Příloha č. 3 k rozhodnutí o změně registrace sp.zn. sukls50856/2010 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU COXTRAL 100 mg tablety 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Nimesulidum 100 mg v 1 tabletě Pomocné látky: monohydrát laktosy Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1 3. LÉKOVÁ FORMA Tablety Popis přípravku: světle žluté kulaté bikonvexní tablety, z jedné strany vyraženo CX. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Léčba akutní bolesti ( viz bod 4.2.). Symptomatická léčba bolestivé artrózy( viz bod 4.2.).. Primární dysmenorea. Nimesulid by měl být předepisován pouze jako lék druhé volby.. Rozhodnutí předepsat nimesulid by mělo být založeno na vyhodnocení celkových rizik pro každého pacienta ( viz body 4.3. a 4.4.). 4.2 Dávkování a způsob podání Minimální účinná dávka má být použita po co nejkratší dobu,aby se snížil výskyt nežádoucích účinků Maximální délka léčebného cyklu nimesulidem je 15 dní. Coxtral by se měl užívat podle klinického stavu po co nejkratší možnou dobu. Dospělí: 100 mg 2x denně po jídle. Starší pacienti: u starších pacientů není potřeba snižovat denní dávkování (viz bod 5.2) Děti: (< 12 roků): nimesulid je u těchto pacientů kontraindikován (viz také bod 4.3). Dospívající: (od 12 do 18 roků): vzhledem k farmakokinetice u dospělých a farmakodynamickým vlastnostem nimesulidu nejsou u těchto pacientů nutné žádné úpravy dávkování. 1/9
Porucha funkce ledvin: u pacientů s mírnýmu až středně těžkým postižením funkce ledvin (clearance kreatininu 30 80 ml/min) nejsou vzhledem k farmakokinetice, nutné žádné úpravy dávkování, avšak v případě těžké poruchy funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min) je nimesulid kontraindikován (viz bod 4.3 a 5.2). Porucha funkce jater: použití nimesulidu je u pacientů s poruchou funkce jater kontraindikováno (viz bod 5.2). 4.3 Kontraindikace Známá přecitlivělost na nimesulid nebo kteroukoliv pomocnou látku přípravku. Reakce z přecitlivělosti (např. bronchospasmus, rhinitida, kopřivka) na kyselinu acetylsalicylovou nebo jiná nesteroidní antirevmatika (NSAID) v anamnéze. Hepatotoxické reakce na nimesulid v anamnéze. Současné užívání jiných potenciálně hepatotoxických látek Alkoholismus, toxikománie Aktivní žaludeční či duodenální vředy, rekurentní ulcerace či krvácení do gastrointestinálního traktu v anamnéze, cerebrovaskulární krvácení.nebo jiné aktivní krvácení či poruchy krvácivosti Těžké poruchy krevní srážlivosti. Těžké srdeční selhávání. Těžká porucha funkce ledvin. Porucha funkce jater. Pacienti s horečkou a/nebo s příznaky podobnými chřipce Děti do 12 let.. Třetí trimestr těhotenství a kojení (viz bod 4.6 a 5.3). 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Riziko výskytu nežádoucích účinků je možné snížit použitím přípravku Coxtral 100 mg tbl.po co nejkratší možnou dobu Není li pozorován přínos léčby,mělo by být podávání přípravku ukončeno. Hepatální poškození Vzácně byly hlášeny případy, kdy byla léčba přípravky obsahujícími nimesulid spojena s těžkými jaterními reakcemi, včetně velmi vzácných úmrtí (viz také bod 4.8). Léčbu je třeba přerušit u pacientů, u nichž se v průběhu léčení nimesulidem objeví příznaky poškození jater (např. nechutenství, nauzea, zvracení, bolest břicha, únava, tmavá moč) nebo u pacientů, u nichž se objeví abnormální výsledky vyšetření funkce jater. Těmto pacientům by nimesulid již neměl být znovu podáván. Bylo hlášeno, že po krátké expozici léku došlo k poškození jater, které bylo ve většině případů reverzibilní.. V průběhu léčení přípravkem Coxtral je třeba pacientům doporučit, aby nepoužívali jiná analgetika. Nedoporučuje se současné používání několika různých nesteroidních antirevmatik (NSAID) 2/9
