LÉČBA PEPTICKÝCH VŘEDŮ

UNIVERZITA KARLOVA V PRAZE FARMACEUTICKÁ FAKULTA V HRADCI KRÁLOVÉ katedra farmakologie a toxikologie Diplomová práce na téma: LÉČBA PEPTICKÝCH VŘEDŮ Hradec Králové, 2009 Jiří Sakač

Poděkování Děkuji Doc. MUDr. Ivanu Tilšerovi, CSc. za odborné vedení a všestrannou pomoc, kterou mi poskytl při vypracování diplomové práce. Čestné prohlášení Prohlašuji, že tato práce je mým původním autorským dílem, které jsem vypracoval samostatně. Veškerá literatura a další zdroje z nichž jsem čerpal jsou uvedeny v seznamu použité literatury a řádně citovány.... 2

OBSAH Obsah... 3 Seznam použitých zkratek... 7 1. Úvod... 8 2. Definice pojmů a rozdělení vředů... 9 3. Epidemiologie peptických vředů... 11 4. Anatomie a morfologie žaludku... 12 4.1. Morfologická stavba žaludku... 12 4.2. Histologická stavba stěny žaludku... 12 4.3. Typy a funkce buněk žaludeční sliznice... 13 5. Anatomie a morfologie tenkého střeva... 15 5.1. Histologická stavba stěny tenkého střeva... 15 6. Etiologie... 17 6.1. Agresivní faktory... 17 6.1.1. Žaludeční sekret... 17 6.1.2. Poruchy mikrocirkulace... 17 6.1.3. Helicobacter pylori... 18 6.1.4. Ulcerogenní léčiva... 18 6.1.5. Další faktory... 18 6.2. Protektivní faktory... 19 6.2.1. Žaludeční hlen... 19 6.2.2. Sekrece bikarbonátů... 19 6.2.3. Integrita slizničních vrstev... 20 6.2.4. Mikrocirkulace... 20 6.2.5. Prostaglandiny... 20 6.3. Příčinné souvislosti s jiným onemocněním... 21 6.3.1. Kardiovaskulární onemocnění... 21 6.3.2. Onemocnění jater... 22 6.3.3. Onemocnění pankreatu... 22 6.3.4. Hormonální onemocnění... 22 7. Řízení žaludeční sekrece... 23 7.1. Stimulace sekrece... 23 3

7.2. Fyziologický útlum sekrece... 25 8. Helicobacter pylori základní informace... 26 9. Vztah dyspepsie horního typu k peptickým vředům... 28 9.1. Definice... 28 9.2. Klasifikace... 28 9.3. Epidemiologie... 29 9.4. Příčiny dyspepsie... 29 9.5. Diagnostika... 29 9.6. Přístup k pacientům s dyspepsií z pozice farmaceuta... 30 9.7. Přístup k pacientům s dyspepsií z pozice lékaře... 31 9.7.1. Vyšetřovací postup časná endoskopie... 31 9.7.2. Empirický postup... 31 9.7.3. Dlouhodobý přístup k pacientovi s dyspepsií... 32 10. Klinický obraz... 34 10.1. Žaludeční vřed... 34 10.2. Duodenální vřed... 34 10.3. Asymptomatický průběh... 35 11. Komplikace vředů... 36 11.1. Krvácení... 36 11.2. Penetrace... 36 11.3. Perforace... 37 11.4. Stenóza... 37 12. Diagnostika... 39 12.1. Diagnostika vředů... 39 12.1.1. Endoskopické vyšetření... 39 12.1.2. Rentgenologické vyšetření... 39 12.2. Diagnostika Helicobacter pylori... 40 12.2.1. Invazivní metody... 40 12.2.1.1. Rychlý ureázový test... 40 12.2.1.2. Histologické vyšetření... 40 12.2.1.3. Kultivace... 41 12.2.2. Neinvazivní metody... 41 12.2.2.1. Sérologické testy... 41 4

12.2.2.2. Imunologické testy... 41 12.2.2.3. Vyšetření stolice pacienta... 42 12.2.2.4. Dechový test... 42 12.2.2.5. Polymerázová řetězová reakce... 42 13. Historický vývoj léčby... 44 14. Terapie peptických vředů rozdělení... 48 15. Konzervativní léčba... 49 15.1. Režimová opatření... 49 15.2. Medikamentózní léčba... 50 15.2.1. Antacida... 51 15.2.1.1. Neutralizační antacida... 52 15.2.1.2. Adsorpční antacida... 52 15.2.2. Cytoprotektivní látky... 54 15.2.2.1. Sukralfát... 54 15.2.2.2. Alginová kyselina... 55 15.2.2.3. Komplexní soli bismutu... 56 15.2.2.4. Syntetické prostaglandiny... 57 15.2.3. Antisekreční léčba... 58 15.2.3.1. Parasympatolytika... 58 15.2.3.2. Selektivní antihistaminika... 60 15.2.3.3. Inhibitory protonové pumpy... 64 15.2.4. Antibiotika užitá k eradikaci Helicobacter pylori... 69 15.2.4.1. Základní informace k jednotlivým antibiotikům... 71 16. Chirurgická léčba... 73 16.1. Perforace vředu... 73 16.2. Akutní krvácení vředové léze... 74 16.3. Neúspěšná konzervativní léčba... 74 17. Obecné postupy vyšetření a léčby... 75 17.1. Vředová choroba žaludku a duodena... 77 17.2. NSAID gastropatie a vředy po NSAID... 77 17.3. Vředy při Zollingerově - Ellisonově syndromu... 79 17.4. Stresové vředy...79 17.5. Krvácející peptický vřed...80 5

18. Přehled léčiv registrovaných v České republice... 81 19. Závěr... 84 20. Použitá literatura... 85 21. Test základních znalostí o peptických vředech... 89 Abstrakt... 91 6

Seznam pouţitých zkratek ATP adenosintrifosfát camp cyklický adenosinmonofosfát H. pylori Helicobacter pylori COX1 cyklooxygenáza 1 COX2 cyklooxygenáza 2 NSAID Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drug (nesteroidní antiflogistika) GIT gastrointestinální trakt PPI Proton Pump Inhibitor (inhibitor protonové pumpy) Ach acetylcholin CNS centrální nervový systém GERD Gastroesophageal Reflux Disease (gastroezofageální reflux) MALT Mucosa Associated Lymphoid Tissue CHOPN Chronická Obstrukční Plicní Nemoc PCR Polymerase Chain Reaction (polymerázová řetězová reakce) CYP cytochrom P450 tbl. tablety inj. injekce sus. suspenze plv. prášek pro přípravu (suspenze, roztoku) 7

1. ÚVOD Tato práce se zabývá problematikou peptických vředů a její terapie. Peptické vředy jsou celosvětově rozšířeným onemocněním. Četnost jejich výskytu se v průběhu posledních let nijak výrazně nezměnila, přestože jejich diagnostika i léčba dosáhla výrazných pokroků. Část práce je věnována pochopení základních fyziologických mechanismů, které přímo souvisejí s rozvojem onemocnění, a rozebrání jednotlivých etiologických faktorů. Součástí je také kapitola týkající se diagnostických postupů užívaných v praxi. Podstatná část práce je zaměřena na farmakologickou léčbu peptických vředů, rozbor jednotlivých farmakoterapeutických skupin léčiv užívaných v historické i současné moderní léčbě a terapii chirurgickou. Dále jsou zde zmíněny obecné postupy a doporučení pro terapii jednotlivých typů peptických vředů, ve zjednodušené podobě. Cíl práce. Jelikož se jedná o dobře prozkoumanou, přesto poměrně složitou problematiku, která velmi úzce souvisí s dalšími častými onemocněními horní části gastrointestinálního traktu, hlavním cílem této práce je podat komplexní přehled o vývoji a pokroku v moderní léčbě a diagnostice peptického vředu. Využívá se zde (mimo jiné) poznatků a dlouhodobých zkušeností předních českých odborníků a moderních národních a mezinárodních doporučených postupů. V závěru je práce doplněna krátkým testem základních znalostí problematiky. 8

