Farmaceutická chemie analgetik

Rozměr: px

Začít zobrazení ze stránky:

Download "Farmaceutická chemie analgetik"

Stanislav Neduchal
před 8 lety
Počet zobrazení:

1 Farmaceutická chemie analgetik Vztah struktury a účinku XIV. Beskydský slet lékárníků Martin Doležal Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Univerzita Karlova v Praze

2 ANALGETIKA ANODYNA 1. Alkaloidy opia a jejich polosyntetické deriváty 1.1 Morfin a jeho deriváty 1.2 Deriváty thebainu a oripavinu 2. Syntetické analogy morfinu 2.1 Morfinany 2.2 Deriváty 6,7-benzomorfanu 2.3 Deriváty 4-fenylpiperidinu 2.4 Deriváty 3-fenylpropylaminu 2.5 Anodyna anilidového typu 3. Endogenní opioidní peptidy

Syntetické analogy morfinu 2.1 Morfinany 2.2 Deriváty 6,7-benzomorfanu 2.

3 Friedrich Wilhelm Sertürner ( )

4 opioidní receptory (μ, κ, δ) endogenní opiáty β-endorfiny (oligopeptidy), enkefaliny (pentapeptid) přítomnost koncové AK tyrosinu váže se na receptory. tyrosin najdeme i ve struktuře morfinu N HOOC N HO O morfin OH HO tyrosin

přítomnost koncové AK tyrosinu váže se na receptory.

5 obecná struktura analgetik-anodyn (farmakofor): aromatický kruh s centrálním atomem X (uhlík bez vodíků nebo nebazický dusík (může být i součástí amidu) vždy bez kovalentní vazby na vodík bazická terciární aminoskupina dvouuhlíkatý spojovací řetězec mezi X a N X N R R X = centrální atom

součástí amidu) vždy bez kovalentní vazby na vodík bazická terciární

7 1.1 morfin a jeho deriváty

8 naltrexon nalmefen univerzální antagonista μ-opioidních receptorů nalmefen (REVEX, inj., subc., 1 mg) denně sníží v průměru množství vypitého alkoholu o dvě třetiny

9 1.2 deriváty thebainu ADDNOK sublingvální tbl. BUPAINX sublingvální tbl., BUPRENDALE inj., TRANSTEC náplasti, SUBUXONE (buprenorfin + naloxon) tbl.

10 3.4 deriváty 3-fenylpropylaminu kombinované přípravky s paracetamolem COLUDA tbl. DIALGON tbl. PALEXIA tbl.

11 ADOLOR, ALGOGESIC, DUROGESIC náplasti, BREAKYL dermatologický film. SUFENTA, SUFENTANIL TORREX ULTIVA inj., REMIFENTANIL TORREX inj.

13 ANALGETIKA-ANTIPYRETIKA 1. Salicyláty 1.1 Salicyláty s modifikovanou karboxylovou skup. cholin-salicylát, lysinium-acetylsalicylát, salsalát, benorilát 1.2 Salicyláty s modifikovanou hydroxylovou skup. acetylsalicylová kyselina, 1.3 Salicyláty typu nereverzibilních derivátů diflunisal 2. Deriváty pyrazolonu metamizol 3. Deriváty acetanilidu paracetamol

2 Salicyláty s modifikovanou hydroxylovou skup. acetylsalicylová kyselina, 1.

14 průmyslová výroba kyseliny salicylové z fenolu (1874, Adolf Wilhelm Hermann Kolbe) význam syntézy stoupl zvláště po zavedení kys. acetylsalicylové (ASPIRIN) v r do praxe (1897) Felix Hoffmann

15 pro jejich analgetický a antipyretický účinek je nezbytný: - aromatický kruh (substituce kyselými funkčními skup., popř. isobutylem) - fragment obsahující zbytek octové kyseliny - acetanilidový farmakofor (deriváty anilinu, pyrazolonu) - fenyloctový farmakofor (ibuprofen)

isobutylem) - fragment obsahující zbytek octové kyseliny -

16 Vnímání bolesti lze ovlivnit i prostřednictvím kanabinoidních receptorů v CNS (CB 1, CB 2 ), v klinické praxi se tato možnost zatím využívá omezeně extrakt z listů a květů konopí setého, SATIVEX orm. spr. s fixní dávkou 2,7 mg tetrahydrokanabinolu a 2,5 mg kanabidiolu, tzv. nabiximoly

omezeně extrakt z listů a květů konopí setého, SATIVEX orm. spr.