U pacientů, kteří užívají nimesulid a u nichž se objeví horečka a/nebo příznaky podobné chřipce, by léčba měla být přerušena Gastrointestinální krvácení, ulcerace a perforace: Krvácení do zažívacího traktu, ulcerace nebo perforace, které mohou být smrtelné, byly hlášeny při užívání všech nesteroidních protizánětlivých látek a vyskytovaly se kdykoliv v průběhu léčby, ať už byly doprovázeny varovnými symptomy nebo předchozí anamnézou těžkých gastrointestinálních příhod, či nikoliv. Nebezpečí gastrointestinálního krvácení, ulcerace nebo perforace je vyšší u zvyšujících se dávek NSAID, u pacientů s anamnézou vředu, zvláště pak je-li komplikován krvácením nebo perforací (viz bod 4.3), a u starších pacientů. U těchto pacientů by měla být léčba zahájena nejnižší možnou dávkou. U pacientů se zvýšeným nebezpečím nežádoucích účinků a u pacientů dlouhodobě léčených antiagregačními látkami, jako je aspirin nebo jiné léky zvyšující nebezpečí pro gastrointestinální trakt (viz bod 4.5), by se mělo zvážit současné podávání ochranných látek jako misoprostol nebo inhibitory protonové pumpy. Pacienti s anamnézou gastrointestinální toxicity, zvláště starší pacienti, by měli hlásit všechny neobvyklé abdominální příznaky (především krvácení do zažívacího traktu), a to zvláště v počátečních fázích léčby. Opatrnost se doporučuje u pacientů, kteří současně užívají přípravky, které by mohly zvyšovat nebezpečí gastrotoxicity nebo krvácení, jako jsou kortikosteroidy nebo antikoagulancia jako warfarin, SSRI či antiagregační látky jako aspirin (viz bod 4.5). Jestliže se u pacientů léčených nimesulidem objeví krvácení v oblasti do zažívacího traktu nebo ulcerace, měla by se léčba přerušit. NSAID by se pacientům sanamnézou gastrointestinálního onemocnění (ulcerózní kolitida, Crohnova choroba) měly podávat s opatrností, neboť může dojít k exacerbaci těchto stavů. (viz bod 4.8 Nežádoucí účinky). U pacientů s postižením ledvin nebo srdce je nutná opatrnost, neboť použití nimesulidu může vést ke zhoršení funkcí ledvin. Při zhoršení je nutno léčbu přerušit (viz též bod 4.5). Kardiovaskulární a cerebrovaskulární účinky Příslušné sledování a poučení je nutné u pacientů s anamnézou hypertenze popřípadě mírného až středně závažného městnavého srdečného selhávání, neboť v souvislosti s léčbou NSAID byla hlášena retence tekutin a edém. Údaje z klinických a epidemiologická data naznačují, že užívání některých NSAID (zvláště ve vysokých dávkách a při dlouhodobé léčbě) může souviset s nepatrně zvýšeným nebezpečím trombotických arteriálních příhod (např. infarkt myokardu nebo mrtvice). Pro vyloučení takového nebezpečí u nimesulidu není k dispozici dostatek informací. Pacienti s nekontrolovanou hypertenzí, městnavým srdečním selháváním, potvrzenou ischemickou chorobou srdeční, onemocněním periferních tepen popřípadě cerebrovaskulárním onemocněním, by měli být nimesulidem léčeni pouze po pečlivé úvaze. Podobná úvaha by se měla provést i před zahájením dlouhodobé léčby pacientů s rizikovými faktory pro kardiovaskulární onemocnění (např. hypertenze, hyperlipidemie, diabetes mellitus, kouření). Těžké kožní reakce, z nichž některé mohou být dokonce smrtelné (a to včetně exfoliativní dermatitidy, Stevens-Johnsonova syndromu a toxické epidermální nekrolýzy), se při užívání NSAIDS vyskytovaly velmi vzácně (viz bod 4.8). Zdá se, že nejvyšší nebezpečí těchto reakcí je u pacientů v rané fázi léčby: k nástupu reakce dochází ve většině případů během prvního měsíce léčby. Coxtral 100 mg tablety by se měl přestat užívat při prvním výskytu kožní vyrážky, 3/9