2. DEFINICE POJMŮ A ROZDĚLENÍ VŘEDŮ Definice pojmů Vřed je definován jako poškození sliznice gastrointestinálního traktu, které zasahuje pod vrstvu muscularis mucosae. Jako eroze se označuje postižení pouze povrchové části sliznice. Pojem peptický vřed je obecné označení pro postižení sliznice v oblastech, kde je přítomna kyselina chlorovodíková. Může se objevovat nejen v žaludku, ale také v jícnu, ve dvanáctníku, v tenkém střevě, v Meckelově divertiklu. Jako vředovou chorobu označujeme peptický vřed žaludku nebo dvanáctníku, jehož příčinou je infekce způsobená bakterií Helicobacter pylori. Někdy je označujeme jako vředy primární. Sekundární vřed představuje obecné označení pro peptický vřed, jehož příčinou vzniku není infekce bakterií Helicobacter pylori. Mezi tyto příčiny se pak řadí zvýšená produkce příštítných tělísek (hyperparathyreóza), zvýšená produkce hormonu gastrinu (Zollingerův-Ellisonův syndrom), stresové vředy, působení některých léčiv (analgetika, nesteroidní antirevmatika, kortikoidy, cytostatika) nebo jiná související onemocnění. Rozdělení vředů - podtypy Podle místa postižení rozlišujeme vředy žaludku (gastrické), dvanáctníku (duodenální), jícnové (esofageální), ale také další oblastí, kde se může produkovat nebo dostávat kyselina chlorovodíková jako je jejunum a ileum. Podle topografie rozlišujeme vředy jícnové na vředy junkční (marginální), které se vytvářejí v oblasti junkce přechodu dlaždicového epitelu jícnu a cylindického epitelu žaludeční sliznice, a vředy Barretovy, které se tvoří v oblasti mataplazie cylindrického žaludečního epitelu do oblasti jícnu Barretův jícen (Kohout, Pavlíčková, 2008). 9

V ţaludku rozlišujeme vředy dle topografie na vředy subkardiální (objevují se pod kardií), fornixu a těla žaludku a vředy antrální (vývodné části žaludku), případně vředy pylorického kanálu (Kohout, Pavlíčková, 2008). V duodenu se vředy rozdělují na vředy bulbární (bulbu duodena) a vředy postbulbární (dalších částí duodena) (Kohout, Pavlíčková, 2008). 10

3. EPIDEMIOLOGIE PEPTICKÝCH VŘEDŮ Peptický vřed představuje celosvětově rozšířené onemocnění. Určit přesnou incidenci a prevalenci je prakticky nemožné hned z několika důvodů. Lidé s méně závažnými obtížemi často nevyhledávají lékařskou pomoc, vlastní onemocnění pak bývá zjištěno až při výskytu život ohrožujících komplikacích. Faktory vyvolávající peptická onemocnění jsou většinou samy o sobě těžko zjistitelné bez potřebných lékařských vyšetření. Předpokládá se, že během života bývá postiženo peptickým vředem asi 10% obyvatel západních zemí. Pacientů postižených vředovou chorobou přibývá s věkem podobně jako je tomu u rostoucího procenta obyvatel osídlených Helicobacterem pylori. Ve vyšším věku se dále častěji setkáváme s užíváním ulcerogenních léků a další kombinací agresivních faktorů, a naopak se sníženou funkcí ochranných faktorů (Kohout, 2005). Vředy lokalizované v duodenu představují asi 80 % všech vředových lézí. Vyšší incidence vředové choroby žaludku se objevuje ve vyšší věkové skupině pro obě pohlaví přibližně stejně. Naproti tomu vředová choroba žaludečního antra a duodena bývá častější v mužské populaci mladšího a středního věku. Může se však objevit jak u dětí, tak ve vyšších věkových skupinách (Dítě, 2000; Kohout, 2005; Kohout, Pavlíčková, 2008). Pro vředovou chorobu byl dříve charakteristický sezónní výskyt onemocnění v období jara a podzimu. Po zjištění souvislostí a poznatků o infekci Helicobacter pylori a po zavedení eradikační léčby se výrazně snížila četnost reinfekce a tím i znovu objevení již vyléčených vředů. Jiná souvislost se sezónními vlivy nebyla potvrzena (Kohout, 2005). Častější výskyt peptických onemocnění, včetně vředů, bývá typický u pacientů, kteří mají povolání spjaté s častějším výskytem stresových situací a s nepravidelným režimem. Vředová choroba bývá také častější u kuřáků z důvodu poškození mikrocirkulace a zvýšené sekrece žaludeční kyseliny (Kohout, Pavlíčková, 2008; Kohout, 2005). Ve vyšším věku pak roste incidence sekundárních peptických vředů v souvislosti s užíváním ulcerogenních léčiv a fyziologickým zhoršením ochranných mechanismů (Kohout, Pavlíčková 2008). 11

4. ANATOMIE A MORFOLOGIE ŢALUDKU Žaludek představuje rozšířenou část trávicí trubice, která slouží jako dočasný rezervoár potravy, zajišťuje její prvotní trávení a mechanické zpracování. S tím souvisí také produkce vlastních působků podílejících se na trávení, regulačních enterohormonů a syntéza a sekrece tzv. vnitřního faktoru (Dítě, 2000). Všechny tyto funkce jsou nesmírně důležité pro následné vstřebávání živin v dalších částech GITu. 4.1. Morfologická stavba Žaludek je možné rozdělit na 4 oddíly kardie, fundus (fornix), tělo (corpus) a pylorus. Kardie představuje oblast přechodu mezi jícnem a žaludkem, které jsou odděleny dolním jícnovým svěračem. Fundus spolu s tělem žaludku představují hlavní skladovací oblast potravy. Antrum, část pyloru, zajišťuje rozmělnění potravy na partikule, které odcházejí pylorickým kanálem (přes pylorický svěrač) do duodena (Dítě, 2000). 4.2. Histologická stavba stěny Stejně jako v ostatních částech trávicího traktu se také žaludeční stěna skládá ze 4 základních vrstev, kde každá má svoji strukturu a funkci. K vnější vrstvě označované jako tunica serosa, jež je tvořená longitudinálně uspořádaným kolagenním vazivem a kryta jednovrstevným plochým epitelem, těsně přiléhá tunica muscularis externa. Ta je tvořena hladkými svalovými buňkami a rozdělena do tří částí - zevní longitudinální, střední cirkulární a vnitřní šikmé. Mezi nimi se nachází kolagenní vazivo, krevní a lymfatické cévy a nervový plexus (plexus myentericus Auerbachi). Zde se prostřednictvím vegetativních a senzitivních nervových vláken a vegetativních ganglií vytvářejí kontrakce svaloviny, které umožňují promísení náplně žaludku a posun potravy do dalších úseků GITu (Konrádová a kol., 2000). Další vrstva, označována jako tela submucosa, je tvořena řídkým kolagenním vazivem. Obsahuje větší krevní a lymfatické cévy, infiltrované lymfocyty a žírné buňky a nervový plexus (plexus submucosus Meissneri) (Konrádová a kol., 2000). 12