Degussa Pharma) chronické i akutní bolesti, oftalmologie, neuralgie a neuritidy, bolesti hlavy,

17 flupirtin je aminopyridinový derivát s centrálně neopioidním analgetickým účinkem v Evropě je k disposici od r (synt. Degussa Pharma) chronické i akutní bolesti, oftalmologie, neuralgie a neuritidy, bolesti hlavy, dysmenorea, pooperační a nádorové bolesti nepřímý antagonista NMDA receptorů prostřednictvím aktivace K+ kanálů (N-methyl-D-aspartát) u nás není registrován (na Slovensku ano), lze objednat na webu

18 retigabin antikonvulzívum TROBALT tbl. otevírá draslíkové kanály nová třída analgetik nazývaná SNEPCO Selective Neuronal Potassium Channel Opener

20 benzoxazocinový derivát nefopam má centrální analgetické, avšak neopiodní účinky (1963) v CNS blokuje sodné kanály, je účinnější než salicyláty, avšak při vyšších dávkách se projevují nežádoucí vedlejší účinky (nausea) u nás se nepoužívá

je účinnější než salicyláty, avšak při vyšších dávkách se

22 od konce 60. let 20. století studovány analgetické účinky toxinů mořských hlemýžďů zikonotid je syntetickým analogem konotoxinu, jedu mořského měkkýše Conus magus oligopeptid se skládá z 25 aminokyselin, z nichž je 6 cysteinových zbytků, které tvoří navzájem 3 disulfidické můstky. Je to vysoce hydrofilní molekula, dobře rozpustnou ve vodě r byl uveden na trh PRIALT inf. sol. k léčbě silné, chronické bolesti u dospělých, kteří vyžadují intratekální analgezii specificky se váže na N-typ senzitivních vápenatých kanálů v míše, ovlivnění opiátových receptorů je minimální.

23 NESTEROIDNÍ ANTIFLOGISTIKA 1. aromatické karboxylové kyseliny 1.1 salicyláty - acetylsalicylová kyselina 1.2 fenamáty - flufenamová kyselina 2. arylalkanové kyseliny 2.1 fenaky - indometacin, diklofenak 2.2 profeny - ibuprofen, ketoprofen 3. heterocyklické enoly 3.1 pyrazolidindiony - fenylbutazon 3.2 oxikamy - piroxikam, meloxikam 4. arylsulfonamidy, arylsulfony, arylsulfonanilidy 4.1 koxiby - celekoxib 4.2 ostatní - nimesulid

24 1. Acidobazické vlastnosti Jejich pka se pohybuje mezi 4 až 5, jejich kyselý charakter je dán přítomností volné karboxylové skupiny, u heterocyklických enolů vyplývá z keto-enol tautomerie, přičemž oxikamy jsou méně kyselé enoly než pyrazolidindiony, popř. se jedná o kyselé sulfonamidy. 2. Lipofilita Jejich lipofilita vyjádřená hodnotou log P se pohybuje v rozmezí 0,7 až 2,0 = optimální pro průnik přes membrány, pro absorpci, vazbu na bílkoviny a vylučování. 3. Prostorové uspořádání Společným rysem je nekoplanární uspořádání u látek, které obsahují dvě aromatická či heteroaromatická jádra. Tato stočená konformace, kdy obě jádra neleží v jedné rovině a svírají určitý úhel (např. u diklofenaku asi 69 ), usnadňuje interakci látky s cílovým receptorem enzymu. Platí závislost, že míra inhibice cyklooxygenasy je přímo úměrná míře stočení obou rovin. Příznivý vliv na vytočení druhého kruhu má substituce lipofilními substituenty v polohách ortho či meta.