slizničních lézí nebo jakýchkoliv jiných příznaků přecitlivělosti. Zvýšená frekvence výskytu nežádoucích účinků NSAID, zvláště krvácení do gastrointestinálního traktu a perforace, které mohou být smrtelné, je u starších pacientů (viz bod 4.2). Starší pacienti jsou také zvláště citliví na zhoršení funkce ledvin, srdce a jater. Proto je vhodné příslušné klinické sledování. Vzhledem k tomu, že nimesulid může zasahovat do funkce krevních destiček, je třeba jej podávat se zvýšenou opatrností pacientům shemoragickou diatézou (viz také bod 4.3). Nimesulid však není náhražkou kyseliny acetylsalicylové v rámci kardiovaskulární prevence.. Použití léčivých přípravků obsahujících nimesulid může vést k poruchám plodnosti u žen a nedoporučuje se u žen, které chtějí otěhotnět. U žen, které mají potíže s otěhotněním nebo jsou vyšetřovány pro neplodnost, by mělo být zváženo vysazení nimesulidu (viz bod 4.6). Coxtral obsahuje monohydrát laktosy. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktosy, s nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukosy a galaktosy by tento přípravek neměli užívat. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Farmakodynamické interakce NSAID mohou zvýšit účinek antikoagulancií, jako je warfarin (viz také bod 4.4). Pacienti léčení warfarinem nebo podobnými antikoagulancii nebo kyselinou acetylsalicylovou mají při léčbě přípravky obsahujícími nimesulid zvýšené riziko krvácivých komplikací. Použití této kombinace se proto nedoporučuje (viz také bod 4.4) a je kontraindikováno u pacientů s těžkou koagulační poruchou (viz také bod 4.3). Pokud se této kombinaci nelze vyhnout, je třeba provádět pečlivé monitorování antikoagulačních parametrů. Farmakodynamické/farmakokinetické interakce s diuretiky U zdravých osob vede užívání nimesulidu k přechodnému snížení účinku furosemidu na vylučování sodíku a v menší míře na vylučování draslíku, a snižuje diuretickou odpověď. Současné podávání nimesulidu a furosemidu vede k snížení (asi o 20 %) AUC (plochy pod křivkou) a ke kumulativního vylučování furosemidu, neovlivňuje však jeho renální clearance. Zvýšené opatrnosti je třeba při současném podání furosemidu a nimesulidu u vnímavých pacientů s onemocněním ledvin nebo srdce, což bylo popsáno v bodu 4.4. Farmakokinetické interakce s ostatními léky: Bylo hlášeno, že nesteroidní antirevmatika snižují clearance lithia, což vede k zvýšení plazmatické koncentrace lithia a toxickým účinkům. Pokud je nimesulid předepsán pacientovi léčenému lithiem, je třeba pečlivě monitorovat koncentrace lithia. Současné podávání s antiagregačními látkami nebo SSRI zvyšuje riziko gastrointestinálního krvácení (viz také bod 4.4). Kortikosteroidy: zvyšují riziko gastrointestinálního krvácení a tvorby vředů (viz bod 4.4). In vivo byly také studovány možné farmakokinetické interakce s glibenklamidem, theofylinem, warfarinem, digoxinem, cimetidinem a jedním antacidem (tj. kombinací hydroxidu hlinitého a hydroxidu hořečnatého). Nebyly pozorovány žádné klinicky významné interakce. Nimesulid inhibuje CYP2C9. Plasmatické koncentrace léků, které jsou substráty tohoto enzymu mohou být při současném užívání nimesulidu zvýšeny. 4/9
