Myasthenia gravis a další myastenické syndromy, diagnóza a terapie. Myopatické syndromy.

Myasthenia gravis a další myastenické syndromy, diagnóza a terapie. Myopatické syndromy.

Myasthenia gravis Autoimunitní onemocnění Protilátky proti nikotinovému acetylcholinovému receptoru (Achr) porucha nervosvalového přenosu Svalová slabost a unavitelnost Prevalence 10-25/100 000 Vznik ve 20-30 letech (ženy : muži 2 : 1) a nad 50. rokem věku (muži : ženy 2 : 1 )

Etiologie Multifaktoriální, vlivy zevní i vnitřní vyšší incidence v mírném pásu vliv virů /EBV, herpetické/, deficit vitamínu D polygenní dědičnost zvýšená frekvence některých HLA systémů (exprese některých Ag je snížená, abnormální regulace lymfocytů, porucha apoptózy ) - u mladých séropozitivních A1, DQ2, HLA B8, DR3, - u starších séropozitivních HLA B7, DR7 - okulární forma BW 46

Proč škodí vlastní imunitní systém? - v brzlíku se učí T lymfocyty odlišit vlastní od cizího -Všichni máme určité množství autoagresivních lymfocytů -Autoimunitní onemocnění postihují asi 5 7 % populace

Etiopatogeneze Přímý podíl thymu na etiopatogenezi Myasthenia gravis! 10-15% pacientů - thymom, folikulární hyperplázie cca 50%, zbylí prostá involuce thymu různá imunopatogeneze Myoidní buňky epitelu prezentují antigenní epitopy Achr (thymom z epitelových buněk) Thymomy exprimují různé Ag

Protilátky u MG Anti Achr pozitivní Ab Achr IgG1-3 o 80% u generalizované formy o 50% u oční formy Anti Achr negativní???

Protilátky u MG Anti -Achr IgM (2. posel) MuSK IgG4 (muscle specific thyrosin kinasa) Anti LRP4 (low density lipoprotein receptor related protein4) CoIQAb (anchor acytylcholin enterase)

Protilátky proti příčně pruhovaným svalům (antistriatální ASMA) Proti ryanidovému receptoru sarkoplazmatického retikula Proti svalovým proteinenům (troponin, myozin) Protilátky proti titinu Proti štítné žláze Další protilátky (u thymomu)

1. Oční příznaky diplopie a ptóza Klinické příznaky MG 2. Bulbární příznaky dysartrie, nasolalie nebo dysfonie, dysfagie 3. Oslabení žvýkacích svalů problémy s kousáním, žvýkáním 4. Slabost v oblasti mimického svalstva 5. Slabost v a oblasti šíje head ptosis 6. Slabost v oblasti svalstva končetin problémy s česáním vlasů, holením, problémy s chůzí 7. Slabost v oblasti trupového svalstva namahová nebo i klidová dušnost (rizikové jsou hodnoty pod 1000

Klinické vyšetření Základní neurologické vyšetření normální čití, normální reflexy zhodnocení očních štěrbin, diplopie při pohybu bulbů, mimiky, typického držení hlavy, stavu dýchání Zátěžové testy usilovná fixace pohledu vzhůru (Simpson), přidržení zdviženého horšího víčka (Gorrelick) s poklesem dosud zdravějšího sevření víček proti odporu (orbicularis oculi), nafouknutí tváří, zapískání počítání na jeden nádech (Seemanův test), dechová kapacita (FVC) vyšetření šíje v leže na zádech(elevace hlavy proti odporu), nebo výdrž 60s abdukce 60-100 s, v minulosti Mingazzini 60 s, opakovaná elevace paží do rozpažení. elevace a výdrž natažené 1. dolní končetiny ve 45 st ( šikmé bérce ) 60-100 s, dřep, Trendelenburg QMGS Specifické testy Chladový test Syntostigminový test

QMGS, kvantifikované myastenické skóre (hodnocení: každá svalová skupina se hodnotí 0 3 body, výsledek je v rozmezí 0 39 bodů)

