Souhrn údajů o přípravku

sp.zn.:sukls156174/2014 Souhrn údajů o přípravku 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Eltroxin 50 mikrogramů Eltroxin 100 mikrogramů tablety 2. KVANTITATIVNÍ A KVALITATIVNÍ SLOŽENÍ Jedna tableta přípravku Eltroxin 50 mikrogramů obsahuje levothyroxinum natricum 50 mikrogramů. Jedna tableta přípravku Eltroxin 100 mikrogramů obsahuje levothyroxinum natricum 100 mikrogramů. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 3. LÉKOVÁ FORMA Tableta. Eltroxin 50 mikrogramů: bílé až bělavé kulaté bikonvexní tablety označené na jedné straně GS 11E a na druhé straně 50. Eltroxin 100 mikrogramů: bílé až bělavé kulaté bikonvexní tablety označené na jedné straně GS 21C a na druhé straně 100. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1. Terapeutické indikace Hypotyreóza. 4.2. Dávkování a způsob podávání Dávkování Obecně Je-li dávka thyroxinu zvyšována příliš rychle, mohou se objevit nežádoucí účinky jako průjmy, nervozita, zrychlení tepu, nespavost, třes a při latentní ischemii myokardu někdy anginózní bolesti. V takovém případě je třeba dávkování snížit nebo je třeba přerušit podávání léku na den či dva a potom opět začít s nižší dávkou. Vyšetření EKG před léčbou je důležité, protože změny navozené sníženou funkcí štítné žlázy se mohou zaměnit s průkazem ischemie na EKG. Dospělí 1/10

Počáteční dávka 50 až 100 mikrogramů denně může být upravována ve čtyřtýdenních až šestitýdenních intervalech o 50 mikrogramů, dokud nedojde k dosažení normální funkce štítné žlázy po stránce klinické i biochemické. To může vyžadovat dávku 100 až 200 mikrogramů denně. Starší osoby a pacienti s onemocněním srdce U pacientů starších 50 let se nedoporučuje překročení počáteční dávky 50 mikrogramů za den. Při onemocnění srdce je lépe podávat 50 mikrogramů obden. Za těchto podmínek lze pak denní dávku zvyšovat o 50 mikrogramů obden v intervalu asi čtyř týdnů. Pediatrická populace V případě vrozené hypotyreózy a juvenilního myxedému se doporučuje podávat nejvyšší dávku, která ještě nemá toxické účinky. Dávkování se řídí klinickou odpovědí, hodnocením růstu a příslušnými funkčními testy štítné žlázy. Nejužitečnějšími indikátory jsou klinicky normální tep a nepřítomnost průjmu či zácpy. U dětí s neonatální hypotyreózou mohou vlivem upravování osy hypotalamu a hypofýzy zůstat hladiny tyreotropinu během prvního roku života zvýšené. U dětí s vrozenou hypotyreózou je vhodná počáteční dávka levothyroxinu 50 µg obden, která se bude každé 2 až 4 týdny navyšovat o 50 µg obden do dosažení optimální odpovědi. Stejný režim dávkování platí pro juvenilní myxedém, avšak s tím rozdílem, že počáteční dávka u dětí od 1 roku může být 2,5 5 µg/kg/den. Způsob podání Celá denní dávka se polyká ráno nalačno, alespoň půl hodiny před snídaní. Tablety se polykají celé, bez kousání, a zapíjí se tekutinou. Kojencům a dětem do 3 let se podává celá denní dávka nejméně půl hodiny před prvním denním jídlem. Tablety mohou být rozpuštěny ve vodě (10-15 ml) a vzniklá jemná disperze (čerstvě připravená pro každou dávku) se dále zředí tekutinou (5-10 ml). 4.3. Kontraindikace Přecitlivělost na léčivou látku nebo na některou z pomocných látek přípravku uvedenou v bodě 6.1. Thyreotoxikóza. Neléčená adrenokortikální insuficience. Akutní infarkt myokardu, akutní myokarditida a akutní pankarditida. Současné užívání levothyroxinu a thyreostatika je kontraindikováno v těhotenství. 4.4. Zvláštní upozornění a opatření pro použití Laboratorní monitorování Thyroxin má úzký terapeutický index. Vhodnou dávku je třeba určit na základě klinického a laboratorního vyšetření funkce štítné žlázy. K zabránění následků podávání příliš nízkých nebo naopak příliš vysokých dávek je na počátku léčby nezbytná pečlivá titrace dávky a pečlivá monitorace. Příznaky předávkování thyroxinem jsou stejné jako příznaky endogenní 2/10