Opatrnosti je třeba v případě použití nimesulidu méně než 24 hodin před nebo dříve než 24 po léčbě methotrexatem, protože by mohlo dojít k zvýšení sérové koncentrace methotrexatu a tím k zvýšení jeho toxického účinku. Inhibitory syntetázy prostaglandinů jako nimesulid mohou v důsledku svého účinku na renální prostaglandiny zvyšovat nefrotoxicitu cyklosporinů. Účinky jiných léků na nimesulid: Studie in vitro ukázaly, že tolbutamid, kyselina salicylová a kyselina valproová vytěsňují nimesulid z vazebných míst. Nebylo však prokázáno, že by tyto interakce měly klinický význam, i přes možný účinek na plazmatické koncentrace. 4.6 Těhotenství a kojení Použití přípravku Coxtral je kontraindikováno v třetím trimestru těhotenství (viz bod 4.3). Nimesulid se podobně jako jiná NSAID nedoporučuje u žen, které se snaží otěhotnět (viz bod 4.4). Podobně jako jiná NSAID, o nichž je známo, že inhibují syntézu prostaglandinů, může nimesulid způsobit předčasný uzávěr ductus arteriosus, plicní hypertenzi, oligurii, oligohydramnion, zvýšené riziko krvácení, oslabené nebo nepravidelné stahy dělohy a periferní otoky. V ojedinělých hlášeních bylo popsáno selhání ledvin u novorozenců, kteří se narodili ženám užívajícím nimesulid v pozdních stádiích těhotenství. Studie provedené u králíků prokázaly projevy atypické reprodukční toxicity (viz bod 5.3); nejsou dostupné žádné dostatečné údaje o použití léčivých přípravků obsahujících nimesulid u těhotných žen. Z tohoto důvodu se neví, jaké je potenciální riziko pro ženy, a nedoporučuje se předepsání léku v průběhu prvních dvou trimestrů těhotenství. Kojení: Není známo, zda je nimesulid vylučován do mateřského mléka. Přípravky obsahující nimesulid jsou v průběhu kojení kontraindikovány (viz bod 4.3 a 5.3). 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Nebyly provedeny žádné studie účinku nimesulidu na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Přesto by pacienti, kteří po užívání léčivých přípravků obsahujících nimesulid trpí nestabilitou, závratí nebo spavostí, neměli řídit vozidla a obsluhovat stroje. 4.8 Nežádoucí účinky Následující výčet nežádoucích účinků vychází z údajů z kontrolovaných klinických studií * (přibližně 7800 pacientů) a z postmarketingového sledování, přičemž četnosti hlášení jsou klasifikovány následovně: velmi časté ( 1/10); časté ( 1/100, <1/10); méně časté ( 1/1000, <1/100); vzácné ( 1/10 000, <1000); velmi vzácné (<1/10 000), neznámé (na základě dostupných dat nelze hodnotit) 5/9
krevní poruchy vzácné anemie * eosinofilie * velmi vzácné trombocytopenie pancytopenie purpura poruchy imunitního systému vzácné přecitlivělost * velmi vzácné anafylaxe poruchy metabolismu a výživy vzácné hyperkalemie * psychiatrické poruchy vzácné úzkost * podrážděnost * noční děs/můry * poruchy nervového systému méně časté závratě * velmi vzácné bolest hlavy somnolence encefalopatie (Reyův syndrom) oční poruchy vzácné rozmazané vidění * velmi vzácné poruchy vidění ušní poruchy velmi vzácné vertigo srdeční poruchy vzácné tachykardie * cévní poruchy méně časté hypertenze * vzácné krvácení * kolísání krevního tlaku * návaly horka * respirační poruchy méně časté dušnost * velmi vzácné astma bronchospazmus gastrointestinální poruchy časté průjem * nauzea * zvracení * méně časté zácpa * nadýmání * gastritis * velmi vzácné bolest břicha porucha zažívání (dyspepsie) stomatitis meléna, hemateméza gastrointestinální krvácení duodenální vřed a perforace žaludeční vřed a perforace ulcerativní stomatitida poruchy jater a žlučových cest (viz bod 4.4. Zvláštní upozornění a opatření pro použití ) velmi vzácné hepatitis fulminantní hepatitis (včetně letálních forem) žloutenka cholestáza poruchy kůže a podkoží méně časté pruritus * vyrážka * zvýšené pocení * 6/9
