Supplementum 18.3.2005 15:14 Stránka 3 AKTIVITA HORMONŮ A JEJICH VLIV NA ORGANISMUS UŽIVATELKY KOMBINOVANÉ ORÁLNÍ KONTRACEPCE (COC) V. Unzeitig Centrum ambulantní gynekologie a porodnictví, Brno Gynekologicko porodnická klinika MU a FN, Brno České zdravotnictví prošlo v uplynulých patnácti letech výraznými změnami. V prostředí rychle vznikajících privátních ambulantních praxí se začal rozvíjet i konkurenční boj farmaceutických firem. Obchodní bariéry padly a nově otevřené trhy přilákaly nebývalé množství léků, včetně kontraceptiv. Jejich masivní propagace byla spojena s do té doby nevídanými edukačními aktivitami, naštěstí zaměřenými nejenom na předepisující lékaře, ale i na laickou veřejnost. Mimořádně pozitivní roli zde sehrála i média, pro která jsou témata spojená se sexuálními aktivitami stále ještě atraktivní. Nejrychlejší a nejaktivnější byli výrobci orální kombinované hormonální antikoncepce, jejíž nabídka v zemích východní Evropy na počátku devadesátých let byla velmi chudá a omezená. Nejvyšší počet nově registrovaných přípravků v tomto regionu zaznamenala právě Česká republika, zatímco nabídka na ruském či slovinském trhu výrazně zaostává. Spíše než počet obyvatel tak rozhodují marketingové podmínky a výsledky prodejů. Uvedení nového antikoncepčního přípravku na náš trh je vždy provázeno jeho představením odborné i novinářské veřejnosti. Pravidelnou součástí takových aktivit je podrobné hodnocení pilulky, jejích komponent, farmakokinetika a vliv na organismus uživatelky se zdůrazněním příznivých a pokud možno vždy nových účinků. Díky nepřetržitému vývoji se na trh dostávají stále kvalitativně i kvantitativně nové kombinace hormonálních kontraceptiv. Zatímco jejich estrogenní složka se již několik desetiletí nemění, množství gestagenů stále roste. I když víme a každodenně se o tom přesvědčujeme, že jejich působení na organismus ženy je veskrze příznivé, nedokážeme se asi podrobněji orientovat v jejich konkrétních endokrinně-metabolických aktivitách a vzájemně je mezi sebou porovnat. Následující řádky by měly vnímavému čtenáři tento dílčí nedostatek alespoň zčásti nahradit. Estrogeny Můžeme je klidně nazvat konstantní složkou kombinované hormonální antikoncepce. Od okamžiku, kdy byl mestranol nahrazen ethinylestradiolem, objevuje se jako nedílná součást každého přípravku. Rozdíl je pouze v množství hormonu v pilulce obsažené a kolísá mezi 15 až 50 mikrogramy. Za standard jsou dnes považovány přípravky s nízkou dávkou ethinylestradiolu (podrobněji viz tab. 1). 3
Supplementum 18.3.2005 15:14 Stránka 4 Tab. 1 Ethinylestradiol a jeho dávkování Ethinylestradiol v jedné pilulce: 15 50 mikrogramů 40 50 mikrogramů = vysoká dávka 30 37,5 mikrogramů = nízká dávka 15 20 mikrogramů = velmi nízká dávka Pro ethinylestradiol je typický velmi silný first-pass efekt, který snižuje jeho biologickou dostupnost v organismu ženy. V játrech současně zvyšuje aktivitu jaterních enzymů, v menší míře proteinových komplexů. Klinicky velmi významným a nezastupitelným je především jeho příznivý vliv na zvyšování sérové hladiny proteinu vázajícího sexuální hormony (SHBG) a na aterogenní index vyjádřený poměrem LDL:HDL. Snížení dávky z padesáti na třicet mikrogramů ethinylestradiolu v jedné tabletce přineslo pokles rizika většiny estrogeny indukovaných nežádoucích účinků. Proto přípravek s nízkým dávkováním obvykle předepisujeme jako první volbu ženě žádající o kombinovanou perorální kontracepci (viz obr. 