thyreotoxikózy. Thyroxin nesmí být používán k léčbě obezity nebo ke snižování hmotnosti U pacientů s normální funkcí štítné žlázy nevedou dávky v rozmezí denní potřeby hormonů k účinnému snižování hmotnosti. Větší dávky mohou vyvolávat závažné, nebo i život ohrožující toxické projevy, zejména pokud jsou užívány v kombinaci se sympatomimetickými aminy, například takovými, které se užívají kvůli anorektickým účinkům. Zvláštní skupiny pacientů Opatrnost je třeba u nemocných s ischemickou chorobou srdeční a s městnavou srdeční slabostí, kdy je někdy nutná přechodná redukce dávky Eltroxinu. Při současném zahajování léčby hypokortikalismu (centrální i periferní) u nemocných s hypopituitarismem nebo se Schmidtovým syndromem lze hormony štítné žlázy podat až po předchozím zahájení léčby glukokortikoidy. Zvláštní péče je zapotřebí u starších osob a u nemocných se symptomy myokardiální nedostatečnosti, s ICHS se změnami na EKG i bez nich. Zvýšenou opatrnost je nutné věnovat pacientům s diabetes mellitus. Thyroxin zvyšuje hladiny krevního cukru, což může nepříznivě ovlivnit stabilitu nemocného užívajícího antidiabetika. Proto je často nutné pacientům s diabetes mellitus při kompenzaci hypotyreózy upravit i dávky inzulinu, jehož potřeba se zvyšuje. Léčba levothyroxinem může u pacientů trpících panhypopituitarismem nebo sníženou funkcí nadledvin vyvolat nežádoucí účinky jako např. závratě, slabost, nevolnost, úbytek hmotnosti, hypotenzi a adrenální krizi. V těchto případech se léčba musí zahájit substitucí hypokortikalismu a až potom lze nasadit levothyroxin. Pacienti s myxedémem mají zvýšenou citlivost na hormony štítné žlázy. Počáteční dávka by u těchto pacientů měla být nízká a měla být zvyšována pomalu. U pacientů s malabsorpčním syndromem je absorpce thyroxinu snížená. Doporučuje se proto léčit malabsorpční stav, aby bylo možné podáváním pravidelných dávek thyroxinu zajistit účinnou léčbu. V těhotenství se může hladina thyroxinu v séru snížit při současném zvýšení hladiny hormonu TSH v séru až na hodnoty mimo normální rozmezí. Pacientky užívající levothyroxin proto musejí každý trimestr podstoupit měření hladiny hormonu TSH. Případnou zvýšenou hladinu hormonu TSH v séru je nutné korigovat zvýšením dávky levothyroxinu. Protože hodnoty hormonu TSH v séru jsou po porodu podobné jako před početím, je možné snížit dávku levothyroxinu na úroveň před těhotenstvím. U žen je dlouhodobá léčba thyroxinem spojována se zvýšenou resorpcí kostí, čímž dochází ke snižování hustoty minerálů v kostech, a to zejména u žen po menopauze, které užívají větší než substituční dávku, nebo u žen, které užívají supresivní dávky thyroxinu. Aby se riziko osteoporózy snížilo na minimum, je nutné dávku thyroxinu postupně snížit až na nejnižší možnou úroveň. 4.5. Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Interakce snižující absorpci thyroxinu 3/10