Pomocná vyšetření - autoprotilátky IgG (hl. IgG1, 3) proti acetylcholinovým receptorům metodou radioimunoanalýzy U generalizované MG Achr pozitivní u 80-90% U oční formy MG pozitivní protilátky v 50-70% Protilátky u MG s thymomem jsou téměř na 100% Falešně pozitivní Achr se udávají: u thymomu bez MG, imunologického postižení jater, LE (13%), ca plic prim., pac. nad 70 let (1-3%), neuromyotonie Anti MuSK Nenabírat u oční formy a u Ab Achr + Anti-striatální, Titin

Pomocná vyšetření - EMG Repetitivní nízkofrekventní stimulace (2-3 Hz) Pozitivní je dekrement o více jak 10-15% Repetitivní stimulace je pozitivní u 75% pacientů s generalizovanou MG Asi jen u 50% pacientů s okulární formou MG Vysokofrekvenční repetitivní stimulace (50 Hz) přetrvávající sv. kontrakce (inkrement) EMG + single fiber EMG (SF EMG) zvýšený jiter bez známek neurogenní nebo myogenní léze

Pomocná vyšetření - další CT nebo MRI mediastina s KL - k vyloučení thymomu (u 10-15% pacientů s MG) Dif.dg. vyšetření: - MRI mozku, lumbální punkce - CT mozku, doppler karotid - Hormony štítné žlázy, tumorózní markery - EMG vyšetření, svalové enzymy, svalová biopsie - Mitochondriální a metabolické vyšetření

Predilekční postižení svalových skupin fokální forma onemocnění 20% - 15 % oční forma - 5% distální končetinová forma a další generalizovaná forma 80 % (šíjové a pletencové x oropharynfeální a mimické svaly) až u 20% pacientů se může projevit myastenické krize až u 90% pacientů dosáhneme klinické remise

T.č. se používá spíše dělení podle americké nadace pro myasthenia gravis (MGFA). (Původně Klasifikace dle Ossermana I.-IV.) I II III IV V Oslabení očních svalů, možné oslabení uzávěru víčka,nevyskytuje se oslabení jiných svalů Oslabení očních svalů jakékoliv IIa Převaha oslabení svalů končetin a intenzity, lehké oslabení ostatních axiálních svalů IIb Převaha oslabení bulbárních a/nebo respiračních svalů Oslabení očních svalů jakékoliv IIIa Převaha oslabení svalů končetin a intenzity, střední oslabení ostatních axiálních svalů IIIb Převaha oslabení svalů bulbárních a/nebo respiračních svaů Oslabení očních svalů jakékoliv IVa Převaha oslabení svalů končetin a intenzity, těžké oslabení ostatních axiálních svalů IVb Převaha oslabení svalů bulbárních a/nebo respiračních svalů Intubace pro myastenickou krizi

Rozdělení dle pozitivity Ab, věku, nálezu na CT hrudníku Séropozitivní MG - výše titrů protilátek nemusí korelovat se závažností onemocnění S hyperplazií thymu, s atrofií thymu, s thymomem Séronegativní MG Anti MuSK negativní Séronegativní MG Anti MuSK pozitivní

Kmenový syndrom Miller-Fischerův syndrom Léze n. III a VI Retroorbitální proces Senilní ptóza (blefarocheláza) Horneův syndrom Blefarospasmus Konverzní spasmus Thyroidní ophtalmopatie Mitochondriální myopatie (PEO), okulopharyngelální muskulární dystrofie, myositida

Bulbární Ventrální osteofyty Afekce kmene Oculopharyngeální dystrofie Další generalizované Dermatomyositis Motoneuron disease amyotrofická laterální skleróza Metabolické a toxické myopatie, dystrofie Polyneuropatie Lambert Eatonův syndrom (LES) Botulismus Roztroušená skleróza Únavový syndrom

Terapie MG Většinou úspěšná, klinická remise Přístup dle věku pacientů Dle klinického obrazu oční forma x generalizovaná forma Dle protilátek AntiAchr +, Anti Achr Anti MUSk -, Anti Achr-, Anti MUSk + Thymomy Oční forma SM 1 g 1x měsíčně, prednison do 30 mg, není indikovaná thymektomie!!!