1). Obr. 1 Indikace a rizika dávkování ethinylestradiolu. Nejsou bezpečnější, menší efekt na hypermenorheu POZOR: možná interakce s chronickou medikací Další pokles na dvacet až patnáct mikrogramů již nesplnil očekávání odborníků, a tak pilulky s velmi nízkou dávkou nejsou bezpečnější než jejich starší nízkodávkované kombinace. Naopak, jejich vliv na snížení hypermenoroe je menší, přičemž riziko indukce arteriální hypertenze zůstalo zachováno. Velmi nízké dávky ethinylestradiolu mohou teoreticky více kolísat při jiné dlouhodobé medikaci uživatelky, především v souvislosti s aktivací jaterních bílkovinných komplexů (především cytochromu P-450) nebo v souvislosti s narušením střevní flóry a sníženým množstvím vstřebávání nekonjugovaného ethinylestradiolu (např. při užívání některých širokospektrých antibiotik). 4
Supplementum 18.3.2005 15:14 Stránka 5 Přípravky s vysokou dávkou ethinylestradiolu jsou indikovány pouze ženám s neúspěšnou korekcí menstruačního cyklu nízkodávkovanými pilulkami, některým ženám s hypermenoroe a uživatelkám léků prokazatelně snižujícím účinnost hormonální antikoncepce. Podmínkou preskripce však je vyloučení vyššího rizika arteriální příhody a tromboembolické komplikace uživatelky. Gestageny Na rozdíl od estrogenů jsou specifickou složkou kombinované antikoncepční pilulky. Deset nejčastěji užívaných syntetických gestagenů na českém trhu představuje tab. 2 a současně je rozděluje do tří skupin podle základních látek, od kterých se odvozují. Původní dělení na první, druhou a třetí generaci progestinů je dnes považováno spíše za vyjádření historické posloupnosti a neodpovídá potřebám zařazení nově syntetizovaných gestagenů. Tab. 2 Syntetické gestageny a jejich rozdělení dle základní molekuly 17 alfa hydroxyprogesteron: CMA chlormadinon acetát, CPA cyproteron acetát 19 norsteroidy: ESTRANY: DNG dienogest, LYN lynestrenol, NES norethisteron GONANY: DSG desogestrel, GSD gestoden, LNG levonorgestrel, NGM norgestimat 17 alfa spironolakton: DRSP drospirenon Výše uvedené rozdělení gestagenů však nic nenapovídá o jejich vazbách na receptory (viz tab. 3). Teprve tyto vazby a jejich kvalita jsou vyjádřením klinického působení hormonu na organismus ženy. Pevnost vazby je v tabulce vyjádřena počtem plusových znamének, nepřítomnost vazby pak znaménkem mínus. V případě progesteronového receptoru nevyjadřuje pevnost vazby současně i gestagenní aktivitu hormonu. Ta je vyjádřena číslem v závorce (čím vyšší číslo, tím větší gestagenní aktivita se všemi klinickými důsledky, které ji doprovázejí). Gestageny jsou ve všech tabulkách uvedeny v abecedním pořadí. 5
Supplementum 18.3.2005 15:14 Stránka 6 Tab. 3 Gestageny a jejich vazby na receptor Příslušnost ke stejné základní molekule ani vazby na receptory nejsou zárukou stejného či podobného působení gestagenů v organismu uživatelky (orientační přehled přináší obr. 2). Rovněž je třeba zdůraznit, že některé gestageny mohou své účinky realizovat až působením svých metabolitů a nikoliv přímou vazbou na receptory takové působení je však vždy slabší a jeho klinický efekt méně výrazný (příkladem může být příznivý vliv na kvalitu pleti u norgestimátu). Je logické, že všechny užívané gestageny mají antiestrogenní účinek. Méně známý je fakt, že antimineralokortikoidním účinkem disponují kromě drospirenonu i norgestimát a gestoden, který ještě navíc vykazuje i slabou androgenní aktivitu. Dienogest jako jediný z nově syntetizovaných gestagenů má i slabý estrogenní účinek. Klinicky zřetelnou antiandrogenní aktivitu vykazují chlormadinon acetát, cyproteron acetát, dienogest a drospirenon. Nejaktivnější z nich je cyproteron acetát, aktivita ostatních je o polovinu až dvě třetiny nižší. 6
