Sp.zn. sukls96717/2016 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Metvix,160 mg/g krém 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Metvix obsahuje methylis aminolevulinas 160 mg/g (jako methylis aminolevulinatis hydrochloridum) odpovídající methylis aminolevulinas 16,0 % (jako methylis aminolevulinatis hydrochloridum). Pomocné látky se známým účinkem: Metvix obsahuje cetylstearylalkohol (40 mg/g), methylparaben (E218; 2 mg/g), propylparaben (E216; 1 mg/g) a podzemnicový olej (30 mg/g). Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 3. LÉKOVÁ FORMA Krém. Barva je krémově bílá až světle žlutá. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Léčba tenkých nebo nehyperkeratotických a nepigmentovaných aktinických keratóz na obličeji a na kůži pokrývající lebeční kosti, pokud se jiné způsoby léčby považují za méně vhodné. Pouze pro léčbu povrchového a/nebo nodulárního bazaliomu nevhodného pro jiné dostupné způsoby léčby vzhledem k možné morbiditě související s léčbou a špatným kosmetickým výsledkům; jako jsou kožní léze ve středu obličeje nebo na uších, léze na kůži závažně poškozené slunečním zářením, velké léze nebo recidivující léze. Léčba skvamózního karcinomu in situ (Bowenova choroba) v případech, ve kterých se považuje chirurgická excize za méně vhodnou. Metvix je indikován pro dospělé pacienty starší 18 let. 4.2 Dávkování a způsob podávání Dávkování Dospělí (včetně starších osob) AK, BCC a Bowenova choroba s použitím červeného světla Pro léčbu aktinických keratóz (AK) se má použít jedno sezení fotodynamické terapie. Léčené léze je třeba po třech měsících vyhodnotit a v případě, že nedošlo k úplné odpovědi na léčbu, má být provedeno druhé sezení. Pro léčbu bazaliomu (basal cell carcinoma - BCC) a Bowenovy choroby je třeba použít dvě sezení oddělená intervalem jednoho týdne. Před použitím Metvixu je třeba povrch léze připravit odstraněním šupinek a krust a zdrsněním povrchu. Léze nodulárního BCC jsou často překryty vrstvou intaktního epidermálního keratinu, kterou je třeba odstranit. Exponovanou tkáň tumoru je třeba jemně odstranit bez jakékoliv snahy o excizi mimo okraje tumoru. AK s použitím denního světla Mírně až středně závažné léze AK mohou být léčeny za denního světla. Provedeno má být jenom jedno léčebné sezení. Léčené léze je třeba po třech měsících vyhodnotit a v případě, že nedošlo k úplné odpovědi na léčbu, má být provedeno druhé sezení. 1/8
Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost Metvixu nebyla u dětí a ve věku do 18 let zatím stanovena. Způsob podání AK, BCC a Bowenova choroba s použitím červeného světla Naneste vrstvu Metvixu o tloušťce zhruba 1 mm na lézi a okolí v rozmezí 5 až 10 mm normální kůže pomocí špachtle. Pokryjte léčenou plochu okluzivním obvazem na dobu 3 hod. Odstraňte tento obvaz a vyčistěte plochu fyziologickým roztokem a lézi ihned vystavte červenému světlu se spojitým spektrem 570 až 670 nm při použití celkové dávky světla 75 J/cm 2 v místě povrchu léze. Lze použít červené světlo s užším spektrem přibližně 630 nm (a celková světelná dávka 37 J/cm 2 ) poskytující stejnou aktivaci akumulovaných porfyrinů. Intenzita světla v místě povrchu léze nemá převyšovat 200 mw/cm 2. Mají se používat pouze lampy označené CE, vybavené nezbytnými filtry a/nebo reflexními zrcadly pro minimalizaci expozice teplu, modrému světlu a ultrafialovému záření. Je třeba zajistit podání správné dávky světla. Dávka světla se určuje faktory, jako je velikost světelného pole, vzdálenost mezi lampou a povrchem kůže a doba osvětlení. Tyto faktory se mění v závislosti na typu lampy a lampu je třeba používat podle příručky uživatele. Je-li k dispozici vhodný detektor, je třeba aplikovanou dávku monitorovat. Pacient a obsluhující osoba mají