vzácné erytém * dermatitis * velmi vzácné kopřivka angioneurotický edém otok tváře erythema multiforme Stevens-Johnsonův syndrom toxická epidermální nekrolýza poruchy ledvin a močových cest vzácné dysurie * hematurie * retence moči * velmi vzácné selhání ledvin oligurie intersticiální nefritis celkové a jinde nezařazené poruchy méně časté otok * vzácné malátnost * slabost (astenie) * velmi vzácné hypotermie abnormální klinické a laboratorní časté zvýšení jaterních enzymů * nálezy * frekvence z klinických studií Nejčastěji se vyskytují nežádoucí účinky gastrointestinální povahy. Vyskytují se peptické vředy, perforace nebo krvácení v oblasti gastrointestinálního traktu, které jsou vzácně smrtelné, a to zvláště u starších pacientů (viz bod 4.4). Po podání se může vyskytnout nevolnost, zvracení, průjem, plynatost, zácpa, dyspepsie, abdominální bolesti, meléna, hemateméza, ulcerativní stomatitida, zhoršení kolitidy a Crohnovy nemoci (viz bod 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití). Méně častá byla gastritida. Při léčbě NSAID se mohou vyskytnout otoky, hypertenze a srdeční selhání. Údaje z klinických studií a epidemiologická data naznačují, že užívání některých NSAID (zvláště ve vysokých dávkách a při dlouhodobé léčbě) může souviset se zvýšeným nebezpečím trombotických arteriálních příhod (např. infarkt myokardu nebo mrtvice) (viz bod 4.4). 4.9 Předávkování Příznaky vyvolané akutním předávkováním NSAID se obvykle omezují na letargii, ospalost, nauzeu, zvracení a bolest v nadbřišku, a při podpůrné léčbě zpravidla ustupují. Může se vyskytnout gastrointestinální krvácení. Další možné příznaky a poruchy zahrnují hypertenzi, akutní selhání ledvin, útlum dýchání a bezvědomí (kóma), jedná se však o vesměs vzácné poruchy. Byly hlášeny anafylaktoidní reakce při požití terapeutických dávek NSAID, a mohou se vyskytnout také v důsledku předávkování. Pacienti s příznaky a známkami předávkování NSAID by měli být léčeni symptomaticky a podpůrně. Nejsou známa specifická antidota. Nejsou k dispozici žádné údaje týkající se odstranění nimesulidu hemodialýzou, nicméně lze říci, že není pravděpodobné, že by dialýza byla při předávkování přínosem, protože dochází k vysokému stupni vazby na plazmatické bílkoviny (až 97,5%). Vyvolání zvracení a/nebo podání aktivního (živočišného) uhlí (60 až 100 g u dospělých) a/nebo osmotického projímadla mohou být účinné a indikované u pacientů s příznaky vyšetřených během 4 hodin po požití nebo po masivním předávkování. Forsírovaná diuréza, alkalizace moče, hemodialýza nebo hemoperfuze nemusí být účinné, protože dochází 7/9
k vysoké vazbě nimesulidu na plazmatické bílkoviny. Je třeba monitorovat ledvinné a jaterní funkce. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: nesteroidní protizánětlivé a antirevmatické léky ATC kód: M01AX17 Nimesulid je nesteroidní protizánětlivý lék (NSAID) s analgetickými a antipyretickými účinky, působí jako inhibitor enzymu cyklooxygenázy, který se podílí na syntéze prostaglandinů. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Nimesulid se po perorálním podání dobře vstřebává. Po jednorázové dávce 100 mg nimesulidu je maximální koncentrace v plazmě u dospělých, 3-4 mg/l, dosažena po 2-3 hodinách. AUC = 20 35 mg hod/l. Po podání v této dávce a po podání 100 mg dvakrát denně po dobu 7 dnů nebyl zjištěn žádný statisticky významný rozdíl v uvedených hodnotách. Vazba na plazmatické bílkoviny činí až 97,5%. Nimesulid je z velké části metabolizován v játrech, a to několika cestami, včetně izoenzymů 2C9 cytochromu P450 (CYP). Může proto docházet k lékovými interakcím se současně podávanými léky, které jsou metabolizovány CYP2C9 (viz bod 4.5). Hlavním metabolitem je para-hydroxy derivát, který je také farmakologicky účinný. Prodleva do objevení se tohoto metabolitu v krevním oběhu je krátká (přibližně 0,8 hodiny), avšak rychlostní konstanta této reakce není vysoká, a je značně nižší než absorpční konstanta nimesulidu. Hydroxynimesulid je jediným metabolitem zjišťovaným v plazmě, a je téměř zcela konjugován. Poločas (T 1/2 ) je mezi 3,2 a 6 hodinami. Nimesulid se vylučuje hlavně v moči (přibližně 50 % podané dávky). Pouze 1-3 % se vylučuje jako nezměněná sloučenina. Hydroxynimesulid jako hlavní metabolit se vyskytuje pouze jako glukuronát. Přibližně 29 % dávky se vyloučí po metabolismu ve stolici. Kinetický profil nimesulidu u starších osob byl po akutní dávce stejný jako po opakovaných dávkách. V experimentální studii akutního podání provedené u pacientů s mírnou až střední poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu 30-80 ml/min) nebyla maximální plazmatická koncentrace nimesulidu a jeho hlavního metabolitu vyšší než u zdravých dobrovolníků. AUC a t 1/2 beta byly o 50 % vyšší, ale ve všech případech zůstaly v rozmezí kinetických hodnot pozorovaných u nimesulidu podaného zdravým dobrovolníkům. Opakované podání nevedlo k akumulaci. Nimesulid je kontraindikován u pacientů s poruchou jater (viz bod 4.3). 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Předklinické údaje vycházející z konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity opakovaných dávek, genotoxicity a karcinogenního potenciálu neobsahují žádná zvláštní rizika pro člověka. Ve studiích toxicity opakovaných dávek byla zjištěna gastrointestinální, renální a jaterní toxicita. Ve studiích reprodukční toxicity byla u králíků při úrovni dávky, která nebyla toxická pro březí samice, pozorována embryotoxicita a teratogenní účinky (malformace skeletu, 8/9
rozšíření mozkových komor), tyto projevy však nebyly pozorovány u potkanů. U potkanů byla pozorována zvýšená úmrtnost potomků v časném období po narození a nimesulid měl nežádoucí účinky na plodnost. 6 FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek Monohydrát laktosy Granulovaná mikrokrystalická celulosa Sodná sůl karboxymethylškrobu (typ A) Hyprolosa Sodná sůl dokusátu Magnesium-stearát. 6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se. 6.3 Doba použitelnosti 3 roky 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. 6.5 Druh obalu a velikost balení Druh obalu: 6, 10 a 30 tablet - blistr (Al/bílý neprůhledný PVC/PVDC), příbalová informace, krabička. Velikost balení: 6, 10 a 30 tablet Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6. Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku Žádné zvláštní požadavky. 7 DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Zentiva k.s., Praha, Česká republika 8 REGISTRAČNÍ ČÍSLO 29/056/02-C 9 DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE 6.3.2002 / 11.4.2007 10 DATUM REVIZE TEXTU 14.4.2010 9/9