Gastrointestinální absorpci thyroxinu snižuje souběžně podávaný kolestyramin. Určité léky mohou snižovat absorpci thyroxinu, a proto je v takových případech nezbytné podávání vyšších dávek thyroxinu. Jedná se například o doplňky obsahující vápník, hořčík a železo, pryskyřice, které vážou kyselinu žlučovou (např. kolestipol), iontoměniče (např. kalciumpolystyrensulfonát, natrium-polystyrensulfát nebo sevelamer), sukralfát, lanthan a inhibitory protonové pumpy. Dávky thyroxinu a výše uvedených léků se užívají tak, aby mezi nimi byl co největší časový odstup a nemohly se v žaludku nebo v tenkém střevě vzájemně ovlivňovat (viz bod 4.2). Absorpci thyroxinu ve střevech mohou snižovat sloučeniny obsahující sóju a také strava s vysokým podílem vlákniny. V takových případech může být nezbytné upravit dávku thyroxinu, a to zejména na začátku nebo po skončení užívání sójových potravinových doplňků. Interakce ovlivňující thyroxin Antikonvulziva (např. karbamazepin nebo fenytoin) zvyšují metabolismus hormonů štítné žlázy a mohou jim bránit ve vázání na proteiny v plazmě. Zahájení nebo ukončení léčby antikonvulzivy může mít vliv na velikost požadované dávky thyroxinu. Induktory enzymů, například rifampicin nebo barbituráty, zvyšují metabolismus a vylučování thyroxinu, což vede k nutnosti podávat vyšší dávky thyroxinu. Léčba amiodaronem byla spojována s různými účinky na funkci štítné žlázy včetně nutnosti zvýšení dávek thyroxinu u pacientů s hypotyreózou. Léky, které (částečně) inhibují periferní transformaci T4 na T3, např. propranolol, lithium, jód, perorálně podávané kontrastní látky, propylthiouracil a glukokortikoidy, snižují hladinu T3 a tím i terapeutický účinek. U pacientů s hypotyreózou byla léčba inhibitory tyrosinkinázy (např. imatinibem a sunitinibem) spojována s nutností podávat vyšší dávky thyroxinu. Souběžné podávání sertralinu může snižovat hladiny thyroxinu v séru (při současném zvyšování hladiny hormonu TSH). Souběžné užívání perorálních antibiotik, estrogenu, tamoxifenu, klofibrátu, methadonu a 5-fluoruracilu může zvyšovat koncentraci globulinu vázajícího thyroxin v séru. V těchto případech je tedy nezbytné podávat vyšší dávky thyroxinu. Inhibitory reduktázy HMG-CoA (statiny) jako takové, například simvastatin a lovastatin, mohou zvyšovat potřebu hormonů štítné žlázy u pacientů užívajících levothyroxin., zda k tomuto jevu dochází u všech statinů. Při současném užívání levothyroxinu a statinů může být nezbytná pečlivá monitorace funkce štítné žlázy a vhodná úprava dávky levothyroxinu. Při sledování pacientů léčených levothyroxinem je nutné si uvědomit, že celá řada léků může ovlivnit funkční testy štítné žlázy (např. estrogeny). Interakce ovlivňující jiné léky Thyroxin může zvyšovat potřebu inzulinu nebo perorálně užívaných antidiabetik u pacientů s diabetem. Snížení dávky thyroxinu může vyvolávat hypoglykémii, pokud nedojde k úpravě dávek inzulinu nebo perorálních antidiabetik. Thyroxin zvyšuje účinky antikoagulancií a při jeho podávání může být nutné jejich dávku snížit, aby se zabránilo hypoprotrombinemii a krvácení. 4/10