25 diklofenak

29 c) fenaky mají velmi dobrý protizánětlivý a analgetický účinek, vyšší výskyt nežádoucích účinků, krátký biologický poločas, lze je aplikovat p.o., injekčně nebo i rektálně indometacin diklofenak deriváty heteroaryl- či aryloctové kyseliny sulindak

31 d) profeny ve srovnání s deriváty kyseliny octové mají deriváty propionové kyseliny nižší výskyt nežádoucích účinků, ale také nižší účinnost CH 3 ibuprofen dexibuprofen = S-(+)-ibuprofen H 3 CO naproxen H COOH ketoprofen dexketoprofen = S-(+)-ketoprofen chirální látky S-izomery jsou eutomery tiaprofenová kyselina deriváty heteroaryl- či arylpropionové kyseliny

32 H 3 C H 3 C CH CH 2 CH 3 CH COOH ibuprofen CH 3 CH COOH CH 3 CH COOH F H 3 CO flurbiprofen naproxen prodloužení účinku Cl N O CH 3 CH COOH benoxaprofen

36 enoly jsou silnějšími kyselinami než alkoholy vlivem konjugace volného elektronového páru hydroxylu s -elektrony dvojné vazby přítomnost kyselé enolické skupiny je podmínkou účinku např. u nesteroidních antiflogistik (oxikamy, fenylbutazon) piroxikam fenylbutazon

37 e) pyrazolidindiony nejdéle používaná, dnes již obsolentní skupina výrazné vedlejší účinky (útlum kostní dřeně) fenylbutazon byl získán v roce 1946, později byl do praxe zaveden i jeho aktivní metabolit oxyfenbutazon a jemu podobné látky kebuzon a tribuzon H 3 C N O N O fenylbutazon H 3 C O O N N O kebuzon

38 f) oxikamy vyšší účinnost a dlouhodobý biologický poločas piroxikam lornoxikam liší se heteroarylovou substitucí (pyridyl-, isoxazolyl-, thiazolyl-) na amidickém dusíku meloxikam 2H-1,2-benzothiazin-3-karboxamidy

39 g) koxiby na COX-2 vysoce selektivní, mají analgetický, antipyretický (nevyužívá se) a protizánětlivý účinek v terapeutických dávkách nemají vliv na COX-1 (nižší nežádoucí gastrointestinální účinky) podávají se p.o., k tlumení pooperačních bolestí inj. nežádoucí kardiovaskulární účinky! -SO 2 NH 2 R 1 H, CH 3, F, Cl R 2 vicinální diaryly cykloalkyl heterocykl

40 O O S CH 3 O O NH 2 S CH 3 O rofekoxib O N N F 3 C celekoxib CELEBREX cps.

41 DYNASTAT inj.

42 ARCOXIA tbl.

43 AULIN tbl., gra sol., COXTRAL tbl.

44 Specifickým onemocněním je migréna. Není to jen prostá bolest hlavy, záchvat migrény zasahuje celý organismus. Léčiva proti migréně označujeme jako antimigrenika a řadíme tam především selektivní agonisty 5-hydroxytryptaminového receptoru, subtypu 1D, (5-HT 1D ) bez účinku na další 5-HT receptorové podtypy (5-HT 2 až 5-HT 7 ), tzv. triptany

45 5-hydroxytryptamin sumatriptan

46 ergotamin byl izolován z námele methysergid je strukturně příbuzný sumatriptan byl první triptan (antimigrenikum) "me too" triptany: zolmitriptan (Zomig, Zeneca Pharmaceuticals), naratriptan (Amerge, Glaxo Wellcome) rizatriptan (Maxalt, Merck&Co) ergotamin methylsergid rizatriptan eletriptan naratriptan eletriptan (Relpax, Pfizer), frovatriptan (Vanguard, Medica), almotriptan sumatriptan zolmitriptan almotriptan frovatriptan

47 Obměňování struktur stávajících léčiv Tato metoda logických aplikací vede nejrychleji ke kladným výsledkům a k nalezení prakticky použitelného léčiva Vychází se z menšího počtu připravených látek bohužel nalezení nových strukturálních typů není tímto způsobem možné

48 Obměňování struktur stávajících léčiv Tato metoda logických aplikací vede nejrychleji ke kladným výsledkům a k nalezení prakticky použitelného léčiva Vychází se z menšího počtu připravených látek bohužel nalezení nových strukturálních typů není tímto způsobem možné me too

50 Děkuji za pozornost

Podobné dokumenty

Analgetika. Látky, které snižují až potlačují pocit bolesti, aniž by výrazně ovlivňovaly smyslové vnímání a vědomí.

Analgetika. Látky, které snižují až potlačují pocit bolesti, aniž by výrazně ovlivňovaly smyslové vnímání a vědomí. Analgetika Látky, které snižují až potlačují pocit bolesti, aniž by výrazně ovlivňovaly smyslové vnímání a vědomí. analgesie = potlačení bolesti (řec. algos = bolest, analgétos = bezbolestný) Třídění analgetik