Vnitřní vrstva se označuje jako tunica mucosa a je rozčleněna do tří částí. Muscularis mucosae, která je v kontaktu se submukózou, je tvořena hladkými svalovými buňkami uspořádanými do dvou částí vnější longitudinální a vnitřní cirkulární. Střední vrstva mukózy se označuje lamina propria mucosae a je odpovědná za produkci všech žaludečních působků. V řídkém kolagenním vazivu se vyskytují četné krevní a lymfatické cévy a především velké množství žlázek, glandulae gastricae, na kterých rozeznáváme tři úseky krček, tělo a bazi. V závislosti na výskytu v určité oblasti žaludku se liší svým tvarem a označují se glandulae gastricae propriae (v oblasti fundu), glandulae cardiacae (v oblasti kardie) a glandulae pyloricae (v oblasti pyloru). Vnitřní vrstva mukózy je tvořena jednovrstevným cylindrickým epitelem. Buňky mají funkci krycí, ale také sekreční. Prostřednictvím zonulae occludentes mezi buňkami a sekrecí hlenu tak zajišťují přímou ochranu před trávicími působky (Konrádová a kol., 2000). 4.3. Typy a funkce buněk ţaludeční sliznice V buněčné výstelce glandulae gastricae propriae rozeznáváme buňky hlavní, buňky krycí, mucinózní buňky krčků, nediferencované buňky a enteroendokrinní buňky (Konrádová a kol., 2000). Buňky hlavní se nacházejí převážně na bazi žlázek a jsou zodpovědné za produkci pepsinogenu a lipázy. Pepsinogen se dále v kyselém prostředí žaludku mění v proteolyticky aktivní enzym pepsin (Konrádová a kol., 2000). Buňky krycí (parietální) se vyskytují hlavně v horní části žlázek a od ostatních buněk se odlišují svým tvarem a přítomností intracelulárních kanálků (vchlípenin buněčné membrány), kterými jsou spojeny s luminem žlázek. Jejich hlavní úlohou je produkce kyseliny chlorovodíkové (solné) (Konrádová a kol., 2000). Za účasti enzymu karboanhydrázy se v buňce z vody a oxidu uhličitého tvoří kyselina uhličitá, která disociuje na ionty vodíkové a bikarbonátové. Ty jsou vyměňovány za chloridové ionty aktivním transportem na bazolaterální straně buněk. Přestup chloridových iontů na luminální straně je pak usnadněn hyperpolarizací vyvolanou přestupem draselných iontů. Vodíkové ionty jsou do lumen žlázek secernovány aktivním transportem za účasti H + /K + - ATPáza (Mareš, 2003, s. 339). Další funkcí parietálních buněk je produkce tzv. vnitřního 13

(intrinsic) faktoru. Jedná se o glykoprotein, který svou vazbou na vitamin B12 umožňuje jeho absorbci v buňkách ilea (Konrádová a kol., 2000). Obr. Produkce kyseliny chlorovodíkové parietální buňkou (Procházková, 2007). Mucinózní buňky krčků secernující hlen se vyskytují jednotlivě nebo ve skupinkách v krčcích žlázek (Konrádová a kol., 2000). Nediferencované buňky se nacházejí v menších počtech v oblasti krčků žlázek. Charakteristická je pro ně vysoká mitotická aktivita a schopnost diferenciace v jiné buňky vystýlající žlázky (Konrádová a kol., 2000). Enteroendokrinní buňky se řadí do systému difúzních neuroendokrinních buněk produkujících enterohormony. Nejčetnější výskyt je soustředěn do oblasti žaludečního pyloru. G-buňky produkují gastrin, regulační mediátor stimulující sekreci kyseliny chlorovodíkové. D-buňky secernují hormon somatostatin, lokální inhibiční hormon uvolňování kyseliny na základě poklesu ph (Konrádová a kol., 2000). Ve výstelce glandulae cardiacae i glandulae pyloricae v lamina propria mucosae se nacházejí především buňky mucinózní produkující hlen. Méně početné jsou zde buňky krycí, buňky produkující lysozym, nediferencované buňky a buňky enteroendokrinní (Konrádová a kol., 2000). 14

5. ANATOMIE A MORFOLOGIE TENKÉHO STŘEVA Tenké střevo je nejdelší částí trávicí trubice. Rozeznáváme zde 3 oddíly duodenum, jejunum a ileum. Jeho délka, struktura a členění zajišťují dostatečně dlouhou dobu kontaktu natrávené potravy se sliznicí, kde v jednotlivých úsecích dochází k dokončování trávení a vstřebávání jednotlivých složek potravy. Pro zvětšení funkční plochy jsou v tenkém střevě vytvořeny slizniční řasy (tvořené sliznicí a submukózou), které jsou dále pokryty střevními klky (tvořené lamina epithelialis a lamina propria mucosae). Nejvíce vyvinuté řasy se nacházejí v oblasti duodena a směrem k ileu postupně mizí (Konrádová a kol., 2000). 5.1. Histologická stavba tenkého střeva Základní histologická stavba stěny tenkého střeva je stejná jako v jiných oblastech GITu. Také se skládá ze 4 vrstev, které jsou ještě dále rozděleny. Lamina epithelialis je tvořena jednovrstevným cylindrickým epitelem. Pokrývá klky a nacházejí se zde enterocyty, pohárkové buňky, membránové epitelové buňky (M-buňky) a buňky enteroendokrinní (Konrádová a kol., 2000). Enterocyty jsou nejpočetnější skupinou buněk. Jejich apikální povrch je zvětšený přítomností mikroklků, které tvoří kartáčový lem. Ten představuje místo, kde působí některé trávicí enzymy jako např. disacharidázy, peptidázy nebo alkalické fosfatázy. Jejich povrch je chráněn před poškozením zevním obalem glykokalyxem (Konrádová a kol., 2000). Pohárkové buňky se nacházejí jednotlivě mezi enterocyty. Jejich hlavní funkcí je produkce hlenu, který chrání sliznici před poškozením a zároveň usnadňuje pohyb potravy (Konrádová a kol., 2000). M-buňky jsou specializované antigen prezentující buňky, které usnadňují styk různých antigenů s imunokompetentními buňkami. Nacházejí se v epitelu, který pokrývá lymfatické folikuly, jež se nacházejí v lamina propria mucosae a submukóze (Konrádová a kol., 2000). Stroma klků tvoří lamina propria mucosae. Je tvořena kolagenním vazivem s krevními a lymfatickými cévami, nervovými vlákny a hladkými 15

