Analgetika Látky, které snižují až potlačují pocit bolesti, aniž by výrazně ovlivňovaly smyslové vnímání a vědomí. analgesie = potlačení bolesti (řec. algos = bolest, analgétos = bezbolestný) Třídění analgetik podle míry a mechanismu účinku: analgetika-antipyretika = nenarkotická analgetika narkotická analgetika = anodyna = opioidní analgetika 1
Analgetika > Analgetika-antipyretika podstata účinku: inhibice cyklooxygenas (CX) kromě analgetického účinku další účinky o antipyretický = snižování horečky (řec. pyretos = horečka) o antiflogistický = protizánětlivý => též označení nesteroidní antiflogistika (nesteroidní protizánětlivé látky) SAID (on-steroidal Anti-Inflammatory Drugs) nesteroidní antirevmatika 1 k potlačení mírnějších bolestí, horečky a zánětů 1 revmatismus = označení pro bolesti kloubů a svalů, většinou zánětlivého původu (řec. rheuma = proudění, tok; dříve míněna látka proudící v tekutinách a vyvolávající revmatické obtíže) 2
Analgetika > Analgetika-antipyretika Cyklooxygenasy (CX) vytváření eikosanoidů 1, CH + 4 CX CH arachidonová kyselina (5Z,8Z,11Z,14Z)-eikosa-5,8,11,14-tetraenová kyselina H endoperoxid PGG 2 peroxidasová aktivita, jež vede k redukci PGG2 na PGH2, který je dále konvertován na finální prostaglandiny pomocí tzv. prostaglandinsynthetas. 1 Eikosanoidy (řec. eikosi = dvacet) jsou sloučeniny odvozené od polyenových nenasycených mastných kyselin s řetězcem vytvořeným z 20 atomů uhlíku. 3
Analgetika > Analgetika-antipyretika Cyklooxygenasy (CX) CX-1 konstitutivní enzym, tj. enzym, který se v organismu tvoří v konstantním množství - tvorba prostaglandinů nutných pro fyziologické procesy, jako např.: optimální glomerulární filtrace, agregabilita trombocytů, protekce žaludeční sliznice vůči kyselému prostředí CX-2 inducibilní enzym, uplatňuje se až za patologických podmínek, aktivuje se a synthetisuje eikosanoidy odpovědné za vznik zánětlivé reakce pouze v místě poškození organismu. 1 Eikosanoidy (řec. eikosi = dvacet) jsou sloučeniny odvozené od polyenových nenasycených mastných kyselin s řetězcem vytvořeným z 20 atomů uhlíku. 4
Analgetika > Analgetika-antipyretika eselektivní inhibitory CX Inhibují oba enzymy. Příklady: ibuprofen, diklofenak, indomethacin, naproxen, piroxikam, tiaprofenová kyselina. Preferenční inhibitory CX-2 Inhibují CX-2 více než CX-1. Příklady: nimesulid, meloxikam. Selektivní inhibitory CX-2 = coxiby (nová generace antirevmatik) blokování prakticky výhradně CX-2. vysoký protizánětlivý účinek s minimálními vedlejšími účinky na GIT a s minimální inhibicí agregace krevních destiček u některých závažné vedlejší účinky na srdeční sval 5
Analgetika > Analgetika-antipyretika > Deriváty anilinu H 3 C H H -fenylacetamid acetanilid (ATIFEBRI) ejstarší, z praxe už vyřazen. H 3 C H H -(4-hydroxyfenyl)acetamid; p-acetamidofenol paracetamol (PARALE, PAADL) yní jedno z nejpoužívanějších analgetik. H 3 C H CH 3 -(4-ethoxyfenyl)acetamid fenacetin (součást dřívějších léčivých přípravků ALGEA, DIYL, MIRAL, SEDLR) Dříve oblíbený, nyní nepoužívaný pro nefrotoxicitu. 6
Synthesa paracetamolu 2 H 1. Fe, H + H 3 ah 2. a 2 C 3 H Fe 3 2 2 Ac 2 H 2 H HAc paracetamol -(4-hydroxyfenyl)acetamid 7