dodržovat bezpečnostní pokyny dodané spolu se zdrojem světla. Během osvětlení má mít pacient a tato osoba ochranné brýle, které odpovídají spektru světla lampy. Zdravá neléčená kůže obklopující lézi se nemusí během osvětlení chránit. Během jednoho léčebného sezení lze ošetřit více lézí. Odpovědi léze je třeba vyhodnotit po třech měsících a při tomto vyhodnocení lze v případě požadavku rozhodnout o opakování léčby míst vykazujících neúplnou odpověď. Doporučuje se, aby byla odpověď BCC a Bowenovy choroby ověřena histologickým vyšetřením bioptického materiálu. Následně se doporučuje pečlivé dlouhodobé klinické sledování BCC a Bowenovy choroby, v případě potřeby s histologickým vyšetřením. AK s použitím denního světla Je možné použít léčbu Metvixem za denního světla, jsou-li teplotní podmínky vhodné pro to, aby pacient mohl venku na světle pohodlně strávit 2 hodiny. Když prší nebo hrozí déšť, léčba X Metvixem za denního světla nemá být aplikována. Pacient si má aplikovat opalovací krém, viz bod 4.4. Po zaschnutí krému mají být odstraněny strupy a šupiny a povrch kůže je třeba zdrsnit. Posléze má být na léčené místo aplikována tenká vrstva Metvixu. Okluze není nutná. Pacient má vyjít ven na denní světlo hned po aplikaci Metvixu nebo nejpozději do 30 minut po ní, aby se zabránilo nadměrní akumulaci protoporfyrínu IX, která by mohla vést k větší bolestivosti při vystavění se světlu. Pro zaručení co nejmenší bolesti a co nejvyšší účinnosti má být pacient vystavěn světlu bez přestávky 2 hodiny a nevcházet dovnitř. Když se pacient ve sluneční den necítí na přímém slunečním světle příjemně, může se přemístit do stínu. Po dvouhodinovém vystavění světlu má být Metvix z pokožky pacienta smyt. 4.3 Kontraindikace Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1, včetně arašídového oleje nebo na burské oříšky nebo sóju. Morfeaformní bazaliom. Porfyrie. 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití 2/8
Při léčbě Metvixem je nutná specifická znalost fotodynamické terapie, jelikož jeho aplikace může vyžadovat použití červené lampy. Proto je nutné, aby se podával pouze za přítomnosti lékaře, zdravotní sestry nebo jiného zdravotnického odborníka školeného v použití fotodynamické terapie. Při použití Metvixu za denního světla se má před přípravou lézí na pokožku, která bude vystavěna slunečnímu světlu (včetně léčených oblastí), aplikovat opalovací přípravek. Ten by měl poskytovat vhodnou ochranu (SPF (ochranný faktor) 30 nebo vyšší) a nesmí obsahovat fyzikální filtry (např. oxid titaničitý, oxid zinečnatý, oxid železa), jelikož inhibují absorpci viditelného světla, což může ovlivnit účinnost léčby. Při léčbě za denního světla mají být použity pouze opalovací přípravky obsahující chemické filtry. Metvix se nedoporučuje během těhotenství (viz bod 4.6). Tlusté (hyperkeratotické) aktinické keratózy se nesmí léčit přípravkem Metvix. Neexistuje žádná zkušenost s léčbou lézí, které jsou pigmentované, silně infiltrující nebo se vyskytují na genitáliích, přípravkem Metvix. Neexistují žádné zkušenosti s léčbou lézí při Bowenově chorobě větších než 40 mm. Podobně, jako je tomu při kryoterapii a terapii Bowenovy choroby 5-fluoruracilem, jsou četnosti odpovědí větších lézí (>20 mm v průměru) nižší, než je tomu u malých lézí. Neexistuje žádná zkušenost s léčbou Bowenovy choroby u transplantovaných pacientů na imunosupresivní terapii nebo u pacientů s expozicí arzenu v anamnéze. Methyl-aminolevulinát může způsobovat senzibilizaci kontaktem s kůží vedoucí k angioedému, ekzému nebo alergické kontaktní dermatitidě v místě aplikace. Pomocná látka cetylstearylalkohol může způsobovat místní kožní reakce (například kontaktní dermatitidu), methylparaben a propylparaben (E218, E216) mohou způsobovat alergické reakce (případně opožděné). Před léčbou je třeba přerušit jakoukoliv terapii ultrafialovým světlem. Obecně je třeba se vyhnout expozici léčených míst s lézemi a okolní kůže slunci po dobu zhruba 2 dnů po léčbě. Je třeba předejít přímému kontaktu očí s přípravkem Metvix. Bolest v průběhu osvětlování červeným světlem může vést ke zvýšení krevního tlaku. Před léčbou s použitím červeného světla se proto doporučuje všem pacientům změřit krevní tlak. Pociťuje-li pacient během léčby s použitím červeného světla silnou bolest, je nutné zkontrolovat krevní tlak. V případech těžké hypertenze musí být spolu s přijetím vhodných symptomatických opatření přerušeno osvětlovaní červeným světlem. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Neprováděly se žádné specifické studie interakcí. 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení Těhotenství Nejsou k dispozici žádné nebo pouze omezené údaje ohledně použití methyl-aminolevulinátu u těhotných žen. Studie u zvířat prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Používaní Metvixu není doporučeno během těhotenství a u žen ve fertilním věku, které nepoužívají antikoncepci. Kojení Není známo, zda se methyl-aminolevulinát/metabolity vylučují do mateřského mléka. Risiko pro novorozence/kojence se nedá vyloučit. Po zvážení přínosu kojení pro dítě a přínosu léčby pro matku je nutné rozhodnout, zda má být ukončeno kojení, nebo zda má být ukončena léčba Metvixem nebo nemá být vůbec použita. 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje 3/8
Není relevantní. 4.8 Nežádoucí účinky Léčba Metvixem s použitím červeného světla u AK, BCC a Bowenově chorobě a) Souhrn bezpečnostního profilu: zhruba 60 % pacientů zaznamená reakce lokalizované na místo léčby, které lze přisoudit toxickým účinkům fotodynamické terapie (fototoxicitě) nebo přípravě léze. Většina častých symptomů představuje bolestivé a pálivé pocity na kůži obvykle začínající během osvětlování nebo brzy poté a přetrvávající po několik hodin s ústupem v den léčby. Tyto symptomy jsou obvykle mírné nebo středně závažné a vzácně vyžadují časné ukončení osvětlování. Nejčastějšími známkami fototoxicity jsou erytém a strup. Většinou jsou mírné nebo závažné a přetrvávají po dobu 1 až 2 týdnů nebo příležitostně déle. S opakováním léčby přípravkem Metvix může být snížena frekvence a závažnost lokálních fototoxických reakcí. b) Tabulkový seznam nežádoucích účinků: výskyt nežádoucích účinků v populaci klinické studie zahrnující 932 pacientů se standardním režimem léčby s červeným světlem a nežádoucí účinky zaznamenané během postmarketingového sledování jsou uvedeny v tabulce níže. Nežádoucí účinky jsou klasifikovány podle tříd orgánových systémů a frekvence výskytu za použití následujícího pravidla: velmi časté ( 1/10), časté ( 1 /100 až < 1/10), méně časté ( 1/1000 až <1/100), vzácné ( 1/10 000 až < 1/1000), velmi vzácné (<1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit) (viz tabulka 1). Tabulka 1: Tabulkový seznam nežádoucích účinků Třída orgánových Frekvence* Nežádoucí účinek systémů (MedDRA) Poruchy nervového Časté Parestezie, bolest hlavy Poruchy oka Méně časté Otok očí, bolest očí Není známo Otok očních víček Cévní poruchy Méně časté Krvácení ran Není známo Hypertenze Gastrointestinální Méně časté Nauzea Poruchy kůže a podkožní Velmi časté Bolest kůže, pocit pálení kůže, strup, erytém tkáně Časté Kožní infekce, vřed na kůži, edém kůže, otok kůže, puchýř, kožní krvácení, pruritus, exfoliace kůže, rozpálená kůže Méně časté Kopřivka, vyrážka, podráždění kůže, reakce fotosenzitivity, hypopigmentace kůže, hyperpigmentace kůže, potničky, kožní diskomfort 4/8
