5.3 Karcinom děložního čípku Úvod Incidencí okolo 20 žen na 100 000 obyvatel ( 19,8 v r.2000) je rakovina děložního čípku druhým nejčastějším gynekologickým nádorovým onemocněním. Incidence je zhruba o 50% vyšší než v evropských zemích ( nejnižší např. Finsko 5,7, Izrael 6,4). Mortalita je okolo 7/ l00 000 žen, což představuje úmrtí přibližně 360 žen ročně. Průměrný věk postižených žen je 49 let s maximem prvního vrcholu okolo 35 až 45 let a druhého vrcholu kolem 65 75 let. Vyšší incidence je u sociálně a ekonomicky slabší skupiny žen. Zhoubné nádory čípku děložního Incidence a mortalita v České republice (2000) ZN čípku ŽENY děložního abs. na 100 000 C53 incidence 1045 19,8 mortalita 363 6,9 Etiologie Hlavním etiopatogenetickým činitelem je infekce HPV (human papillomavirus). Jedná se o DNA viry a podle struktury jejich bazí dnes rozlišujeme přes 100 typů HPV jež se dají podle rizika zhruba rozdělit do 3 skupin. Nejvyšší riziko maligní transformace buněk děložního čípku představují především typy 16 a 18. K odhalení typu HPV infekce slouží hybridizační testy. Asi v l/3 všech případů výskytu HPV infekce tato spontánně regreduje, v 41 procentech persistuje a asi v 25 procentech progreduje Klinickým projevem bývají špičaté kondylomy vyskytující se na hrázi, v pochvě a na děložním čípku. Jsou nápadné i makroskopicky a snadno zjistitelné při kolposkopickém vyšetření. Jiným projevem jsou plošné léze s přítomností zvláštních buněk, tzv.koilocytů, které vznikají patologickým působením virů na epiteliální buňky. Jedná se o buňky vyskytující se převážně v střední vrstvě epitelu, méně často ve vrstvě povrchové. Ke vzniku samotného nádoru přispívají další tzv. nádorové promotory, všeobecně známé rizikové faktory sexuálně přenosné infekce, časné zahájení pohlavního života, pohlavní promiskuita, neošetřené porodní poranění čípku, kouření, porucha imunity Diagnostika Karcinom děložního čípku je dobře preventabilní nádor a při kvalitním a efektivním screeningu lze ve většině případů zachytit již přednádorová stádia. Rozhodující roli v diagnostice má onkologická cytologie a HPV testování a expertní kolposkopické nebo lépe kolpofotografické vyšetření suspektních cytologických nálezů. Bioptické vyšetření čípku spočívá v posouzení intraepiteliálních změn. Poruchy růstu a vývoje epitelu děložního čípku označujeme jako přednádorové změny, dysplazie nebo nově cervikální intraepiteliální neoplasie / CIN / I. až III. stupně. U převážné většiny dysplastických změn zejména typu CIN I dochází ke spontanní regresi nálezu, jedná se tedy o proces reverzibilní. U jiných případů bývá nález nepravidelnosti epitelu dlouhodobě stacionární. Pouze u menšího procenta všech stádií CIN dochází k postupné progresi patologických změn epiteliálního krytu a vyvíjí se invazivní karcinom. Tento proces je dlouhodobý, trvající až 10 let. Protože však v současné době nelze spolehlivě určit, které změny budou progredovat, je nutné všechny dysplazie pečlivě sledovat a léčit. Dispenzarizace, ošetřování a dlouhodobé sledování patří do center onkologické prevence s erudovaným personálem a kvalitním laboratorním zázemím pro hodnocení cervikálních patologií. Časné stádia nádorového onemocnění se posuzují kompletním vyšetřením konizátu děložního čípku, zejména v okrajích a děložním hrdle.