svalovými buňkami. Ty zajišťují rytmické pohyby střevních klků, které jsou důležité při absorbci živin. Ve vrstvě se dále nacházejí makrofágy, T-lymfocyty a plazmatické buňky, které zde produkují IgA a podílejí se tak na tvorbě imunologické bariéry (Konrádová a kol., 2000). Součástí lamina propria mucosae jsou také Liebrkühnovy krypty. Jedná se o přímé tubulózní žlázky, které se nacházejí mezi bazemi klků a dosahují až lamina muscularis mucosae. Vystýlá je stejný epitel, jaký se nachází jinde ve střevě, stejně tak zde nalezneme enterocyty i pohárkové buňky. V bazálních oblastech krypt se pak nacházejí Panethovy buňky. Jedná se o buňky, které jsou zodpovědné za produkci lysozymu, enzymu schopného narušit stěny bakterií a tím udržují určitou rovnováhu ve složení střevní mikroflóry (Konrádová a kol., 2000). Lamina muscularis mucosae je v tenkém střevě tvořena tenkou vrstvou hladkých svalových buněk (Konrádová a kol., 2000). Další vrstva, tela submucosa, obsahuje v kolagenním vazivu větší cévy a nervový plexus submucosus Meissneri. Důležitou funkcí submukózy je produkce výrazně alkalického sekretu v oblasti doudena prostřednictvím Brunnerových žláz, který chrání sliznici před poškozením kyselým žaludečním obsahem. Úprava ph v oblasti duodena je také důležitá pro aktivaci trávicích enzymů pankreatu. V ostatních úsecích tenkého střeva jsou v lamina propria mucosae a submukóze vyvinuté Peyerovy plaky (lymphonoduli aggregati), které sestávají ze skupinek lymfatických folikulů (Konrádová a kol., 2000). Tunica muscularis externa je stejně jako v žaludku tvořena cirkulární a longitudinální vrstvou hladkých svalových buněk. Mezi vrstvami je uložen nervový plexus myentericus Auerbachi (Konrádová a kol., 2000). Vnější vrstvou tenkého střeva je tunica serosa, která je tvořená kolagenním vazivem, na povrchu pokrytým mezotelem (Konrádová a kol., 2000). Ze skupiny enteroendokrinních buněk se v střevě nacházejí např. D- buňky, produkující somatostatin, S-buňky, produkující sekretin, I-buňky, produkující cholecystokinin a další, které svou aktivitou ovlivňují nejen vlastní tenké střevo, ale také žaludeční sliznici, pankreas, žlučník a další orgány (Konrádová a kol., 2000). 16

6. ETIOLOGIE Peptické vředy patří mezi multifaktoriální onemocnění. K propuknutí a rozvoji obtíží je zapotřebí souhry několika činitelů, které naruší poměr mezi agresivními a protektivními vlivy. Převaha agresivních faktorů pak vyvolá autodigesci v různých částech GITu. 6.1. Agresivní faktory 6.1.1. Ţaludeční sekret. Významným agresivním faktorem je kyselý žaludeční sekret. Jeho hlavní složka, kyselina chlorovodíková, je produkována buňkami žaludeční sliznice a je zodpovědná za nízké ph. Její vliv na rozvoj onemocnění je znám dlouhou dobu a její přítomnost je podmínkou pro označení peptický vřed. Již v roce 1910 vyslovil Schwarz dogma: Není vřed bez kyseliny, které bylo v dalších letech experimentálně potvrzeno a platí dodnes. Bylo zjištěno, že vyšší sekrece kyseliny je spojena s vředy duodenálními. Příčinou je jednak zvýšený počet parietálních buněk, dále vyšší senzitivita na endogenně produkovaný gastrin a hyperplazie gastrinových buněk žaludečního antra. Další důležitou součástí sekretu je pepsin, který se podílí na trávení potravy. Jeho množství bývá zvýšeno právě u osob s vředovou nemocí. Agresivně zde působí také žlučové kyseliny, které se do žaludku dostávají regurgitací z duodena (Dítě, 2000). 6.1.2. Poruchy mikrocirkulace. Poruchy cirkulace a mikrocirkulace patří mezi důležité faktory hlavně u starších osob. S vyšším věkem klesá prokrvení různých tělních oblastí následkem fyziologicky snížené ejekční frakce srdce. K tomu je nutné přičíst také vlivy dalších faktorů omezujících průtok krve tkáněmi jako je kouření, diabetes mellitus, ateroskleróza atd. V nedostatečně prokrvené sliznici vázne zásobení živinami a kyslíkem a zároveň také odstraňování vodíkových iontů, které zpětně penetrují sliznicí a vyvolávají zde acidózu. V důsledku ischemie se také snižuje schopnost regenerace sliznic, což usnadňuje její narušení (Dítě, 2000). 17

6.1.3. Helicobacter pylori. Významným agresivním faktorem je přítomnost bakterie Helicobacter pylori ve sliznici žaludku a duodena. Přestože přítomnost těchto spirálních bakterií v GITu je známá už více než 200 let, nebyly dávány do souvislosti s výskytem vředů. Teprve v roce 1982 Warren a Marshall popsali častý výskyt bakterií Campylobacter pylori (starší název) ve sliznici osob s vředovou nemocí (Dítě, 2000). Od tohoto roku začal celosvětový výzkum bakterie a hledání souvislostí mezi jejím výskytem a onemocněními GITu jako je např. gastritida, vředová nemoc, refluxní esofagitida, maligní onemocnění žaludku (Dítě, 2000). 6.1.4. Ulcerogenní léčiva. Mezi časté příčiny narušení rovnováhy patří také medikamentózní vlivy. Týká se to především léčiv, která ovlivňují syntézu prostaglandinů žaludeční sliznicí. Hlavní skupinu představují nesteroidní antiflogistika (NSAID) v čele s kyselinou acetylsalicylovou. Tyto látky zaujímají první místa v četnosti užívaní, čemuž přispívá i jejich volná dostupnost bez lékařského předpisu. Poškození sliznice je popisováno jako teorie dvojitého insultu, která předpokládá dva mechanismy. Přímý lokální účinek na buňky sliznice, tzv. primární slizniční inzult, ovlivňuje jejich permeabilitu. Zvyšuje tak zpětnou difúzi vodíkových iontů a průnik iontů draslíku a sodíku do lumen žaludku. Výsledným efektem je dále inhibice enzymu cyklooxygenázy (COX), která je zodpovědná za přeměnu kyseliny arachidonové na další působky. Tím dochází ke snížené syntéze tromboxanu v trombocytech, zvýšené tvorbě trienů, které podobně jako trombocyty aktivující faktor (PAF) ovlivňují permeabilitu cév a působí vasokonstrikčně. To zvyšuje citlivost sliznice na další poškozující noxy. Druhým mechanismem poškozujícím žaludeční sliznici je tzv.druhý slizniční efekt. Především látky, které se vyznačují nízkou selektivitou k COX 2 (produkující mediátory zánětu) a inhibují tak i COX 1 (tvořící prostaglandiny), snižují syntézu slizničních prostaglandinů, které zde mají řadu funkcí. Jejich přítomnost ovlivňuje množství a skladbu slizničního hlenu, perfúzi žaludeční sliznice, snižují sekreci vodíkových iontů a zvyšují schopnost regenerace sliznice (Dítě, 2000). 18