Supplementum 18.3.2005 15:14 Stránka 7 Obr. 2 Gestageny a některé jejich hormonální aktivity v organismu uživatelky Důležitými jsou i farmakokinetické údaje jednotlivých gestagenů. Čím je vyšší jejich biologická dostupnost, tím nižší může být podaná dávka. Protože je při zpracování odbouráváno méně hormonu, není tolik zatěžován jaterní metabolismus. Z tohoto pohledu je významné, zda gestagen ovlivňuje aktivitu jaterních enzymatických procesů, spojených především s činností cytochromu P-450. Tento specifický bílkovinný komplex se mimo jiné podílí na aktivaci katecholaminů a metabolismu kyseliny arachidonové, na odbourávání melatoninu, estrogenů, gestagenů, testosteronu i mnoha jiných látek. Nejsilnějším inhibitorem cytochromu P-450 je gestoden, slabšími inhibitory jsou desogestrel, levonorgestrel, norgestimát a pravděpodobně i drospirenon. Důsledkem inhibice je při opakovaném podání kumulace všech látek, které jsou tímto systémem běžně odbourávány včetně výše uvedených hormonů a velké skupiny často používaných léků. Z hlediska antiandrogenního působení gestagenů je důležitá i informace o cirkulaci syntetického gestagenu v krvi uživatelky. Výhodnější je sérová cirkulace gestagenu s albuminem či ve volné frakci než vazba na SHBG. Čím méně se gestagen na SHBG váže, tím více vazebné kapacity poskytuje jiným hormonům, především testosteronu. Spojením testosteronu s SHBG se sníží hladina volného testosteronu v séru, což vede k výraznému zlepšení kvality pleti a snížení činnosti mazových žláz. Protože chlormadinon acetát a dienogest se na SHBG téměř vůbec nevážou, je jejich působení v tomto směru nejvýhodnější. Přehledné informace o farmakokinetických údajích gestagenů uvádí tab. 4. 7
Supplementum 18.3.2005 15:14 Stránka 8 Tab. 4 Základní farmakokinetické údaje gestagenů O metabolických účincích každého gestagenu je podrobně referováno vždy při jeho uvádění na trh. Chybí nám však kompletní přehled se srovnáním alespoň základních metabolických účinků nejpoužívanějších gestagenů. Uvádí jej následující tabulka (tab. 5), ve které jsou změny sérových hladin vyjádřeny příslušnou vertikální šipkou. Jejich tučný tisk nebo větší počet šipek zvýrazňují sílu metabolického účinku příslušného hormonu. Vodorovně položená šipka znamená, že gestagen příslušný metabolický účinek nemá a ponechává hladiny tuků či inzulínovou rezistenci bez povšimnutí. Tab. 5 Některé metabolické účinky gestagenů Obecně možno říci, že se k lipidovému spektru nejšetrněji chovají gestageny s antiandrogenním účinkem. Jedinou jejich nevýhodou je skutečnost, že s výjimkou
Supplementum 18.3.2005 15:14 Stránka 9 chlormadinon acetátu mírně zvyšují hladinu triglyceridů. Toto zvýšení však je při porovnání se změnami způsobenými gestodenem a desogestrelem slabé. Naopak, výhodou gestodenu, desogestrelu a norgestimátu je zvýšení hladin HDL a snížení LDL. Tyto tři syntetické gestageny však mírně snižují periferní inzulínovou rezistenci. U uživatelek s vyšší hladinou triglyceridů preferujeme užití chlormadinon acetátu nebo levonorgestrelu druhý z nich však nepříznivě ovlivňuje aterogenní index LDL:HDL. Velká pozornost je věnována závažným nežádoucím účinkům antikoncepce, především tromboembolické nemoci (TEN). Uživatelky současných kombinovaných přípravků mají troj až čtyřnásobně zvýšené riziko TEN oproti ženám, které neužívají žádnou kontracepci. Vedle dávky estrogenu (viz výše) je riziko TEN ovlivněno i výběrem gestagenu. Několik studií prokázalo vyšší riziko TEN u přípravků obsahujících gestoden, desogestrel a cyproteron acetát ve srovnání s ostatními používanými progestiny. Ženám s přítomností rizikového faktoru pro tromboembolickou příhodu (tab. 6) by neměly být přípravky s těmito gestageny doporučovány. Tab. 6 Rizikové faktory tromboembolické příhody rodinná anamnéza tromboembolické příhody obezita (BMI vyšší než 30) vrozená koagulopatie dlouhodobá imobilizace rozsáhlé varixy V červnu minulého roku proběhl ve skotském Edinburgu pravidelný kongres Evropské společnosti pro kontracepci. V několika nezávislých sděleních i v bohatých kuloárových diskusích opakovaně zazněl požadavek na takovou kombinovanou pilulku, která nebude mít žádné vedlejší účinky, bude se co nejvíce přibližovat stavu bez antikoncepce a projde organismem zdravé ženy téměř bez povšimnutí. Tento požadavek je výsledkem společenské poptávky zdravých uživatelek po co nejpřirozenější formě antikoncepce, která v žádném směru (tedy ani pozitivním) neovlivňuje organismus ženy. Bohužel, taková pilulka zatím neexistuje. Přesto je na základě výše uvedených tabulek a sdělení možno poukázat na progestiny, které jsou maximálně dostupné, šetrné a fyziologické funkce uživatelky ovlivňují minimálně (viz tab. 7). 9
Supplementum 18.3.2005 15:14 Stránka 10 Tab. 7 Progestiny nejméně zatěžující uživatelku a její fyziologické funkce 1. CMA = chlormadinon acetát nejvyšší biologická dostupnost nesnižuje vazebnou kapacitu SHBG šetří jaterní buňku a minimálně ovlivňuje její enzymatickou aktivitu neovlivňuje metabolismus tuků nesnižuje periferní inzulínovou senzitivitu zachovává základní riziko TEN zlepšuje kvalitu pleti a snižuje činnost mazových žlázek 2. DNG = dienogest vysoká biologická dostupnost nesnižuje vazebnou kapacitu SHBG šetří jaterní buňku a minimálně ovlivňuje její enzymatickou aktivitu zvyšuje HDL a mírně i triglyceridy nesnižuje periferní inzulínovou senzitivitu zachovává základní riziko TEN má velmi slabou estrogenní aktivitu (jako jediný) zlepšuje kvalitu pleti a snižuje činnost mazových žlázek Závěrem třeba zdůraznit, že výše uvedené aktivity gestagenů nejsou ve většině případů klinicky manifestní. To ale neznamená, že jsou zanedbatelné nebo by měly být opomíjené. Zvláště v době, která začíná prahnout po návratu k přírodě a odmítá neuvážené a zbytečné ovlivňování fyziologie lidského těla. Literatura: 1. Cibula, D.: Farmakologie progestinů používaných v preparátech perorální hormonální antikoncepce. Čes. Gynek. 65:20, 2000. 2. Cibula, D., et al.: Syndrom polycystických ovarií. Praha, Maxdorf Jessenius 2004, 121 s. 3. Cibula, D., et al.: Základy gynekologické endokrinologie. Praha, Grada 2002, 340 s. 4. Guillebaud, J.: Contraception Today. London, Martin Dunitz Ltd. 2000. 125 s. 5. Osobní sdělení pracovníků lékařských oddělení hlavních centrál farmaceutických firem nebo jejich národních poboček. 6. Struk-Ware, R.: Progestogens and Contraception. Gynaec. Forum 9:20, 2004. 7. SPC syntetických gestagenů na českém trhu. 8. Unzeitig, V.: Hormonální antikoncepce a tromboembolická nemoc nová epidemiologická data. Čes. Gynek. 66:222, 2001. Moderní gynekologie a porodnictví V. Unzeitig 14, 2005, č. 1, suppl. Orlí 28 Brno 650 00 10