Thyroxin může zvyšovat hladiny fenytoinu. Při současném užívání se srdečními glykosidy může být nezbytná úprava dávky srdečních glykosidů. Při současném podávání sympatomimetických látek s Eltroxinem se zvyšuje jejich účinek. Thyroxin zvyšuje citlivost receptorů na katecholaminy, a tím urychluje odpověď na tricyklická antidepresiva. Interakce s laboratorními testy Některé léky (např. androgeny a anabolické steroidy) mohou snižovat sérovou koncentraci globulinu vážícího thyroxin a v těchto případech je tedy třeba podávat nižší dávky thyroxinu. Při souběžné protizánětlivé léčbě, např. podávání fenylbutazonu nebo kyseliny acetylsalicylové, a léčbě thyroxinem byly zaznamenány případy falešně nízkých hladin v plazmě. Podávání kyseliny acetylsalicylové společně s thyroxinem vede k počátečnímu přechodnému zvýšení hladiny volného T4 v séru. V průběhu dalšího podávání se obnovuje normální hladina T4 a hormonu TSH, a proto pacienti vykazují klinicky normální funkci štítné žlázy. 4.6. Fertilita, těhotenství a kojení Těhotenství V graviditě dochází ke zvýšené spotřebě levothyroxinu. Léčbu hormony štítné žlázy je třeba provádět trvale, a to zejména v těhotenství a při kojení. Přes rozsáhlé používání v těhotenství nejsou dosud známa rizika pro těhotenství nebo pro zdraví plodu/novorozence. Mnoho těhotných žen a žen v reprodukčním věku užívá thyroxin, aniž by u nich byla pozorována porucha reprodukčního procesu. Snížená nebo zvýšená činnost štítné žlázy u matky však může nepříznivě ovlivnit porod. Pokud se podává T4 v substitučních dávkách, je hrubou chybou ho v těhotenství vysadit. Kojení Množství hormonů štítné žlázy, které se vylučuje do mateřského mléka při kojení, není natolik velké, aby vyvolalo rozvoj hyperthyreózy nebo potlačení sekrece TSH u kojence, a to i při léčbě vysokými dávkami levothyroxinu. Thyroxin přechází do mateřského mléka ve velmi malé koncentraci, ale i to někdy může narušovat neonatální vyšetření na sníženou činnost štítné žlázy. Kojení je při podávání T4 možné. V těhotenství a při kojení se nesmí provádět supresní test štítné žlázy. 4.7. Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Není znám negativní vliv přípravku Eltroxin na činnost vyžadující zvýšenou pozornost, soustředění a koordinaci pohybů. 5/10

4.8. Nežádoucí účinky Následující nežádoucí účinky jsou většinou známkou podávání příliš vysokých dávek a obvykle ustoupí po snížení dávky nebo po přerušení léčby na několik dní. Vzhledem k nedostatku dostatečně robustních údajů z klinických studií nutných k přesnému určení frekvence nežádoucích účinků není frekvence níže uvedených nežádoucích účinků známa. Poruchy imunitního systému Hypersenzitivní reakce zahrnující kožní vyrážku, pruritus a anafylaktické reakce. Endokrinní poruchy Hyperthyreóza. Poruchy metabolismu a výživy Zvýšená chuť k jídlu, nadměrný úbytek tělesné hmotnosti. Psychiatrické poruchy Úzkost, emoční labilita, nervozita, vzrušivost, nespavost, neklid. Poruchy nervového systému Vzácné ( 1/10 000 až < 1/1 000) Byly hlášeny vzácné případy pseudotumor cerebri (benigní intrakraniální hypertenze) u dětí. : Bolest hlavy, třes, křeče. Srdeční poruchy Anginózní bolesti, srdeční arytmie, palpitace, tachykardie, zvýšený krevní tlak, srdeční selhání, infarkt myokardu. Cévní poruchy Zrudnutí, návaly horka. Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Dušnost. Gastrointestinální poruchy Křeče v břiše, nauzea, zvracení a průjem. Poruchy kůže a podkožní tkáně Pocení, vypadávání vlasů Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně 6/10