Agresivní skupinou léčiv jsou také kortikosteroidy. Jedná se o látky, které v denní dávce vyšší, než odpovídá ekvivalentu 20 mg prednisonu (Dítě, 2000, Kohout, 2005), představují významný rizikový faktor. Tato léčiva způsobují sníženou proliferaci slizničních buněk a sníženou produkci ochranného žaludečního hlenu. Mezi další potenciálně riziková léčiva patří např. bisfosfonáty, kalium chloratum, 5-fluorouracil a další. 6.1.5. Další faktory. Dalšími agresivními faktory, které zvyšují riziko vzniku vředové nemoci jsou kouření, alkohol, stres, kofein, dráţdivá jídla. Působí různými mechanismy - snižují prokrvení sliznic a reparaci buněk žaludeční sliznice, zvyšují produkci kyseliny chlorovodíkové, nebo přímo poškozují slizniční buňky. 6.2. Protektivní faktory Hlavní fyziologické mechanismy zajišťující obranyschopnost sliznice představují produkce žaludečního hlenu s vysokým obsahem bikarbonátů. 6.2.1. Ţaludeční hlen. Žaludeční hlen (mucin) je produkován buňkami žaludeční sliznice a je tvořen dvěmi vrstvami. Spodní vrstva má schopnost adherence k epitelovým buňkám a umožňuje dokonalé pokrytí celé sliznice. Horní vrstva je tekutá a volně pohyblivá. Mucinózní buňky se nacházejí hlavně v oblasti fundu. Důležitou vlastností hlenu je jeho viskozita, která je dána stupněm polymerace a koncentrací základních složek glykosaminoglykanu a glykoproteinů (Dítě, 2000). 6.2.2. Sekrece bikarbonátů. Sekrece bikarbonátů je zajišťována epiteliálními buňkami žaludečního antra a fundu. Jejich cílem je udržení koncentračního gradientu vodíkových iontů mezi žaludečním lumen a parietálními buňkami. Mechanismus ochrany sliznice je dán jejich schopností hromadit se v hlubší mucinové vrstvě. Zde probíhá permanentní neutralizace vodíkových iontů a současně udržování koncentrace 19

bikarbonátů produkcí epitelovými buňkami. Glykoproteinová matrix hlenu zároveň omezuje difúzi malých části a tím zajišťuje maximální kontakt sliznice s bikarbonáty. Tím je zajištěn tzv. odstupňovaný ph gradient, který vytváří rozdílné hodnoty ph na povrchu hlenu (2,0 3,0) a na povrchu epitelových buněk (ph 6,5 7,0) (Dítě, 2000). 6.2.3. Integrita slizničních vrstev. Integrita slizničních vrstev žaludku a duodena představuje anatomickou bariéru. Je tvořená těsnými spoji (tight junctions) mezi jednotlivými epitelovými buňkami, které je prakticky nepropustné pro vodíkové ionty v obou směrech. Byla zjištěna přítomnost povrchových slizničních fosfolipidů s pozitivním nábojem, který souvisí s hydrofobicitou epitelu. Neumožňuje tak průnik látek rozpustných ve vodě, kam se řadí i vodíkové ionty (Dítě, 2000). 6.2.4. Mikrocirkulace. Pro správnou funkci ochranných mechanismů je důležité dostatečné prokrvení slizničních a podslizničních vrstev. Jak je uvedeno výše, mikrocirkulace má komplexní podíl na ochraně sliznice. Zajišťuje přísun živin a kyslíku jednotlivým buňkám, odvádí zplodiny jejich metabolismu včetně zpětně penetrujících vodíkových iontů. Nenarušená cirkulace krve je také důležitá pro zajištění nepřetržité obměny slizničních buněk a zajištění potřebné regenerace sliznic (Dítě, 2000). 6.2.5. Prostaglandiny. Velmi důležitou protektivní funkci mají endogenní prostaglandiny třídy E. Prostaglandiny, prostacyklin a tromboxan vznikají společnou enzymatickou cestou působením cyklooxygenázy (COX) z kyseliny arachidonové. Tyto látky mají v organismu řadu fyziologických funkcí, mimo jiné také ovlivňují žaludeční sekreci a mají cytoprotektivní účinky na žaludeční sliznici. Prostaglandiny snižují žaludeční sekreci kyseliny chlorovodíkové, inhibují uvolňování gastrinu a naopak zvyšují sekreci hlenu v trávicím traktu a uvolňování bikarbonátu. Prostacyklin výrazně inhibuje sekreci žaludeční kyseliny a působí 20

antiagregačně. Obě látky také působí vasodilatačně, což zlepšuje prokrvení daných oblastí a podporuje regeneraci sliznic (Dítě, 2000). Z dalších protektivních faktorů můžeme jmenovat alkalitu slin a potravy, která se do žaludku dostává, a přirozeně tak pufruje kyselý žaludeční sekret. Stejně působí také pankreatická šťáva přiváděná do duodena a duodenální šťáva, které neutralizují postupně přiváděný kyselý žaludeční obsah. Obr. Agresivní a protektivní faktory sliznice. (Richter, 2000; Novotný, 2001) 6.3. Příčinné souvislosti s jiným onemocněním Kromě výše uvedených faktorů, které se většinou týkají pouze gastrointestinálního traktu, je nutné zohlednit také vlivy jiných onemocnění. Postižení některých orgánů mohou nepřímo ovlivnit rovnováhu agresivních a protektivních mechanismů a způsobit tak rozvoj peptického vředu bez jiné zjevné příčiny (Dítě, 2000). 6.3.1. Kardiovaskulární nemoci. Mezi tato onemocnění řadíme kardiovaskulární nemoci. Ty ovlivňují především mikrocirkulaci v oblasti žaludeční a duodenální sliznice. Následná ischémie pak 21

narušuje integritu sliznic výše zmíněným mechanismem. Podobně může vyvolat ischémii také chronická obstrukční plicní nemoc (CHOPN) z důvodu snížení ventilačních plicních funkcí vedoucí ke zhoršení oxidace. V tomto případě se jedná hlavně o spekulaci, protože přesvědčivé důkazy zatím nebyly přineseny. Jen statisticky bylo zjištěno, že až čtvrtina osob s CHOPN trpí vředovou nemocí (Dítě, 2000). 6.3.2. Onemocnění jater. Hepatogenní vředy mohou vznikat u osob s chronickým jaterním onemocněním. Pravděpodobnou příčinou se jeví hyperémie sliznice s následným váznutím odtoku krve z kapilár. K poruše integrity slizniční bariéry dochází podobně jako u ischémie (Dítě, 2000). 6.3.3. Onemocnění pankreatu. U některých pacientů s chronickou pankreatitidou se mohou objevit duodenální vředy v souvislosti se sníženou schopností produkce pankreatického bikarbonátu. Ten má v duodenu neutralizační efekt a ovlivňuje tak regulační mechanismy žaludeční sekrece. Dalším faktorem je portální hypertenze, která se často v souvislosti s onemocněním objevuje a vede tak k již zmíněné hyperémii (Dítě, 2000). 6.3.4. Hormonální onemocnění. Hormonálně aktivní nádorové onemocnění produkující gastrin se označuje Zollinger-Ellisonův syndrom. Na základě přímé stimulace gastrinem dochází ke zvýšení žaludeční sekrece a hyperaciditě (Dítě, 2000). 22

7. ŘÍZENÍ ŢALUDEČNÍ SEKRECE Parietální buňky, které jsou zodpovědné za sekreci žaludeční kyseliny, jejíž funkcí je udržovat nízkou hodnotu ph v žaludku, jsou řízeny komplexními procesy. Rozlišujeme bazální sekreci, zajišťující přirozené kyselé prostředí žaludku v průběhu celého dne a nejvýznamnější část, stimulovanou sekreci, ke které dochází v souvislosti s požitím jídla. 7.1. Stimulace sekrece K aktivaci buněk může docházet třemi mechanismy nervově, hormonálně a parakrinně. Hlavními chemickými transmitery aktivačního signálu jsou acetylcholin (ACh), gastrin a histamin (Mareš, 2003). Bazální sekrece kyselých šťáv vykazuje cirkadiánní rytmus. Nejvyšší je v nočních hodinách (kolem 2. 3. hodiny ranní) a nejnižší kolem sedmé ranní hodiny (Lukáš, Chalupná, Bortlík, 2003). Stimulovaná sekrece je zprostředkovaná třemi cestami. Rozlišujeme fázi kefalickou, gastrickou a duodenální, které jsou propojeny tak, aby zajistily dostatečnou aktivaci parietálních buněk. Kefalická fáze zahrnuje dráždění senzorických receptorů při pohledu na jídlo, nebo čichovými vjemy. Důsledkem je zvýšené uvolňování acetylcholinu z postgangliových neuronů. Fáze gastrická zajišťuje uvolňování gastrinu v závislosti na vzestupu ph žaludečního obsahu nad 3,5 po požití potravy, rozepjetí žaludečního antra a chemickém působení bílkovin z potravy. Duodenální fáze také zvyšuje uvolňování gastrinu účinkem aminokyselin a peptidů uvolněných do duodena po evakuaci žaludku (Lukáš, Chalupná, Bortlík, 2003). Acetylcholin, neurotransmiter parasympatiku uvolňovaný z postgangliových vláken n. vagu, může zvyšovat sekreci kyseliny chlorovodíkové dvěma mechanismy. Přímou stimulací muskarinových M 3 - receptorů na parietálních buňkách dochází k aktivaci fosfolipázy a vzestupu hladiny intracelulárního vápníku, který se uplatní při aktivaci protonové pumpy. Druhým mechanismem je stimulace muskarinových M 1 -receptorů, přítomných na enterochromafinních buňkách v blízkosti krycích buněk, čímž dochází 23