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Není známo Časté Méně časté Angioedém, edém tváře (otok obličeje), ekzém v místě aplikace, alergická kontaktní dermatitida, pustulózní vyrážka (puchýř v Mokvání místě aplikace) v místě podání, pocit horka Únava Studie prováděné u příjemců transplantace orgánů s potlačenou imunitou nezjistila v této populaci žádné důvody k obavám týkajícím se bezpečnosti užívání přípravku a nežádoucí účinky byly podobné těm, které byly hlášeny ve studiích imunokompetentních pacientů. Léčba Metvixem za denního světla u AK Ve dvou studiích fáze III s přípravkem Metvix za denního světla nebyly hlášeny žádné nové nežádoucí účinky ve srovnání s nežádoucími účinky již známými z léčby červeným světlem. Terapie s Metvixem DL-PDT byla v porovnání s přípravkem Metvix c-pdt téměř bezbolestná (viz bod 5.1). Ve dvou studiích fáze III, kterých se zúčastnilo 231 pacientů, byly nežádoucí účinky spojené s místem aplikace hlášené méně často u terapie Metvixem DL-PDT, než v případě míst léčených přípravkem Metvix c-pdt (45,0 % oproti 60,1 % pacientů). Hlášení podezření na nežádoucí účinek Hlášení podezření na nežádoucí účinek je důležité i po schválení léku. Umožňuje pokračovat v monitorování poměru benefitů a rizika daného přípravku. Prosíme proto zdravotníky, aby jakékoliv podezření na nežádoucí účinky hlásili na adresu: Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48 100 41 Praha 10 webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek 4.9 Předávkování Závažnost lokálních fototoxických reakcí, jako je erytém, pocity bolesti a pálení, může vzrůstat v případě dlouhodobé aktivace a/nebo velmi vysoké intenzity červeného světla. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: Antineoplastický přípravek, ATC kód: L01X D03 Mechanismus účinku: Léčba Metvixem s použitím červeného světla u AK, BCC a Bowenově chorobě Po lokální aplikaci methyl-aminolevulinátu se v léčených kožních lézích intracelulárně akumulují porfyriny. Tyto intracelulární porfyriny (včetně PpIX) jsou fotoaktivní, fluoreskující sloučeniny a při světelné aktivaci za přítomnosti kyslíku se vytváří singletový kyslík, který způsobuje poškození buněčných kompartmentů, zejména mitochondrií. Světelná aktivace akumulovaných porfyrinů vede k fotochemické reakci a tím k fototoxicitě pro cílové buňky exponované světlu. Léčba Metvixem za denního světla u AK Po lokální aplikaci methyl-aminolevulinátu se v léčených kožních lézích intracelulárně tvoří porfyriny. Intracelulární porfyriny (včetně PpIX) jsou fotoaktivní fluorescentní sloučeniny a při jejich aktivaci denním světlem v přítomnosti kyslíku dochází k tvorbě singletového kyslíku, který poškozuje buněčné struktury, především mitochondrie. Při použití přípravku Metvix za denního světla se během 2 hodin 5/8
vystavení světlu v cílových buňkách průběžně tvoří a aktivuje PpIX, což vede k trvalému mikrofototoxickému účinku. V některých částech Evropy nemusí být v zimních měsících dostatek denního světla na terapii přípravkem Metvix. Fotodynamická terapie přípravkem Metvix za denního světla je v jižní Evropě možná po celý rok, ve střední Evropě od února do října, a v severní Evropě od března do října. Klinická účinnost Léčba Metvixem za denního světla u AK Účinnost a bezpečnost fotodynamické léčby přípravkem Metvix za denního světla (DL-PDT) byla porovnávána s použitím přípravku Metvix v konvenční fotodynamické terapii (c-pdt) ve dvou randomizovaných, srovnávacích, intra-individuálních studiích zaslepených na straně zkoušejícího, které proběhly v Austrálii a v Evropě a kterých se celkem zúčastnilo 231 pacientů. Pacienti byli léčeni přípravkem Metvix DL-PDT na jedné straně obličeje nebo hlavy a přípravkem Metvix c-pdt na druhé straně. Výsledky obou studií fáze III prokázaly, že léčba lézí AK přípravkem Metvix DL-PDT má podobné (tj. nikoliv horší) výsledky, jak léčba přípravkem Metvix