Synthesa paracetamolu z benzenu přes chlorbenzen 2 H 1. Fe, H + H 3 ah 2. a 2 C 3 H Fe 3 2 2 H 2 1. Fe, H + 2. a 2 C 3 Ac 2 H Ac 2 H 2 -(4-chlorfenyl)acetamid (sledovaná nečistota HAc HAc paracetamol -(4-hydroxyfenyl)acetamid 8
Synthesa paracetamolu z fenolu H H 1. Fe, H + H 3 2. a 2 C 3 H Ac 2 H 2 H 2 HAc 9
Analgetika > Analgetika-antipyretika > Kyselina salicylová a její deriváty CH H kyselina 2-hydroxybenzoová kyselina salicylová pojmenována podle vrby (Salix). Starověká zopotamie texty se zmínkami o léčivých účincích vrbové kůry. 5. stol. př. n. l. Řecký lékař Hippokrates popsal hořký prášek získaný z vrbové kůry, který tiší bolesti a snižuje horečky. 1763 Anglický kněz Edward Stone zaznamenal, že vrbová kůra je účinná ke snížení horečky. 1826 - ěmecký chemik Johann Andreas Büchner isoloval a pojmenoval podle latinského jména vrby (Salix) účinnou látku z vrbové kůry - salicin. Italský chemik Raffaele Piria (1814 1865) rozložil salicin na cukernou složku a látku, z níž oxidací vzniká kyselina salicylová. 1860 - ěmecký chemik Adolf Wilhelm Hermann Kolbe publikoval synthesu kyseliny salicylové. 1885 - ěmecký chemik Rudolf Schmitt zdokonalil synthesu kyseliny salicylové. 10
Analgetika > Analgetika-antipyretika > Kyselina salicylová a její deriváty H H H + H 2 H H H + H H H H salicin (2-hydroxymethyl)fenyl-ß-D-glukopyranosid H H D-glukopyranosa 2-(hydroxymethyl)fenol saligenin ox. H CH kyselina 2-hydroxybenzoová kyselina salicylová 11
Analgetika > Analgetika-antipyretika > Kyselina salicylová a její deriváty CH H kyselina 2-hydroxybenzoová kyselina salicylová Pojmenovaná podle vrby (Salix). výhradně parenterální podávání málokdy jediná účinná složka přípravku, např. oční kapky SPHTAL-PS složka léčivých přípravků spolu s jinými účinnými látkami, např. kožní roztoky ACTIKERALL, ALPICRT, BELSALIC, DUFILM, TRIAMCIL TEVA, TRIAMCIL-IVAX, VERRUMAL roztok na dásně HERBADET MASÁŽÍ RZTK masti BEDIKERTAL, DIPRSALIC, KERASAL, MMESALIC, SALXYL, TRIAMCIL S LÉČIVA krém MBILAT 12
Analgetika > Analgetika-antipyretika > Kyselina salicylová a její deriváty CH CCH 3 kyselina 2-acetoxybenzoová kyselina acetylsalicylová (ACYLPYRI, APYRI, ASATEVA, ASPIRI, ASPIRI PRTECT 100, CARDIRAL, STACYL) řada přípravků s dalšími účinnými látkami analgetikum, antipyretikum, antiflogistikum, antiagregans nejrozšířenější derivát kyseliny salicylové protizánětlivé účinky ve vyšších dávkách => dříve používán k léčení revmatických artritid snižování agregační schopnosti krevních destiček v důsledku inhibice tromboxanu A => prevence srdečního infarktu a mozkové mrtvice Vyšší dávky mohou vyvolat zvýšenou krvácivost. ežádoucí účinky: dráždění GIT až tvorba žaludečních a dvanáctníkových vředů, u dětí do 12 let nebezpečí Reyova syndromu (onemocnění mozku a jater, někdy smrtelné). 13
Analgetika > Analgetika-antipyretika > Kyselina salicylová a její deriváty R Al Al Al R R R R hlinitá sůl kyseliny 2-acetoxybenzoové aloxiprin (SUPERPYRI) R = C Ac F F H 2',4'-difluor-4-hydroxybiphenyl-3-karboxylová kyselina diflunisal (DLBID) CH 14
Analgetika > Analgetika-antipyretika > Kyselina salicylová a její deriváty Synthesa kyselin salicylové a acetylsalicylové Kolbeova Schmittova synthesa kyseliny salicylové Ca CH CH a C 2 p, t H H + H Ac 2 Ac kyselina acetylsalicylová 2-(acetyloxy)benzoová kyselina analgetikum antipyretikum antiflogistikum antiagregans 15