Histologie V převážné většině případů se jedná o spinocelulární karcinom z dlaždicového krytu děložního čípku (85 90%), jež se obvykle dlouhodobě vyvíjí přes zmíněné přednádorové stádia. V 10-15% případů se jedná o adenokarcinom z děložního hrdla jehož vzniku předchází jen krátkodobý vývoj, postihuje mladší ženy a má výrazně horší prognózu. Zcela vzácně se vyskytuje nádor z pojiva sarkom děložního hrdla a melanom. Kromě této základní klasifikace je posuzován stupeň nádorové diferenciace, invaze do krevních a lymfatických cév a do stromatu a významným prognostickým faktorem je také objem tumoru Histologická klasifikace nejčastější typy: Dlaždicobuněčný karcinom rohovějící M 8071/3 nerohovějící - velkobuněčný M 8072/3 - malobuněčný M 8073/3 Adenokarcinom endocervikální M 8140/3 z jasných buněk (clear cell ), mesonefroidní M 8310/3 endometroidní Ca M 8380/ Karcinom ze subcylindrických buněk - adenoskvamosní M 8560/3 adenoidně cystický M 8200/3 Nediferencovaný karcinom M 8020/3 Vyšetření při nádorovém onemocnění čípku staging: Adekvátní vyšetření rozsahu onemocnění slouží k správnému rozhodnutí o způsobu léčby. Základní ( obligatorní ) vyšetření je nepodkročitelné minimum vyšetřovacích postupů sloužící ke stanovení rozsahu onemocnění. Kromě anamnézy, interního vyšetření, základní laboratoře hematologické včetně KS a Rh a biochemické s jaterním souborem, vyšetření funkce ledvin a vyšetření HbsAg, je nutno provést Rtg vyšetření srdce a plic, cystoskopické a event. rektoskopické vyšetření. Gynekologické vyšetření se opírá o vyšetření nejméně 2 zkušených gynekologů, včetně vyšetření rektálního k posouzení parametrií a při pochybnostech i vyšetření v narkóze. K posouzení retroperitonea, stavu uropoetického systému a stavu reginálních lymfatických uzlin s jistou dávkou skepse provádíme vyšetření computerové tomografie. Při diagnostických rozpacích nebo nejasném nálezu provádíme volitelné, fakultativní vyšetření podle potřeby. Nukleární magnetické rezonance přispívá k přesnějšímu posouzení stavu měkkých tkání, parametrií v okolí děložního čípku. Lymfocintigrafie znázornuje lymfatické cévy a pánevní uzliny. Nověji provádíme kolororadionavigaci a detekci uzlin tj. jejich barvení a radionukleární značení. Znázorňují se tak zvětšené nebo postižené uzliny a lze je také detekovat během operace pomocí gamasondy. Cílem tohoto postupu je nalézt a vyšetřit tzv. sentinelové uzliny, tj. první uzliny do kterých vstupují lymfatické cévy z oblasti děložního čípku. Pokud tyto uzliny nejsou nádorově postiženy, lze s vysokou pravděpodobností předpokládat, že onemocnění se mimo čípek nešíří. Pozitronová emisní tomografie je novou možností k precizování zejména sporných a nejasných nálezů
Přesná diagnostika je rozhodujícím faktorem pro stanovení správné léčebné modality a jejího rozsahu. Nesprávné rozhodnutí může být příčinou neúspěchu léčby jinak kurabilního nádoru. Ve velké většině případů lze pomocí obligatorních a event. fakultativních vyšetření dojít ke správnému posouzení stádia onemocnění a tedy i volbě adekvátního léčebného režimu. Obligatorní stagingové vyšetření: 1. komplexní klinické vyšetření gynekologem - onkologem 2. gynekologické palpační vyšetření a provedení prebioptických metod (kolposkopie, OC), 3. UZ vyšetření vaginální sondou s volumometrií děložního čípku od stádia Ib 4. odběr materiálu k histologické verifikaci - cílená excise - knips biopsie - abraze děložního hrdla 5. hematologické vyšetření včetně koagulačních faktorů a HbSAG, HIV 6. biochemické vyšetření krve a moče 7. fyzikální vyšetření RTG srdce a plic 8. scintigrafie ledvin- DTPA, nebo jiné adekvátní vyš. 9. CT event.nmr 10. sono jater, ledvin 11. cystoskopie event. rektoskopie