Křeče kosterního svalstva, svalová slabost. Podávání nadměrných dávek může vést k předčasnému uzávěru epifýz u dětí, což může negativně ovlivnit tělesnou výšku v dospělosti. Poruchy reprodukčního systému a prsu : Nepravidelná menstruace, poruchy fertility. Vrozené, familiální a genetické vady Podávání nadměrných dávek může vést u kojenců ke kraniosynostóze. Celkové a jinde nezařazené poruchy únava, přecitlivělost na teplo, horečka. Vyšetření Snížení hustoty minerálů v kostech. Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu: Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48 100 41 Praha 10 Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek 4.9. Předávkování Příznaky a známky Při předávkování se objeví známky htyreotoxikózy, jako je vzrušení, zmatenost, podráždění, hyperaktivita, bolest hlavy, pocení, mydriáza, tachykardie, arytmie, zrychlené dýchání, horečka, zrychlený pohyb střev a křeče. Klinicky zvýšená činnost štítné žlázy se může objevit opožděně až za 5 dní. Po výrazané nebo chronické intoxikaci byly příležitostně hlášeny případy thyrotoxické krize, která způsobovala poruchy srdečního rytmu, srdeční selhání a kóma. Léčba Léčba je převážně symptomatická a podpůrná. Cílem léčby je navození klinické a biochemické euthyreózy vynecháním nebo snížením dávky. Další opatření závisí na klinickém stavu. V případě výrazných beta-sympatomimetických účinků (např. tachykardie, úzkost, agitovanost a hyperkinéze) lze u dospělých s dobrými výsledky použít betablokátory v individuálních dávkách (obvykle 40 mg propranololu každých 6 hodin) ke zvládnutí tachykardie. Tyreostatika nejsou vhodná, protože činnost štítné žlázy již byla zcela potlačena. Další symptomy lze zvládnout diazepamem nebo chlorpromazinem. Rovněž lze užít plazmaferézu; hemodialýza a hemoperfúze jsou s ohledem na vazbu na bílkoviny málo účinné. Předávkování levothyroxinem vyžaduje dlouhodobé monitorování. Počátek výskytu příznaků může být zpožděn až o 6 dnů vlivem postupné přeměny levothyroxinu na liothyronin. Další 7/10

léčba by se měla řídit klinickou indikací nebo doporučením národního toxikologického centra, pokud existuje. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1. Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: Hormony štítné žlázy ATC kód: H03AA01 Thyroxin (T4) je přirozeně se vyskytující hormon produkovaný štítnou žlázou. Thyroxin je v periferních tkáních přeměňován na účinnější hormon trijodthyronin (T3). Přesné signály kontrolující přeměnu T4 na T3 v buňkách nejsou známy. Hormony štítné žlázy jsou nezbytné pro normální růst a vývoj, a to zejména nervového systému. Zvyšují bazální metabolismus a mají stimulační účinek na srdce, kosterní svalstvo, játra a ledviny. Hormony štítné žlázy zvyšují lipolýzu a zvyšují využití sacharidů. 5.2. Farmakokinetické vlastnosti Absorpce Po perorálním podání je absorpce thyroxinu neúplná a variabilní, zejména při užívání s jídlem. Nalačno množství absorbovaného thyroxinu stoupá. Maximálních hladin v plasmě je dosaženo přibližně za 2 až 3 hodiny po užití přípravku. Distribuce Thyroxin je téměř zcela vázán na plazmatické proteiny. Biotransformace Hlavní metabolickou cestou thyroxinu (T4) je konverze (dejodizací) na aktivní metabolit trijodthyronin (T3). Další deiodizace T4 a T3 vede k tvorbě neaktivních metabolitů. Eliminace Thyroxin je z těla pomalu vylučován. Plazmatický poločas u zdravých jedinců je přibližně 7 dní. Plazmatický poločas se zkracuje při hyperthyreóze a naopak prodlužuje při hypothyreóze. U lidí je přibližně 20 až 40 % thyroxinu vylučováno stolicí a přibližně 30 až 55 % močí. Metabolická clearance levothyroxinu je přibližně 1,2 l plazmy/den. Je