k uvolnění histaminu. Stimulačními podněty pro uvolnění ACh jsou hlad, čichové vjemy, ale i vztek (Mareš, 2003). Mediátorem endokrinní regulace sekrece kyseliny působením potravy je gastrin. Je uvolňovaný G-buňkami, rozptýlenými v žaludeční sliznici, a buňkami pankreatu výše zmíněnými podněty. Gastrin umožňuje, stejně jako Ach, jak přímou stimulaci svých receptorů na krycích buňkách, která vede ke zvýšení intracelulárního vápníku, tak především stimulaci sekrece histaminu prostřednictvím aktivace enterochromafinních buněk (Mareš, 2003). Histamin, uvolňovaný působením obou výše jmenovaných mediátorů, je v regulaci sekrece žaludeční kyseliny nejdůležitější. Působí zde prostřednictvím histaminových H 2 -receptorů spřažených s G-proteiny. Stimulací receptorů dojde k aktivaci enzymu adenylátcyklázy, která v buňkách zvyšuje hladinu camp (Martínková, 2007). Vlastní aktivace protonové pumpy je závěrečným společným mechanismem výše zmíněných jednotlivých účinků mediátorů. Intracelulární vápník spolu s camp aktivují příslušné proteinkinázy, které spouštějí sekreci vodíkových iontů do lumina žaludku aktivací protonové pumpy (Martínková, 2007). Obr. Řízení sekrece žaludeční kyseliny. (Mareček, Lukáš, 2003) 24

7.2. Fyziologický útlum sekrece Fyziologický útlum sekrece žaludeční kyseliny je kontrolován na základě negativní zpětné vazby působením somatostatinu. Somatostatin je hormon tlumící uvolňování růstového hormonu, tvořený v hypothalamu a jiných částech CNS. V trávicím traktu je produkován hlavně D-buňkami pankreatu, ale také D- buňkami uzavřeného typu v pyloru a duodenu. Hlavním podnětem pro jeho uvolnění je pokles žaludečního ph pod 3,5. Cílovou buňkou působení somatostatinu v žaludku je jednak G-buňka (parakrinně nebo přímo), která je pod stálou inhibicí, ale také parakrinně inhibované uvolnění histaminu z enterochromafinní buňky. (Mareš, 2003). Tlumivě na sekreci působí také prostaglandiny třídy E a prostacyklin, prostřednictvím receptoru spřaženého s inhibičním G-proteinem. Inhibicí enzymu adenylátcyklázy snižují hladinu camp a tím narušují výše uvedenou kaskádu aktivace protonové pumpy (Martínková, 2007). 25

8. HELICOBACTER PYLORI ZÁKLADNÍ INFORMACE Helicobacter pylori (H. pylori) je spirální bakterie, která je uzpůsobena k přežívání v extrémně kyselém prostředí žaludku (resp. duodena). Produkuje řadu enzymů, které jsou charakteristické pro její odolnost a patogenitu. Důležitým enzymem je ureáza, lokalizovaná na bakteriálním povrchu, která štěpí močovinu na oxid uhličitý a amoniak, a vytváří tak kolem bakterie neutrální mikroprostředí vhodné pro její přežití. Přítomnosti tohoto enzymu se využívá v diagnostice bakteriální infekce. Jednotlivé kmeny H. pylori se liší svoji enzymatickou výbavou a také svoji patogenitou. Hlavním zdrojem infekce je gastrointestinální trakt člověka. Mezi prokázané cesty nákazy se řadí na prvních místech oro-orální a feko-orální přenos. Další možnou cestou nákazy jsou kontaminované vodní zdroje, které jsou charakteristické především pro rozvojové země (Go, 2002, Dítě, 2000). Mechanismy, které vedou k poškození žaludeční a duodenální sliznice, jsou multifaktoriální. Ureáza, produkovaná bakterií, umožňuje tvorbu amoniaku, který jednak chrání bakterii před kyselým prostředím a jednak přímo působí na parietální buňky. Změna koncentračního gradientu (tvořeného bikarbonáty) způsobuje změnu transportu a zpětnou difůzi vodíkových iontů. Na základě zpětné vazby dochází ke zvýšené sekreci gastrinu, zvýšení vnímavosti parietálních buněk na stimulační podněty a následné nadměrné produkci žaludeční kyseliny. Současně dochází také ke změnám v produkci ochranného hlenu. Přítomnost infekce H. pylori je dále spojena se zvýšenou hladinou pepsinogenu I, která také působí dysbalanci agresivních a protektivních faktorů (Dítě, 2000). Na základě prováděných studií a testů byla potvrzena domněnka, že H. pylori je nejčastějším faktorem vyvolávající vředovou nemoc. Přítomnost infekce H. pylori je v 85 100% spojena s vředovou nemocí bulbu duodena, v 65 80% s vředovou nemocí žaludku a prakticky ve 100% s antrální gastritidou (Dítě, 2000). V současné době dále probíhají různé studie, které se snaží zjistit souvislosti mezi infekcí H. pylori a dalším onemocněn GITu jako je např. gastroezofageální reflux (GERD), či karcinom žaludku (MALT lymfom) (Go, 2002). 26

Globální epidemiologické studie předpokládají, že téměř polovina všech obyvatel je pozitivní na přítomnost infekce H. pylori v gastrointestinálním traktu. Ovšem pouze u malého procenta z nich se rozvine v průběhu života některé z onemocnění jako např. vředová choroba. Prevalence infekce H. pylori je geograficky rozdílná a je významně ovlivněna socioekonomickými faktory. Aktuální prevalence H. pylori v České republice je asi 41% (Dítě a spol., 2003). Rozvojové státy, Afrika a Asie, kde je nízká hygienická úroveň, vyšší počet členů rodiny, vyšší hustota osídlení ap., se vyznačují vyšší prevalencí infekce (více než 80%) než vyspělé státy, kde dosahuje prevalenci v průměru kolem 40% (Go, 2002). 27