Terapie MG Inhibitory cholinesterázy (iche) Kortikoidy Imunosupresivní léčba IVIG, PF Imunoadsorpce, Rituximab, Imunoablace Thymektomie Symptomatická léčba a režimová opatření

Terapie - iche Dlouhodobé Ubretid (distigmin) ½-1 tbl. ve 22 nebo v 7 hodin Krátkodobé Syntostigmin (neostigmin)- účinek do 15-30 minut, i.v., s.c., p.o., i.m. aplikace Střednědobé Mestinon (pyridostigmin) 3-4x denně, účinek 4-5 hodin Mytelase (ambenonium) 3x denně, účinek 5-6 hodin Nežádoucí účinky: křeče, průjmy, slinění, záškuby svalů, nykturie

Terapie - kortikoidy Kortikoidní kúra postupné navyšování do dávky 40-80 mg prednisonu na 4-8 týdnů, pak postupný pokles (o 5 mg za týden) Depersolon už není, nyní velice opatrně SM 62,5-80 mg i.v., pak sestupná kúra Nežádoucí účinky! (poruchy srdečního rytmu, flebotrombóza, steroidní diabetes, myopatie, osteoporóza)

Terapie imunosupresivy Azathioprine ( 2x50 mg na začátku) Cell-cept (mycofenolát mofetil), Prograf (tacrolimus), Cyclosporin, CPA, Methotrexate nutné pravidelné odběry s výhodou u pacientů rizikových pro kortikoterapii

Terapie akutních nebo farmakorezistentních stavů Plazmaferézy (2-7x) IVIG 0,2-0,4g/kg/2-5 dní Imunoadsorpce Imunoablační léčba Rituximab (Ab CD 20) Myastenická x Cholinergní krize!

Thymektomie Thymektomie mezi 8.-55. rokem věku Není indikována: - u Achr negativní anti MuSK pozitivní MG - u oční formy MG Thymomy v každém věku - obvykle dlouhodobé přežití, spíše lokálně recidivují - dle histologie (B2,3, C) a charakteru nádoru event. RT, CHT

Obecná pravidla Nedoporučuje se očkování mimo tetanus Teplo může zhoršovat příznaky Omezení v lécích ATB, statiny, beta blokátory, blokátory kalciových kanálů, magnesium, benzodiazepiny Pravidla v těhotenství a při operaci - Tranzitorní neonatální myastenie

Myastenické syndromy Autoimunní presynaptická: Lambert Eaton syndrom (LEMS) - postsynaptická: MG získaná myotonie (Isaakův syndrom) Toxické presynaptická: botulismus, poléková, jedy - postsynaptická: poléková, jedy Kongenitální presynaptická: (syntéza acetylcholinu (Ach), deficit a nebo tvorba vezikul, uvolňování Ach) - bazální membrána: deficit Ach - postsynaptická: kinetika Ach, slowchannel sy, fast-channel sy, interakce Acetylcholinu s Achr, deficit Achr Keller O. Česká a slovenská neurologie a neurochirurgie, Patogeneze a klasifikace poruch nervosvalového přenosu, 60/93, 1997, No. 1., p. 3-11

Myastenické syndromy Lamber-Eaton syndrom (LEMS) Presynaptické postižení v oblasti napěťově řízených kalciových kanálů (IgG VGCC) Více jak z 80% u paraneoplázie (ca plic, lymfom) Dominuje slabost DKK Klinicky nikdy nezačíná slabostí očních svalů, ta bývá nevýrazná Může být bolest svalů, senzorická neuropatie, autonomní neuropatie (impotence, suchá ústa, obstipace), encefalopatie, flue-like sy

