antidiabetik. Přípravky, které indukují mikrosomální jaterní enzymy (např. barbituráty, Rifampicin), snižují účinnost přípravku Linoladiol N. 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení Používání přípravku Linoladiol N v těhotenství a době kojení je kontraindikováno. 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Linoladiol N nemá žádný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. 4.8 Nežádoucí účinky Méně časté ( 1/1 000 až <1/100): může se vyskytnout mírné, přechodné, lokální podráždění (například pruritus, pálení) a mírný výtok. Velmi vzácné (<1/10 000): může vzniknout alergická kožní reakce (alergický kontaktní ekzém). Při dlouhodobém používání je zapotřebí sledovat možné vedlejší systémové účinky (například bolest na hrudi) a krvácení z vagíny. 4.9 Předávkování Při záměrném nebo náhodném orálním požití většího množství přípravku Linoladiol N se mohou objevit nežádoucí účinky jako například gastrointestinální potíže, nausea, atd. 3/6
Jestliže nežádoucí projevy rychle vymizí a pokud neexistují příznaky závažnějšího onemocnění, nejsou zapotřebí žádná zvláštní opatření. 5. Farmakologické vlastnosti 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina : přírodní a polosyntetické estrogeny, čisté ATC kód : G03CA03 Linoladiol N obsahuje jako účinnou látku přírodní pohlavní hormon 17βestradiol v koncentraci 0,01%. Estradiol je nejsilnější přirozený estrogen s intracelulární aktivitou. Vedle typických hormonálních účinků v době reprodukce má estradiol také charakteristické účinky na kůži. Estradiol při dávce přibližně 0,01% podané místně nebo systémově rozšiřuje kapiláry a podporuje celkové prokrvení. Estrogeny stimulují proliferaci epiteliálních buněk v genitální krajině a močovém traktu, a také zvýšení syntézy kolagenu v kůži. Podobně jako jiné steroidní hormony, estradiol přímo působí na genetickou informaci (DNA) cestou specifických receptorů. Tím estradiol ovlivňuje transkripci (syntézu RNA), a tedy stimuluje syntézu určitých bílkovin. Estradiol má navíc rychlý mimogenomový účinek (signální transdukce). 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Vaginálně aplikovaný estradiol je resorbován z vaginálního epitelu a vniká do krevního oběhu v měřitelných koncentracích. Následující hodnoty byly zjištěny po jednorázovém podání 2 g Linoladiolu N, ekvivalentu 200 μg E2: AUC δ0- = 887,5 pg / ml h; AUC δ0-tz = 799,5 pg / ml h; C δmax = 86,2 pg / ml. To vedlo při 48-hodinovém léčebném intervalu (1. týden) k výsledné střední koncentraci E2 16,6 pg /ml. Při podávání dvakrát týdně jsou jednotlivé střední plazmatické koncentrace 11,1 a 8,33 pg / ml. Tyto hodnoty jsou uvnitř fyziologického rozsahu hodnot estradiolu u postmenopausálních žen. Geometrický střední poločas E2 byl 5,05 hodiny s velkou interindividuální variabilitou. V jiné studii nastal mírný vzestup plasmatické hladiny estradiolu po čtyřech týdnech léčby Linoladiolem N z hodnoty 6,4 pg / ml (1. den) na hodnotu 15,1 pg / ml (31. den). Hodnoty FSH, LH a SHBG zůstaly nezměněné. Sonografická vyšetření před a po léčbě také nevykázala žádné změny v tloušťce endometria. Estradiol se rychle metabolizuje v játrech a zažívacím traktu na estron a následně na estriol. Konverze estradiolu na estriol je ireversibilní. Více než 95 % estriolu je vyloučeno močí, hlavně ve formě glukuronidů. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti přípravku Akutní a chronická toxicita: Výsledky z experimentálních studií s estrogeny na zvířatech mají pouze omezenou predikční hodnotu pro použití u člověka, díky významným rozdílům mezi různými živočišnými druhy a s ohledem na jejich příbuznost s člověkem. 4/6