9. VZTAH DYSPEPSIE HORNÍHO TYPU K PEPTICKÝM VŘEDŮM 9.1. Definice Dyspepsie je obecné označení souboru polymorfních trávicích obtíží, které jsou většinou projevem různých gastrointestinálních chorob, ale také projevem onemocnění jiných orgánů. Na základě převládající lokalizace projevů ji rozlišujeme na horní (žaludeční) a dolní (střevní) dyspepsii. Charakteristický je chronický průběh nebo opakující se epizody obtíží. Horní dyspepsie je provázena charakteristickou stálou nebo opakující se bolestí nebo nepohodou (dyskomfortem) lokalizovaným do epigastria nebo okolí pupku. Dyskomfort je pacienty subjektivně popisován jako pocit předčasné sytosti, říhání, nadýmání, nechutenství, nauzea nebo zvracení. U pacientů, kde převažují projevy jako je pálení žáhy (pyróza) a kyselá regurgitace, lze uvažovat o přítomnosti refluxní choroby jícnu (Seifert a spol., 2008). 9.2. Klasifikace Klasifikace dyspepsie je obtížná a většinou je založena na subjektivních anamnestických informacích získaných od pacienta, které jsou často nejednotné a značně proměnlivé. Dle příčiny se dyspepsie rozděluje na organickou (příčinou je organické onemocnění trávicího traktu jako vřed, nádor, onemocnění žlučníku, pankreatu), sekundární nebo symptomatickou dyspepsie (doprovází onemocnění jiných orgánů mimo gastrointestinální trakt) a funkční dyspepsie. Tato je definována jako stavy, projevující se trávicími obtížemi bez příčiny, prokazatelné endoskopickými, zobrazovacími nebo laboratorními metodami. Dále je funkční dyspepsie v České republice většinou klasifikována dle Mařatky na dráždivý žaludek, chabý žaludek a atypické tvary (Seifert a spol., 2008, Dítě a spol., 2003). K diagnostice funkční dyspepsie vede cílená anamnéza zaměřená na charakteristické projevy (jako pozitivní složka vyšetření) a na vyloučení organického onemocnění (jako negativní složka vyšetření). Jako nevyšetřenou označujeme dyspepsii, jejíž léčba byla řešena na základě vyhodnocení anamnézy, somatického vyšetření, případně testů v dostupnosti lékaře, a to 28

úpravou životosprávy a (nebo) léky, aniž by pacient podstoupil specializovaná vyšetření (tzv. empiricky) (Seifert a spol., 2008, Dítě a spol., 2003). 9.3. Epidemiologie Dyspeptické obtíže jsou v průběhu života časté a postihují téměř každého. Prevalence dyspepsie se udává mezi 25 50 %, přičemž praktického lékaře navštíví pouze asi pětina pacientů. V ostatních případech buď nejsou obtíže příliš časté nebo příliš intenzivní, a nebo jim nevěnují dostatečnou pozornost. Podle výsledků studií z českých praxí je 10 % pacientů z těch, kteří nově uvádějí dyspeptické obtíže, odesláno hned na gastroskopii, dalších 20 30 % je pak endoskopováno pro tyto obtíže v průběhu jednoho roku. V České republice se uvádí, že peptický vřed je odhalen asi u 6 11% pacientů s dyspeptickými obtížemi odeslaných na gastroskopické vyšetření (Bortík, Lukáš, 2003; Seifert, 2008). 9.4. Příčiny dyspepsie Dyspepsie je soubor příznaků se kterými pacient přichází do ordinace praktického lékaře aby byl vyšetřen a následně léčen nebo odeslán ke specialistovi. Jako možné příčiny dyspepsie jsou v diferenciální diagnostice uvažovány jednak strukturální abnormality a systémové příčiny a jednak funkční poruchy. Do první skupiny řadíme především peptické vředy, refluxní chorobu jícnu, onemocnění jater, slinivky a žlučníku a dále některá léčiva (nejen NSAID, ale také léky poškozující jícen nebo ovlivňující kontrakci dolního jícnového svěrače theofylin, bisfosfonáty, protinádorová chemoterapeutika), malignity, stavy po operacích žaludku a žlučníku, ale také jiná onemocnění (kardiologické nemoci, potravinové alergie, kinotózy a mnohé další). Funkční poruchy souvisejí s významně alterovanou motilitou, zvýšenou viscerální senzitivitou, dysregulací osy CNS trávicí trakt, nerovnováhou neurotransmiterů, vlivy psychosociálními a pravděpodobně i genetikou (Seifert a spol., 2008). 9.5. Diagnostika Vzhledem k tomu, že se jedná o velmi obecné symptomy doprovázející nejrůznější poruchy a onemocnění, je úkolem praktického lékaře, aby provedl, 29

na základě cílené anamnézy a klinických vyšetření, zhodnocení závažnosti a možné organické příčiny obtíží, a rozhodl o dalším postupu (symptomatická léčba, další laboratorní vyšetření, odeslání ke specialistovi apod.). Je nutné uvést, že neexistuje laboratorní vyšetření, které by jednoznačně potvrdilo funkční dyspepsii. Proto se při stanovení této diagnózy vychází z normálních nebo negativných ostatních výsledků (Seifert a spol., 2008, Dítě a spol., 2003). Anamnéza je zaměřená na charakteristické projevy onemocnění, vyšetření vedoucí k vyloučení dyspepsie způsobené extragastrointestinálním onemocněním a zachycení alarmujících příznaků jako meléna, hemateméza, úbytek hmotnosti, dysfagie, zvracení a bolest v epigastriu. Dále se zaměřuje na identifikaci rizikových faktorů jako jsou kouření, užívání ulcerogenních léčiv, léčiv potenciálně poškozujících jícen a ovlivňujících funkci jícnového svěrače, chronická onemocnění i familiární zátěž (Dítě a spol., 2003; Seifert a spol., 2008). 9.6. Přístup k pacientům s dyspepsií z pozice farmaceuta Na základě výše zmíněných informací o epidemiologii a rozmanitosti projevů dyspeptických obtíží, je zřejmé, že většina pacientů podceňuje své příznaky. Zde vystupuje v popředí role farmaceuta, jako jednoho z prvních odborníků, na kterého se nemocný obrací se svými obtížemi. Farmaceut na základě svých znalostí a zkušeností vyhodnotí informace získané od pacienta (také význam lékové anamnézy) a rozhodne o nasazení vhodné léčby, nebo nutnosti navštívit lékaře. Kromě toho je také konzultován pacienty v rámci dispenzace léčiv předepsaných lékařem. Z těchto důvodů je nutné, aby měl farmaceut alespoň rámcovou představu o této problematice jak z pohledu diagnostiky, tak i léčebných programů. Do lékáren často přicházejí pacienti s trávicími obtížemi (resp. dyspepsií) a vyžadují vhodnou léčbu. Farmaceut volí léčiva na základě převažujících obtíží. Například pokud je hlavním příznakem pálení žáhy, pocity překyselení volí většinou klasická antacida případně H 2 -antagonisty nebo PPI. Převažuje-li nadýmání jsou vhodná volně prodejná deflatulencia. Role farmaceuta také zahrnuje zhodnocení doby trvání obtíží, jejich četnost, alarmující příznaky (věk nad 50 let, náhlý úbytek váhy, noční obtíže, apod.), které mohou vést k odeslaní 30