c-pdt (procentuální změna od výchozí hodnoty v počtu léčených lézí na obou stranách hlavy/obličeje ve 12týdnu po skončení jedné léčby) a je podstatně méně bolestivá. V australské studii byla procentní změna od výchozí hodnoty v počtu mírně velkých léčených lézí 89,2 % u DL-PDT a 92,8 % u c-pdt (95% interval spolehlivosti střední hodnoty rozdílu: [-6,8; -0, 3] u populace podle protokolu). V evropské studii byla procentní změna od výchozí hodnoty v celkovém počtu léčených lézí (tj. mírně i středně velkých) byl 70,1 % u DL-PDT a 73,6 % u c-pdt (95% interval spolehlivosti střední hodnoty rozdílu: [- 9,5; 2,4] u populace podle protokolu). Léčba přípravkem Metvix DL-PDT byla ve srovnání s léčbou c-pdt téměř bezbolestná. Skóre bolestivosti (na 11stupňové stupnici od 0 do 10) bylo 0,8 oproti 5,7 (p <0,001) v australské studii a 0,7 oproti 4,4 (p <0,001) v evropské studii. V obou studiích byla prokázána účinnost přípravku, bez ohledu na to, zda bylo počasí slunečné nebo zda bylo zataženo. Míra odpovědi lézí zjištěna v australské studii byla u obou typů léčby do vysoké míry udržena (u pacientů vyšetřených v 24týdnu: 96 % u DL-PDT a 96,6 % u c-pdt). 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Byla studována kožní absorpce in vitro methyl-aminolevulinátu značeného radionuklidem aplikovaného na lidskou kůži. Po 24 hod byla střední kumulativní absorpce lidskou kůží 0,26 % podané dávky. V kůži se uložilo 4,9 % této dávky. Neprováděly se žádné odpovídající studie lidské kůže s poškozením podobným aktinické keratóze a s přídavně zdrsněným povrchem nebo bez stratum corneum. U lidí byl při použití přípravku Metvix krém prokázán vyšší stupeň akumulace porfyrinů v lézích ve srovnání s normální kůží. Po aplikaci krému po dobu 3 hodin a následném osvětlení nekoherentním světlem o vlnové délce 570 až 670 nm při celkové dávce světla 75 J/cm 2 nastává úplné vybělení vyvolané světlem s návratem porfyrinů k hodnotám před léčbou. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Neklinické údaje získané na základě konvenčních studií farmakologické bezpečnosti, toxicity opakované dávky a genotoxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. Při intravenózním podávaní vysokých dávek methyl-aminovulinátu během březosti byla ve studiích na zvířatech prokázána reprodukční toxicita. Kromě jiného byly zjištěny účinky na ostifikacii u králíků a mírné 6/8
prodloužení březivosti u potkanů. Proto by methyl-aminolevulinát neměl být používán u lidí během těhotenství. Studie karcinogenity se s methyl-aminolevulinátem neprováděly. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek Emulgující glycerol-monostearát cetylstearylalkohol makrogol -2000- stearát methylparaben (E 218) propylparaben (E 216) dinatrium-edetát glycerol bílá vazelína cholesterol isopropyl-myristát podzemnicový olej čištěný mandlový olej oleylalkohol čištěná voda. 6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se. 6.3 Doba použitelnosti Neotevřený: 15 měsíců. 1 týden po prvním otevření obalu. 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Uchovávejte v chladničce (při teplotě 2 C až 8 C). 6.5 Druh obalu a obsah balení Hliníková tuba s vnitřním ochranným lakem a kaučukovým těsněním. Šroubovací uzávěr z HDPE. Přípravek Metvix krém se dodává v tubě obsahující 1 g nebo 2 g krému. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku Žádné zvláštní požadavky pro likvidaci. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI GALDERMA INTERNATIONAL, 92 927 LA DÉFENSE CEDEX, Francie 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO 44/185/04-C 7/8
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE Datum první registrace: 1.12.2004 Datum posledního prodloužení registrace: 21.7.2006 10. DATUM REVIZE TEXTU 4.5.2016 8/8