odbouráván převážně v játrech, ledvinách, mozku a ve svalech. Metabolity jsou vylučovány močí a stolicí. Poločas levothyroxinu je asi 7 dní, ačkoliv je kratší u hypertyreózy (3 až 4 dny) a delší u hypotyreózy (asi 9 až 10 dnů). Levothyroxin přechází přes placentu pouze v malých množstvích. Při normálním dávkování je do mateřského mléka vylučováno jenom malé množství levothyroxinu. Vzhledem k vysoké vazbě na plasmatické bílkoviny není levothyroxin odstranitelný hemodialýzou nebo hemoperfúzí. Zvláštní skupiny pacientů Porucha funkce ledvin Zdá se, že renální poškození neovlivňuje farmakokinetiku thyroxinu. 8/10

Porucha funkce jater Zdá se, že jaterní poškození neovlivňuje farmakokinetiku thyroxinu. 5.3. Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Nežádoucí účinky pozorované při jednorázové i opakované dávce ve studiích toxicity se vyskytly pouze při podávání vysokých dávek. Akutní toxicita Akutní toxicita levothyroxinu je velmi nízká. Chronická toxicita Chronická toxicita byla sledována u různých živočišných druhů (potkani, psi). U potkanů byla při vysokých dávkách prokázána hepatopatie, zvýšený výskyt spontánní nefrózy a změna hmotnosti orgánů. U psů nebyly pozorovány žádné významné nežádoucí účinky. Mutagenita Nejsou dostupné žádné údaje o mutagenním potenciálu levothyroxinu. Dosud nebylo zjištěno žádné podezření nebo známka poškození potomků v důsledku změn genomu vyvolaných hormony štítné žlázy. Levothyroxin nebyl mutagenní v mikronukleus testu na myších. Kancerogenita Dlouhodobé sledování kancerogenního potenciálu levothyroxinu u zvířat nebylo prováděno. Reprodukční toxicita Placentou prochází jen velmi malá množství hormonů štítné žlázy. Po podávání velmi vysokých dávek levothyroxinu potkanům během časné březosti se vyskytly nežádoucí účinky včetně úmrtí plodu a novorozených mláďat. Byl hlášen vliv na vývoj končetin u myší a vliv na vývoj centrálního nervového systému u činčil, ale studie teratogenity provedené na morčatech a králících neprokázaly zvýšení počtu kongenitálních malformací. Nejsou k dispozici studie na zvířatech týkající se vlivu na fertilitu. Nejsou dostupné žádné údaje týkající se narušení plodnosti mužů a žen. Nejsou podezření ani důkazy, že k němu může dojít. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1. Seznam pomocných látek předbobtnalý kukuřičný škrob mikrokrystalická celulosa mastek koloidní bezvodý oxid křemičitý magnesium-stearát 6.2. Inkompatibility Neuplatňuje se. 6.3. Doba použitelnosti 2 roky. 6.4. Zvláštní opatření pro uchovávání 9/10

Uchovávejte při teplotě do 25 C. Uchovávejte v dobře uzavřené nádobce, aby byl přípravek chráněn před světlem a vlhkostí. 6.5. Druh obalu a obsah balení Bílá neprůhledná polypropylenová nádobka s LDPE víčkem garantujícím neporušenost obalu. Balení obsahuje 100 tablet. 6.6. Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Aspen Pharma Trading Limited 3016 Lake Drive, Citywest Business Campus, Dublin 24 Irsko 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO Eltroxin 50 mikrogramů: 56/504/10-C Eltroxin 100 mikrogramů: 56/125/79-C 9. DATUM REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE Datum první registrace: Eltroxin 50 mikrogramů: 23. 6. 2010 Eltroxin 100 mikrogramů: 10. 8. 1979 Datum posledního prodloužení registrace: Eltroxin 50 mikrogramů: 11.11.2015 Eltroxin 100 mikrogramů: 23. 6. 2010 10. DATUM POSLEDNÍ REVIZE TEXTU 11.11.2015 10/10