Klasifikace TNM a FIGO TNM FIGO ROZDĚLENÍ DO STADIÍ (TNM klasifikace, 5. vydání) Stadium 0 Tis N0 M0 Stadium IA T1a N0 M0 Stadium IB T1b N0 M0 Stadium IC T1c N0 M0 Stadium IIA T2a N0 M0 Stadium IIB T2b N0 M0 Stadium IIIA T3a N0 M0 Stadium IIIB T3b N0 M0 Stadium IIIC T1 N1 M0 T2 N1 M0 T3a N1 M0 T3b N1 M0 Stadium IVA T4 jakékoliv N M0 Stadium IVB jakékoliv T jakékoliv N M1 TIS 0 preinvazivní karcinom (in situ) T1 I karcinom omezený na dělohu T1a Ia invazivní karcinom, zjistitelný výlučně mikroskopicky T1a1 Ia1 stromální invaze maximálně do 3 mm hloubky a do 7mm horizontálně T1a2 Ia2 invaze maximálně do hloubky 5 mm a 7 mm horizontálně T1b Ib klinicky patrná léze ohraničená na čípek, nebo mikroskopicky větší než Ia2 T1b1 Ib1 léze menší než 4 cm v největším rozměru T1b2 Ib2 léze větší než 4 cm (bulky tumor) T 2 II karcinom se šíří mimo dělohu, ale nedosahuje pánevních stěn a dolní třetiny pochvy T2a IIa bez postižení parametrií T2b IIb šíří se do parametrií T3 III šíří se ke stěnám pánevním a/nebo způsobuje hydronefrózu či afunkci ledviny T3a IIIa postižení dolní třetiny pochvy, bez šíření ke stěně pánevní IIIb postižení parametrií ke stěně pánevní a/nebo způsobuje hydronefrózu či afunkci ledviny T4 IV karcinom se šíří na sliznici močového měchýře či rekta a/nebo mimo malou pánev T4a IVa prorůstání do okolních orgánů (močový měchýř, rektum) IVb vzdálené metastazy N - regionální lymfatické uzliny - paracervikální, parametriální, obturatorní, vnitřní, zevní a společné ilické, presakrální a laterální sakrální. Postižení paraaortálních uzlin je řazeno mezi vzdálené metastazy. Kategorie: NX-nelze posoudit, N0 bez metastáz, N1 metastázy v regionálních uzlinách
M vzdálené metastázy Kategorie stejné jako u N G histopatologický grading - posuzuje stupeň diferenciace nádorových buněk Kategorie: G l 3(4) tj. dobře, středně až špatně diferencovaný 4. Prognostické faktory 1. Stádium nádorového onemocnění. Úspěšnost léčby je hodnocena 5ti letým přežitím a je přímo úměrná stádiu onemocnění. Podle statistických hodnocení velkých celosvětových souborů lze předpokládat 5ti leté přežití u stádia I v 92% případů, u stádia II v 75% léčených žen, ve stádiu III dosahuje 5ti leté přežití pouze kolem 50% žen. 2. Objem tumoru. Z hodnocení velkých souborů vyplývá, že objemnější tumory jsou spojeny s vyšším výskytem nádorového postižení uzlin. 3. Invazivita a postižení lymfovaskulárního prostoru S velikostí tumoru také přímo souvisí prorůstání nádoru do hloubky děložního čípku a do lymfovaskulárního prostoru. 4. Nádorové postižení lymfatických uzlin. Postižení lymfatických uzlin souvisí s výše uvedenými prognostickými faktory. Hodnocení tohoto důležitého prognostického faktoru je závislé na kvalitě stagingového vyšetření a v případě operačních výkonů také na radikalitě jeho provedení a využití současných možností detekce navigovaných uzlin ( sentinelové uzliny a uzlinový maping) pomocí obarvení nebo označení uzlin radionuklidem. Možnost tohoto vyšetření je však limitováno pouze pro vysoce specializované pracoviště, s možností intraoperačního vyšetření zmrzlých řezů odebraných uzlin. Naše pracoviště tyto náročné podmínky splňuje a detekce sentinelových a maping pánevních uzlin je součástí našeho léčebného protokolu operační léčby cevikálního karcinomu. 5. Nepříznivé histopatologické kriteria Za méně příznivé typy nádoru se považují nádory s nízkou diferenciací, malobuněčné karcinomy a adenokarcinomy se světlobunečnou, mezonefoidní složkou) 6. Obecné nepříznivé faktory Poruchy imunity, celkový zdravotní stav, přidružené nemoci jsou logickými nepříznivými faktory limitujícími léčebné možnosti Léčebné postupy. Základními léčebnými postupy jsou chirurgický výkon a radioterapie. Chirurgický výkon je omezen pouze na časné stádia onemocnění tj. do stádia II a. Radioterapie pro tyto stádia je sice rovnocennou metodou co se týče kurability, ale postrádá výhody operačního řešení, zejména zachování funkce vaječníků a poskytnutí přesnějších údajů o rozsahu onemocnění. Nevýhodou radioterapie je také možnost postradiačních zánětu močového měchýře, konečníku a pochvy s výsledkem snížení kvality sexualního života. Proto radioterapii v těchto stádiích indikujeme pouze z důvodů celkových onemocnění bránicích náročným chirurgickým výkonům nebo z důvodů respektování přání pacientky. Pokročilejší stádia jsou neoperabilní a léčí se radioterapií.