pacienta k lékaři, na základě podezření na závažnější onemocnění. Stejně tak by měl být pacient odeslán k lékaři, jestliže nedojde k ústupu obtíží ani po 14 dnech užívaní zvolené farmakoterapie (Suchopár, 2002). 9.7. Přístup k pacientům s dyspepsií z pozice lékaře Při prvním kontaktu s pacientem s dyspepsií lékař rozhoduje o vhodném způsobu vyšetření a následné léčby. 9.7.1. Vyšetřovací postup časná endoskopie U pacientů s anamnézou těžšího průběhu dyspepsie, při alarmujících známkách a příznacích, v případech, kdy dřívější empirická léčba nepřinesla efekt, u pacientů s nově vzniklou dyspepsií po 50. roce věku a při anamnéze peptického vředu nebo krvácení ze žaludku je indikováno specializované vyšetření, které je obvykle zahájeno gastroskopií. Gastroskopie není indikována u pacientů s již prokázaným duodenálním vředem, který dobře reaguje na léčbu, u pacientů mladších (hranice 50 roků) s jednou epizodou dyspepsie bez důvodného podezření na peptický vřed a u pacientů, kteří před krátkou dobou byli vyšetřeni dostatečně (endoskopicky) pro stejné potíže (Seifert a spol., 2008). 9.7.2. Empirický postup U pacientů mladších 50 let, kteří nemají alarmující známky ani anamnézu organického onemocnění trávicího traktu a neužívají nesteroidní antiflogistika (NSAID), je možné zahájit empirickou léčbu. Základní podmínkou je domluva o kontrole a poučení pacienta, jak se zachovat, pokud se symptomatologie změní nebo se objeví alarmující příznaky. Při rozhodování o volbě terapie se řídíme hlavními příznaky (Seifert a spol., 2008). Je-li v popředí refluxní symptomatologie, tj. pyróza a regurgitace, pak volíme terapeutický pokus s inhibitorem protonové pumpy (omeprazol 2 20 mg, lansoprazol 2 30 mg, pantoprazol 2 40 mg) po dobu 2 4 týdnů. V případě uspokojivé symptomatické odpovědi pokračujeme v udržovací dávce, která ještě zajistí kontrolu symptomů. U lehkých případů navrhneme léčbu 31

podle potřeby. Jestliže terapeutický pokus selže, indikujeme gastroskopii (Seifert a spol., 2008). Je-li v popředí bolest v epigastriu nebo břišní diskomfort, případně jiné příznaky dyspepsie horního typu, můžeme zahájit antisekreční léčbu inhibitorem protonové pumpy (omeprazol 2 20 mg, lansoprazol 2 30 mg, pantoprazol 2 40 mg) nebo lékem ze skupiny H2-blokátorů (ranitidin 2 150 mg, famotidin 2 40 mg), případně podat prokinetikum (itoprid, metoclopramid, domperidon). Efekt terapie vyhodnotíme při kontrole pacienta za 2 4 týdny. V případě efektu léčby navrhneme udržovací dávku léků po dobu 4 8 týdnů. Pokud obtíže přetrvávají, znovu zhodnotíme pracovní diagnózu, změníme navrženou léčbu na 2 4 týdny nebo navrhneme vyšetření u specialisty (Seifert a spol., 2008). Pacienti s dyspepsií, kteří uţívají NSAID, mají dvakrát vyšší (15 30 %) prevalenci gastroduodenálního vředu než pacienti s dyspepsií bez NSAID. Pokud po vysazení NSAID a úpravě životosprávy nedojde k úlevě od obtíží nebo vždy v případě, že je další používání NSAID nezbytné, volíme endoskopii. Při negativním výsledku endoskopie doporučíme preferenční NSAID nebo k NSAID přidáme inhibitor protonové pumpy (omeprazol 20 mg 1 denně, lansoprazol 15 mg denně) (Seifert a spol., 2008). 9.7.3. Dlouhodobý přístup k pacientům s dyspepsií U pacientů s diagnostikovanou organickou nebo sekundární dyspepsií je třeba léčit primární onemocnění, je-li to možné. U nevyšetřené dyspepsie, při selhání symptomatické léčby je třeba dokončit kompletní diagnostiku a zvážit další strategii dlouhodobé léčby (Seifert a spol., 2008). S ohledem na to, že funkční dyspepsie zatím nemá zcela jasnou příčinu, tak i léčba většinou není jednoduchá a jednotná a soustřeďuje se především na zvládnutí převažujících symptomů. Základ tvoří dietní a režimová opatření. Veškerá doporučení lékařů jsou ovšem zcela individuální a vycházejí spíše ze zkušeností pacientů (dráždivá jídla, fyzická aktivita apod.). Společným doporučením bývá především omezení stresu a pravidelná životospráva, jejichž naplnění většinou nebývá zcela možné (Dítě a spol., 2003, Bortík, Lukáš, 2003). 32

V případě zjištění přítomnosti infekce H. pylori v průběhu diagnostických testů se obecně doporučuje provedení eradikace, přestože tato u pacientů s diagnostikovanou funkční dyspepsií většinou nepřináší výrazný profit (Seifert a spol., 2008). V symptomatické medikamentózní léčbě se využívá široká škála léčiv různých farmakoterapeutických skupin. Uplatňují se zde antisekreční léky (inhibitory protonové pumpy, H2 - antihistaminika), antacida, prokinetika, psychofarmaka, pankreatické enzymy, spasmolytika, deflatulencia, antidiarhoika, probiotika a mnohé další, ovlivňující trávicí trakt.(bortík, Lukáš, 2003, Seifert a spol., 2008) (Některé z uvedených skupin léčiv budou podrobně rozebrány v dalších kapitolách.) 33

10. KLINICKÝ OBRAZ Přestože se většinou přítomnost peptického vředu manifestuje určitými symptomy, přesná diagnostika vyžaduje morfologický průkaz slizniční léze. Je nutné rozpoznat varovné nespecifické příznaky v podobě dyspeptických obtíží a na základě důkladných vyšetření vyloučit jiná závažná onemocnění, která nemusí souviset s gastrointestinálním traktem. Anamnestická data napomáhají stanovení diagnózy a umožňují usuzovat na lokalizaci vředové léze. 10.1. Ţaludeční vřed. Žaludeční vřed se projevuje častou bolestí v epigastriu, v oblasti pod mečíkovým výběžkem hrudní kosti. Někdy se objevuje časová závislost na požití potravy, která umožňuje vyslovit podezření na určitou oblast žaludku, kde je vřed umístěn. Obecně platí, že čím blíže vstupní části je vřed umístěn, tím dříve po jídle obtíže začínají. Vředy v oblasti kardie vyvolávají obtíže téměř ihned po požití potravy. V případě lézí v oblasti žaludečního těla se bolest dostavuje asi za ½ - 1 hodinu po jídle. Při postižení vývodné části žaludku a pylorického kanálu bývají příznaky stejné jako u vředů duodenálních. Kromě bolesti, která je hlavním a nejčastějším symptomem, se může objevit také nechutenství, nauzea a zvracení, celkově snížená chuť k jídlu a s tím spojený úbytek hmotnosti, které souvisí s následnými obtížemi. V případě umístění vředu v pylorickém kanále se mohou projevit následky pylorostenózy a pylorospazmus, které způsobí městnání obsahu žaludku a následné zvracení špatně strávené potravy (Dítě, 2000; Kohout, 2005). 10.2. Duodenální vřed. Dvanáctníkový vřed, který se vyskytuje mnohem častěji, se také projevuje nejčastěji bolestí v epigastriu, nebo pod pravým žeberním obloukem. Subjektivně hodnotí pacienti bolest jako svíravou až pálivou, nebo jako silný tlak v epigastriu. Bolest bývá stálá a mírní se po požití jídla. Pro odlišení od bolesti v pravém podžebří způsobené cholecystopatií se využívá podání antacida, které vředovou bolest většinou do 1 hodiny utlumí. Obtíže se projevují ve fázi lačnění, obvykle 2 4 hodiny po jídle. Potrava naopak mírní příznaky. 34