Myastenické syndromy Lamber-Eaton syndrom (LEMS) Protilátky proti napěťově řízeným kalciovým kanálům (IgG VGCC) EMG diagnóza: inkrement po vysokofrekvenční repetitivní stimulaci (50 Hz), ale i dekrement při nízkofrekvenční stimulaci Léčba: diaminopyridin, pyridostigmin, prednison, imunosupresiva, PF, IVIG

Další myastenické syndromy Penicilaminem indukovaná MG Anti Achr + Při léčbě Revmatoidní artritidy, Wilsonovy choroby a primární biliární cirhózy Reverzibilní do půl roku Botulismus Blokáda uvolnění Ach z vezikul ze síťky, presynaptické postižení Toxin clostridium botulini Po několika hodinách od požití GIT příznaky + okohybné poruchy, sv. hypotonie, poruchy polykání a respirace Další polékové syndromy blokátory kalciových kanálů, statiny, kokain

Myopatické syndromy klinický obraz Charakteristika: - Svalová slabost (častěji proximální svaly a symetricky) - Hypotonie - Hypotrofie, pseudohypertrofie - Kolébavá kachní chůze, myopatický šplh, problematická elevace končetin nad horizontálu Neurologicky: - Snížené až vyhaslé reflexy (ale můžou být i normální) - Není porucha čití, může být bolest - Hladiny svalových enzymů (LD, CK, myoglobin)

Myopatické syndromy- vyšetření Klinický obraz Vyšetření hladiny svalových enzymů: CK, LD, myoglobin EMG Svalová biopsie MRI, MRI spektroskopie svalu Genetické vyšetření Pomocná vyšetření - EKG, ECHOKG, spiro

Vrozené myopatie Svalové dystrofie: - Progresivní svalová dystrofie Duchen, Becker - Dystrofická myotonie - Facioscapulohumerální, distální, okulofaryngeální Kongenitální myopatie dle struktur v mikroskopickém obraze (nemalinová, central core, multicore, myotubulární a další) Myotonie - poruchy iontových kanálů, porucha dekontrakce Mitochondriální a metabolické myopatie - glykogenózy, poruchy karnitinu, lipidové mtb

Zánětlivé myopatie Získané myopatie Polymyositis, dermatomyositis - autoimunitní, i jako paraneoplasie - myopatický syndrom, bolestivost svalů, případně exantém Infekční zánětlivé - HIV, hepatitis C, coxsackie, bakteriální pyomyositis, spirochetové (lymská borrelióza, leptospirosa), parazitární

Získané myopatie Polékové a toxické alkoholová - myopatie kritického stavu - statiny, kortikoidy, některá ATB, penicilamin, zidovudin, cyclosporin, amiodaron a další Metabolické - hypo- a hyperthyreóza, hyper- a hypokortizolismus - hypokalémie

Myopatické syndromy Maligní hypertermie: - Život ohrožující stav po podání některých léků (anestetika, myorelaxancia u predisponovaných jedinců - Geneticky podmíněná porucha související s kalciovým kanálem - Horečky, křeče, rhabdomyolýza Neuroleptický maligní syndrom: - Závažný polékový syndrom - Náhlý nedostatek dopaminu na dopaminergních synapsích - Často po několikadenním nebo i.v. podání zejména klasických neuroleptik nebo po vysazení agonistů dopaminu - Hypertermie, porucha vědomí, autonomní poruchy a celková svalová ztuhlost se vzestupem svalových enzymů a CK v séru

Etiopatogeneze V brzlíku se učí lymfocyty odlišit cizí od vlastního delece jasně autoagresivních lymfocytů, ale zůstávají potencionálně autoagresivní Myoidní buňky epitelu prezentují antigenní epitopy Achr (thymom z epitelových buněk) Thymomy exprimují různé Ag Přímý podíl thymu na etiopatogenezi Myasthenia gravis! 10-15% pacientů - thymom, folikulární hyperplázie cca 50%, zbylí prostá involuce thymu různá imunopatogeneze