Analgetika > Analgetika-antipyretika > Kyselina salicylová a její deriváty Synthesa diflunisalu 2 KF S 195 C F F 2 H 2 Pd/C F F H 2 a 2 H(aq) F F H 2 2, H + (Baeyer-Villiger) Ac 2 Al 3 F F + - 2 - H F F 2 + - F F H 2 H + F H C 2 F a 2 C 3 F H F CH diflunisal 16
Analgetika > Analgetika-antipyretika > Deriváty anthranilové kyseliny (fenamáty) CH X H R 3 R 2 R 1 X R 1 R 2 R 3 CH H mefenamová kyselina (MEFEACID, PARKEMED) CH meklofenamová kyselina (MECLME) CH CF 3 H H flufenamová kyselina (ASATI, MERALE) CH H tolfenamová kyselina (CLTAM, MIGEA, TLFEDIE) CF 3 H H niflumová kyselina (ACTL, FLUIR, IFLUR) 17
Analgetika > Analgetika-antipyretika > Arylalkanové kyseliny > Deriváty kyseliny octové CH [1-(4-chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methylindol-3- yl]octová kyselina indomethacin (IDRE, IDMET, METIDL) zaveden v r. 1963 pokrok v therapii revmatických onemocění. silné nežádoucí účinky na GIT, bolesti hlavy, závratě,deprese => nyní perorálně téměř vůbec nepodáván účinná látka mastí a gelů proti bolestem pohybového aparátu (ELMETACI, IDBEE) srovnávací látka ve studiích zabývajících se SAID 18
Analgetika > Analgetika-antipyretika > Arylalkanové kyseliny > Deriváty kyseliny octové H R R = H 2-[(2,6-dichlorfenyl)amino]fenyloctová kyselina diklofenak (ALMIRAL, AP-DICL, DICLFEAC AL 25, DICLFEAC AL RETARD, DICLREUM, DICU, DLMIA, FLECTR, MFLAM, MYGIT, AKLFE, LFE, U, VERAL, VLTARE) silné protizánětlivé a analgetické účinky vedlejší nežádoucí účinky - gastrointestinální obtíže R = CH 2 CH [({2-[(2,6-dichlorfenyl)amino]fenyl}acetyl)oxy]octová kyselina aceklofenak (BIFEAC) 19
Analgetika > Analgetika-antipyretika > Arylalkanové kyseliny > Deriváty kyseliny octové Synthesa diklofenaku H + -C-CH 2 - H base - H Al 3 2,6-dichlor--fenylanilin 2-chlor--(2,6-dichlorfenyl)- -fenylacetamid 1-(2,6-dichlorfenyl)-1,3- dihydro-2h-indol-2-on 1. H 2, H - 2. H + H H diklofenak 20
Analgetika > Analgetika-antipyretika > Arylalkanové kyseliny > Deriváty kyseliny octové H Synthesa aceklofenaku H 1. ah 2. Br-CH 2 -C-CH 2 Ph H diklofenak H 2, Pd CH H aceklofenak 21
Analgetika > Analgetika-antipyretika > Arylalkanové kyseliny > 2-Arylpropanové kyseliny (1) 2-Arylpropanové kyseliny jsou nyní nejpoužívanější analgetika a antiflogistika. CH ( )-2-(4-isobutylfenyl)propanová kyselina ibuprofen (ADVIL, BRUFE, IBALGI, IBUBERL, IBUMAX, IBURI, URFE) Podává se racemát, ale účinnější je isomer S. CH (+)-(S)-2-(2-methoxynaftalen-6-yl)propanová kyselina naproxen (APRSY, AXE) 28x účinnější než isomer R CH ( )-2-(3-(benzoyl)fenyl]propanová kyselina ketoprofen (KEFE, MEPRFE, RUDIS) 22
Ibuprofen CH CH HC S R 23
aproxen CH S 24
Analgetika > Analgetika-antipyretika > Arylalkanové kyseliny > 2-Arylpropanové kyseliny (2) CH ( )-2-[(3-chlor-4-(2,5-dihydro-1H-pyrrol-1-yl)fenyl]propanová kyselina pirprofen (REGASIL) S CH ( )-2-[4-[(thien-2-yl)karbonyl]fenyl]propanová kyselina suprofen (SUFEIDE, SUPRL) S CH ( )-2-(5-benzoylthien-2-yl)propanová kyselina tiaprofenová kyselina (SARGAM, SURGAM) 25