Po perorálním podání je akutní toxicita estradiol valerátu nízká; více než 1 g / kg tělesné váhy je tolerován bez jakýchkoli závažných příznaků. Ve studiích toxicity po opakovaném podání byla získána série výsledků, včetně zvýšené mortality, hematologických poruch, snížené váhy gonád a pituitární nádory. V současné době s ohledem na zkušenosti nejsou tato zjištění prediktivní pro klinickou léčbu. Mutagenitida a karcinogenita: Většina studií na mutagenitu estradiolu byla negativní. Podle několika testů jsou určité důkazy, že při používání vysokých koncentrací dochází k indukci chromozomálních mutací (aneuploidie a strukturální změny). Během zkoušek in vitro ke zjištění karcinogenních vlivů způsoboval estradiol buněčné transformace. Není jasné, v jakém rozsahu je možné tyto účinky připsat tumorogenitě pozorované ve studiích na zvířatech. Ve dva roky trvajících studiích, kdy byl estradiol valerát podáván perorálně, byl u potkanů pozorován zvýšený výskyt pituitárních adenomů a benigních a maligních nádorů mammy. Estradiol a jeho estery všeobecně zvyšují frekvenci pituitárních nádorů u potkanů a myší, renálních nádorů u křečků, a také urogenitálních, testikulárních a lymfatických nádorů u myší. Ve studiích na zvířatech byl pravděpodobně zjištěn podpůrný vliv esterů estradiolu na chemicky indukované nádory jater. Je zapotřebí uvážit, že dlouhodobé užívání estrogenu může být zřejmě spojováno se zvýšeným tumorogenním rizikem také u člověka. Zvýšené riziko endometriálních karcinomů při podávání estrogenu u žen s přítomnou dělohou je již nyní mimo diskusi. Dlouhodobé užívání estrogenu může být navíc také spojováno se zvýšeným rizikem rozvoje maligních nádorů mammy. Při hodnocení rizika je nutno vzít v úvahu vztah mezi přijímanými dávkami estrogenu a jeho fyziologickou sekrecí. U fertilních žen je průměrně vytvořeno 100 300 μg estradiolu každých 24 hodin v 1. až 14. dni cyklu a 80 100 μg estradiolu každých 24 hodin v 15. až 28. dni cyklu. 1 gram krému přípravku Linoladiol N obsahuje 100 μg estradiolu. Karcinogenní riziko přípravku Linoladiol N proto může být považováno za zanedbatelně malé. Reprodukční toxicita: Při podání subkutánní nebo intramuskulární cestou má estradiol valerát embryoletální účinky, a to dokonce i při relativně nízké dávce. Devatenáctý den po podání estradiolu byly u potkanů hlášeny malformace urogenitálního traktu. Po subkutánním podání estradiolu post partum se následně vyvinuly u myší vaginální a / nebo uterinní nádory. Omezená zkušenost s používáním estradiolu u člověku během těhotenství a laktace v současné době neodhalila žádné důkazy malformací. 6. Farmaceutické údaje 6.1 Seznam pomocných látek 5/6
Sorbitan-stearát (E491), benzylalkohol, cetyl-palmitát, oktyldodekanol, cetylstearylalkohol, dihydrát citronanu sodného (E331), polysorbát 60, čištěná voda. 6.2 Inkompatibility Nejsou známy 6.3 Doba použitelnosti 3 roky 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Uchovávejte při teplotě do 25 C. Chraňte před chladem a mrazem. 6.5 Druh obalu a velikost balení Hliníková tuba s vnitřní ochrannou vrstvou, polyethylenovým šroubovacím uzávěrem, plastový aplikátor pouze u velikosti balení 50 a 100 g, krabička. Velikost balení 25, 50 a 100g.. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6 Návod k použití přípravku, zacházení s ním (a k jeho likvidaci) K vaginálnímu a kožnímu podání. 7. Držitel rozhodnutí o registraci Dr.August Wolff GmbH & Co.KG Arzneimittel Sudbrackstrasse 56 D-33611 Bielefeld, Německo 8. Registrační číslo 46/679/96-C 9. Datum první registrace/prodloužení registrace 15.2.1995 17.12.2008 10. Datum revize textu 16.1.2013 6/6