Systémová léčba chemoterapií si získala své místo v léčebném managementu zejména u pokročilejších stádií onemocnění. Operační léčba cervikálního karcinomu Podle rozsahu onemocnění a ohledem na zachování fertility v nejnižších stádiích onemocnění rozlišujeme chirurgické výkony na konzervativní a radikální. Konzervativní, fertilitu zachovávající výkony a) konizace děložního čípku b) trachelektomie s plastikou děložního čípku a současná laparoskopická pánevní lymfadenektomie navigovaných uzlin Konizaci považujeme za diagnosticko léčebný výkon při minimálně invazivních stádiích onemocnění stupně Ia1 a Ia2* Podmínkou k rozhodnutí o dostatečnosti provedeného výkonu je podrobné histopatologické zhodnocení s posouzením typu, gradingu a hloubky invaze nádoru, se zhodnocením angioinvaze. Nezbytné je uvedení rozměru léze a dokonalý popis okrajů resekátu laterálně i apikálně tj ve vrcholu konizátu. U stádia Ia2 připojujeme laparoskopickou lymfadenektomii pánevních uzlin. Konizace při jasně invazivním karcinomu děložního čípku je výkon neadekvátní, chybný. Laparoskopická lymfadenektomie s trachelotomii a plastikou čípku je rovněž výkon indikovaný v časných stádiích onemocnění tj. obě stádia Ia a zcela výjimečně malé stádium Ib1 a to pouze za účelem zachování fertility. Obvykle následuje po předchozí konizaci Výkon je možno provést pouze v onkogynekologickém centru. Nejdříve provádíme laparoskopickou lymfadenektomii pánevních uzlin při současné kolororadionavigaci a peroperačním histologickým vyšetřením zmrzlých řezů extirpovaných uzlin. V případě negativního nálezu výkon doplňujeme tracheloplastikou. Při pozitivním nálezu tj. metastatickém postižení pánevních uzlin laparoskopický výkon konvertujeme a provádíme radikální hysterektomii a lymfadnenektomií pánevní a paraaortální. Otázku ponechání a transponování ovárií řešíme individuálně. Radikální výkony Extrafasciální hysterektomie (s ponecháním nebo odstraněním adnex) je dostatečným výkonem při stádiiích Ia1.. Při stádiu Ia2 výkon rozšiřujeme o pánevní lymfadenektomii Radikální hysterektomie s pánevní a paraaortální lymfadenektomii Výkon je indikován při stádiích pokročilejších než Ia1b K výkonu přistupujeme laparotomicky nebo laparoskopicky. Před výkonem provádíme navigaci uzlin barvením a/ nebo označením radiokoloidem Tc. Přístup laparotomický převážně z dolní střední laparotomie Rozsah výkonu při stádiu Ia2 až 1bl je stanoven stupněm II podle Pivera ( poševní manžeta 2 cm, mobilizace močového měchýře a rekta, resekce parametrií mediálně od zkřížení a.uterinae
s ureterem, částečná resekce zadních vazů). Lymfadenektomie pánevní a paraaortální v rozsahu získání 20 pánevních event. 10 paraaortálních uzlin podle výsledku peroperační biopsie Rozsah výkonu při stádiu 1B1 II a stupeň radikality III dle Pivera ( resekce nejméně horní třetiny pochvy, mobilizace močového měchýře, ureterů a rekta, resekce parametrií a zadních vazů na pánevní stěně) Lymfadenektomie pánevní a paraaortální ve stejném rozsahu Přístup laparoskopický s vaginálním radikálním odstranění dělohy dle Schauty, Amreicha Laparoskopická část s lymfadnektomii, uvolněním dělohy je doplněna radikálním odstraněním dělohy vaginální cestou s resekcí parametrií a pochvy. Indikace je u stádií Ia až Ib1. Při větších defektech děložního čípku tento výkon neprovádíme. Explorativní laparotomie Přerušení operace pro nález pokročilejší než IIa. Následuje aktinoterapie.. Výkony nesplňující výše uvedené podmínky považujeme za neadekvátní. Radioterapie cervikálního karcinomu Převážně se jedná o primární radioterapii při stádiích pokročilejších