Analgetika > Analgetika-antipyretika > Deriváty pyrazolonu a pyrazolidindionu (1) Tato skupina léčiv je na ústupu. R Ph R = H 2-fenyl-1,2-dihydro-1,5-dimethylpyrazol-3(3H)-on fenazon (ATIPYRI) nejstarší R = i-pr 2-fenyl-4-isopropyl-1,2-dihydro-1,5-dimethylpyrazol-3(3H)-on propyfenazon (součást kombinovaných přípravků SARID a VALETL) S 3 a. H 2 Ph monohydrát sodné soli [-(2-fenyl-2,3-dihydro-1,5- dimethyl-3-oxo-1h-pyrazol-4-yl)--methylamino]methansulfonové kyseliny sodná sůl metamizolu (VALGI, AMIZLMET) 26
Analgetika > Analgetika-antipyretika > Deriváty pyrazolonu a pyrazolidindionu (2) Bu Ph 4-butyl-1,2-difenylpyrazolidin-3,5-dion fenylbutazon (BUTACTE, BUTAZLIDI) Ph 4-(3-oxobutyl)-1,2-difenylpyrazolidin-3,5-dion kebuzon (KETAZ) Ph originální československé léčivo Ph 27
Analgetika > Analgetika-antipyretika > Deriváty pyrazolonu a pyrazolidindionu Synthesa kebuzonu Et Et H Ph + H Ph báze Ph Ph báze, báze, H 2 S 4 Ph Ph Ph Ph kebuzon (KETAZ) 28
Analgetika > Analgetika-antipyretika > xikamy (1) poměrně nová skupina SAID vysoká účinnost dlouhý biologický poločas => možnost podávat 10 až 20 mg denně v jediné dávce (léčivo typu one pill a day ) 29
Analgetika > Analgetika-antipyretika > xikamy (2) H S H 4-hydroxy-2-methyl--(pyridin-2-yl)-2H-1,2-benzothiazin- 3-karboxamid-1,1-dioxid piroxikam (HTEMI, PIRXICAM) H S H S 4-hydroxy-2-methyl--(5-methylthiazol-2-yl)-2H-1,2-benzothiazin-3-karboxamid-1,1-dioxid meloxikam (ARTRILM, MELBAX, MELCX, MELVIS, MELXICAM, MELXISTAD, MVALIS, FLAME, RAMELLX, RECXA) 30
Analgetika > Analgetika-antipyretika > xikamy (3) S H S H 4-hydroxy-2-methyl--pyridin-2-yl-2H-thieno[2,3-e]-1,2- thiazin-3-karboxamid-1,1-dioxid tenoxikam (DLME, LIMA, MBIFLEX, TILCTIL) S H S H 6-chlor-4-hydroxy-2-methyl--pyridin-2-yl-2H-thieno[2,3- e]-1,2-thiazin-3-karboxamid-1,1-dioxid lornoxikam (XEF RAPID) 31
Analgetika > Analgetika-antipyretika > Inhibitory CX-2 poslední generace protizánětlivých látek s účinkem lokalizovaným v místě zánětu Preferenční inhibitory CX-2 S H 2 -(4-nitro-2-fenoxyfenyl)methansulfonamid nimesulid (AULI, CXTRAL, MESULID, IMED, IMESIL) nežádoucí účinky na játra, u pacientů mladších 12 let kontraindikován 32
Analgetika > Analgetika-antipyretika > Inhibitory CX-2 > > Koxiby (1) látky selektivně inhibující CX-2 ěkolik léčiv této skupiny bylo uvedeno na trh, ale některá byla stažena a použití některých bylo omezeno pro závažné účinky na CVS spojené s úmrtími. H 2 S 4-[5-(4-methylfenyl)-3-(trifluormethyl)-1H-pyrazol-1- yl]benzenesulfonamid celekoxib (CELEBREX) CF 3 S 4-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3-fenylfuran-2(5H)-on rofekoxib 33
Analgetika > Analgetika-antipyretika > Inhibitory CX-2 > > Koxiby (2) H 2 S 4-(5-methyl-3-fenyl-4-isoxazolyl)-benzenesulfonamid nebo 4-(5-methyl-3-fenyl-1,2-oxazol-4-yl)benzenesulfonamid valdekoxib Et H S -{[4-(5-methyl-3-fenyl-4-isoxazolyl)fenyl]sulfonyl}propanamid nebo -{[4-(5-methyl-3-fenyl-1,2-oxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl}propanamid parekoxib 34
Analgetika > Analgetika-antipyretika > Inhibitory CX-2 > > Koxiby (3) S 5-chlor-2-(6-methylpyridin-3-yl)-3-(4-(methylsulfonyl)fenyl)pyridine nebo 5-chlor-6'-methyl-3-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-2,3'-bipyridin etorikoxib (ARCXIA) kontraindikován u pacientů mladších 12 le H CH F 2-[(2-chlor-6-fluorfenyl)amino]-5-methylbenzenoctová kyselina lumirakoxib struktura podobná diklofenaku 35
Analgetika > arkotická analgetika agonisté opioidních receptorů v mozku (agonisté = látky, které aktivují receptory podobně, jako endogenní látky) využívány ke zvládnutí silné bolesti vyšší dávky => narkotické účinky (ztráta vědomí nebo spánek) morfinany isolované z opia nejstarší a nejznámější silná analgetika evýhody narkotických analgetik: vznik tolerance k účinkům a závislosti na užívání nausea (nevolnost) zácpa útlum dýchání, který může vést ke smrti Z bohaté škály opioidních analgetik budou uvedeny jen ilustrativní příklady. 36
2 3 1 4 12 11 10 5 6 13 15 7 14 8 16 9 H H 17 morfinan 37
Hlavní alkaloidy máku setého (Papaver somniferum) morfinany H H H H CH 3 CH 3 H morfin kodein thebain CH 3 papaverin 3 4 5 6 2 1 11 12 13 H 14 15 16 8 7 morfinan 10 9 17 H opium zaschlá šťáva z nezralých makovic makovina suché prázdné makovice 38
Analgetika > arkotická analgetika > Morfinany H H H H H H 39
Analgetika > arkotická analgetika > Morfinany R 1 R 1 R 2 R 3 H H morfin R 2 H R 3 H kodein Et H ethylmorfin, DILA, TRACHYL Ac Ac diamorfin, HERI H H CH 2 CH=CH 2 nalorfin, LETHIDRE, ALLIE 40
Analgetika > arkotická analgetika > Morfinany R 1 R 1 R 2 R 3 H H morfin R 2 H R 3 H kodein Et H ethylmorfin, DILA, TRACHYL Ac Ac diamorfin, HERI H H CH 2 CH=CH 2 nalorfin, LETHIDRE, ALLIE morfin (5α,6 α)-7,8-didehydro-4,5-epoxy-17-methylmorfinan-3,6-diol získáván hlavně z makoviny extrakcí, část se převádí na kodein selektivní methylací fenolického hydroxylu v poloze 3; významný prostředek pro tišení silných bolestí, např. v terminálních stádiích nádorových onemocnění. 41
Analgetika > arkotická analgetika > Morfinany R 1 R 1 R 2 R 3 H H morfin R 2 H R 3 H kodein Et H ethylmorfin, DILA, TRACHYL Ac Ac diamorfin, HERI H H CH 2 CH=CH 2 nalorfin, LETHIDRE, ALLIE kodein (5α,6 α)-7,8-didehydro-4,5-epoxy-3-methoxy-17-methylmorfinan-6-ol část získávána z makoviny extrakcí, část methylací morfinu; méně analgeticky účinný než morfin, ale méně návykový; potlačuje kašlací reflex, proto součást některých antitusik. 42
Analgetika > arkotická analgetika > Morfinany R 1 R 1 R 2 R 3 H H morfin R 2 H R 3 H kodein Et H ethylmorfin, DILA, TRACHYL Ac Ac diamorfin, HERI H H CH 2 CH=CH 2 nalorfin, LETHIDRE, ALLIE ethylmorfin (5α,6 α)-7,8-didehydro-4,5-epoxy-3-ethoxy-17-methylmorfinan-6-ol získáván ethylací morfinu; méně analgeticky účinný než morfin, antitusický účinek podobně jako kodein. 43
Analgetika > arkotická analgetika > Morfinany R 1 R 1 R 2 R 3 H H morfin R 2 H R 3 H kodein Et H ethylmorfin, DILA, TRACHYL Ac Ac diamorfin, HERI H H CH 2 CH=CH 2 nalorfin, LETHIDRE, ALLIE diamorfin (5α6 α)-7,8-didehydro-4,5-epoxy--17-methylmorfinan-3,6-diol-diacetát získáván acetylací morfinu; analgeticky účinnější než morfin, ale také toxičtější. 44
Analgetika > arkotická analgetika > Morfinany R 1 R 1 R 2 R 3 H H morfin R 2 H R 3 H kodein Et H ethylmorfin, DILA, TRACHYL Ac Ac diamorfin, HERI H H CH 2 CH=CH 2 nalorfin, LETHIDRE, ALLIE nalorfin (5α,6 α)-7,8-didehydro-4,5-epoxy-17-(propen-2-yl)morfinan-3,6-diol antagonistický účinek potlačení charakteristického účinku morfinu důsledek nahrazení methylové skupiny na atomu dusíku vyšší alkylovou skupinou. 45