než II a. Indikaci k radioterapii může být i celkový stav nemocné nepříznivý pro chirurgickou intervenci, nebo přání nemocné, či nesouhlas s operačním výkonem. Může se jednat také o léčbu adjuvantní nebo paliativní při recidivě nebo progresi onemocnění. Podrobný standard je vypracován pracovištěm ORO a každá pacientka před plánováním radioterapie prochází odbornou indikační komisí týmů onkogynekologů a radioterapeutů Systémová léčba chemoterapie Chemoterapie nepatří mezi základní léčebné postupy a není ani podle konsenzu onkogynekologické sekce ČGPS zařazena do standardních terapeutických postupů. Její indikace je individuální, podpořena příznivými efekty publikovaných léčebných protokolů. K zařazení chemoterapie do léčebného schématu slouží tyto indikace : Pokročilý nádor, objemný lokálně pokročilý bulky 1b2 karcinom, postižení lymfatických uzlin a vzdálené metastázy. S omezenou účinností je možno chemoterapie využít k léčbě recidiv Způsoby aplikace: Neoadjuvantně - lokálně pokročilý objemný tumor za účelem redukce volumu tumoru Konkomitantně pokročilé stádia onemocnění s využitím chemopotenciačního účinku Sandwichová metoda neo a adjuvantní podání chemoterapie, zejména u mladších žen s pokročilým onemocněním a postižením uzlin Chemoterapeutické režimy IP cisplatina 50 mg/m2 D2 ifosfamid 5 g/m2 infuze 24 hod. D2 + mesna 200 240 mg/m2 interval 28 dní interval 28 dní karboplatina AUC 6 D1
ifosfamid 5 g/m2 i.v. infuze 24 hod. D1 + mesna 200 240 mg/m2 interval 28 dní CAP (u adenokarcinomu). cisplatina 80 mg/m2 D1 doxorubicin 50 mg/m2 D1 cyklofosfamid 300 mg/m2 D2,3,4,5 interval 28 dní Konkomitantní chemoterapie v průběhu radioterapie cisplatina týdně... 30-40mg/m2 TIP - klinické studie Podpůrná léčba Hormonální substituční léčba u stavů těžkých výpadových jevů a hrozící osteoporóze. Indikace je nyní indivuduální a je nutné zvážit přínos HRT proti možným rizikům dlouhodobé substituce. Léčba recidiv Zásadou je individuální postup ovlivněný celkovým stavem pacientky, místem a rozsahem recidivy a předchozí léčbou. Zásady poléčebného sledování follow up Intervaly sledování: První 2 roky každé 3 měsíce 2. až 5. rok každých 6 měsíců Další roky kontroly 1x ročně Při jakýchkoli potížích a příznacích kontroly mimořádné. Standardní vyšetřovací postupy při follow up Komplexní gynekologické vyšetření + event. sonografie malé pánve RTG plic a sono jater a ledvin v prvním roce Laboratorní vyšetření krevní obraz a diff., ZBV 1x ročně Další vyšetření podle symptomatologie 8. Literatura 1. Annual Report on the Results of Treatment in Gynaecological Cancer. Journal of Epidemiology and Biostatistics 3, 1, 1998, p.5-34 2. Annual Report on the Results of Treatment in Gynaecological Cancer. Journal of Epidemiology and Biostatistics, 6, 1, 2001, p. 7-43 3. Thigpen J. T. et al.: The role if Ifosfamid and Systemic Therapy in the Management of Carcinoma of the Cervix Seminars in Oncology 23 1996, suppl. 6, p.56-64 4. Kim. R. Y., Alvarez R. D.: Recent Developments in Chemoradiotherapy for Locally Advanced Cancer of the Cervix, Oncology 14, 2000, 9, p. 1327-1338 5. Šlampa P. Konkomitantní radiochemoterapie solidních nádorů, 1. vyd. KAP CZ s. r. o. Brno, 2000. 67s.
6. Dimopoulos, M.A., Papadinutriou, CH. A., et al.: Combination of Ifosfamide, Paclitaxel, and Cisplatis for the treatment of metatstaticc and recurent carcinoma of the uterine cervix. A phase II. study of the Hellenic cooperative oncology group, Gyn.Oncol, 85, 2002, 476-482 7. Zhoubné nádory rodidel, Moderní gynekologie a porodnictví, 9,4, 2000, 640-660 Autor: Alfréd Dörr 30.9.2006