Příloha č. 2 k rozhodnutí o prodloužení registrace sp.zn. sukls29291/2011 a příloha ke sp.zn.sukls151078/2010 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU LORAMYC 50 mg, mukoadhezivní bukální tablety. 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Jedna tableta obsahuje miconazolum 50 mg. Pomocné látky: monohydrát laktózy, koncentrát mléčné bílkoviny. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 3. LÉKOVÁ FORMA Mukoadhezivní bukální tableta. Popis přípravku: bílé až nažloutlé tablety na jedné straně vypouklé, na druhé ploché straně vyraženo L. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Léčba orofaryngeální kandidózy u pacientů se sníženou imunitou (viz bod 5.1). 4.2 Dávkování a způsob podání Podání na dásně. Pouze pro dospělé. Podávání jedné mukoadhezivní bukální tablety jednou denně po dobu 7 až 14 dní podle klinické odpovědi pacienta. Upřednostňuje se podávání tablet ráno po vyčištění zubů, protože během noci je tvorba slin méně výrazná. LORAMYC je možné používat spolu s jídlem a pitím. V případě klinického vyléčení (definovaného jako úplné vymizení příznaků a symptomů onemocnění) po 7 dnech léčby, je možné podávání LORAMYCU ukončit. V případě konfluentních/rozsáhlých (závažných) lézí orofaryngeální kandidózy je zapotřebí v léčbě pokračovat do klinického vyléčení nebo do dosažení celkové doby léčby 14 dní. Způsob podání: LORAMYC se aplikuje na horní dáseň těsně nad horní řezák: Po vyjmutí tablety z lahvičky musí být tableta ihned použita. Je třeba rozlišit, že tableta má kulatou a plochou stranu. Vypouklá strana tablety má být umístěna na horní dáseň nad horní řezák. Přidržujte tabletu na místě po dobu 30 sekund lehkým tlakem prstu přes horní ret. Pokud se tableta dostatečně nepřichytí, je třeba změnit její umístění. Pokud se tableta uvolní během prvních 6 hodin, ale nedojde k jejímu polknutí, je třeba ji okamžitě přemístit. Pokud dojde k náhodnému polknutí tablety LORAMYCU, doporučuje se vypít sklenici vody. Pokud dojde k polknutí tablety během prvních 6 hodin po aplikaci, tableta má být nahrazena pouze jednou. Při každém podání LORAMYCU je třeba střídat strany aplikace. Starší pacienti: LORAMYC může být užíván staršími pacienty. Strana 1
Nejsou žádné zkušenosti s podáváním u dětí. 4.3 Kontraindikace Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku. Alergie na mléko nebo mléčné výrobky. U pacientů s dysfunkcí jater. Současné podávání perorálních antikoagulancií, hypoglykemických sulfonamidů, cisapridu, pimozidu, ergotových alkaloidů, jako jsou ergotamin a dihydroergotamin (viz bod 4.5). 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Současné podávání s halofantrinem se nedoporučuje (viz bod 4.5). LORAMYC nesmí užívat pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, vrozeným deficitem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy. Po aplikaci LORAMYCU bylo vzácně pozorováno místní podráždění sliznice. Stejně jako u všech ostatních léků se mohou vyskytnout hypersenzitivní reakce. Protože LORAMYC se aplikuje na horní dáseň těsně nad horní řezák: Je třeba se vyvarovat všech situací, které mohou porušit adhezi tablety nedotýkat se a netlačit na již umístěnou tabletu. Nepoužívat žvýkací gumu. Tablety se nemají cucat, žvýkat nebo polykat. Pokud si pacient/ka během dne čistí zuby, nemá se tablety dotýkat a má opatrně vyplachovat ústní dutinu. V případě sucha v ústech se doporučuje navlhčit dáseň před aplikací mukoadhezivní bukální tablety. Může dojít k náhodnému polknutí tablety LORAMYCU. Pokud dojde k náhodnému polknutí tablety LORAMYCU, doporučuje se vypít sklenici vody. LORAMYC vykázal nižší míru klinického vyléčení u pacientů s rozsáhlou nebo konfluentní orofaryngeální kandidózou. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Mikonazol je inhibitor CYP2C9 a CYP3A4. Žádné studie interakcí s Loramycem nebyly provedeny. I když systémová absorpce LORAMYCU nebyla dostatečně vyhodnocena, podávání léčivých přípravků s nízkým terapeutickým indexem, které jsou metabolizovány cestou CYP2C9 a CYP3A4 je kontraindikováno z důvodu zvýšené expozice (viz bod 4.3). Současné užívání je kontraindikováno s: Perorálními antikoagulancií Nepředvídatelné krvácení, které by mohlo být případně i závažné. Cisapridem Zvýšené riziko ventrikulárních arytmií, např. torsade de pointes. Pimozidem Zvýšené riziko ventrikulárních arytmií, např. torsade de pointes. Ergotovými alkaloidy: ergotamin, dihydroergotamin Riziko ergotismu s nekrózou končetin. Hypoglykemickými sulfonamidy Potenciální výskyt hypoglykemických symptomů a dokonce komatu. Strana 2
Současné užívání se nedoporučuje s: Halofantrinem Zvýšené riziko ventrikulárních arytmií, např. torsade de pointes. Současné užívání vyžadující opatření: Fenytoin (a extrapolací fosfenytoin) Zvýšené plazmatické koncentrace fenytoinu mohou dosáhnout toxických hladin z důvodu inhibice jaterního metabolismu fenytoinu. Doporučuje se pečlivé klinické sledování. 4.6 Těhotenství a kojení Těhotenství Adekvátní údaje o podávání mikonazolu těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie na zvířatech nenaznačují teratogenní účinky, ale byly zaznamenány jiné účinky na reprodukci (viz bod 5.3). Riziko pro člověka není známo. Mikonazol nemá být během těhotenství podáván, pokud to není nutné. Kojení Údaje o vylučování mikonazolu do mateřského mléka nejsou k dispozici. Při předepisování kojícím ženám je nutno postupovat opatrně. Pokud novorozené nebo kojené dítě užívá cisaprid, je podávání mikonazolu matce kontraindikováno z důvodu bezpečnosti, vzhledem k možnému riziku lékové interakce v organizmu dítěte (torsade de pointes). 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Studie hodnotící účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje nebyly s Loramycem provedeny. Nicméně je známo, že mikonazol nemá žádný vliv na pozornost a schopnost řídit. 4.8 Nežádoucí účinky Bezpečnost LORAMYCU byla hodnocena u 462 pacientů zařazených do 3 klinických studií (462 pacientů včetně 315 nemocných infikovaných virem HIV a 147 pacientů s karcinomem hlavy a krku léčených radioterapií) a ze zkušeností po uvedení přípravku s touto léčivou látkou na trh. Mezi nejčastěji hlášené závažné nežádoucí příhody v souvislosti s užíváním léčivé látky patřily gastrointestinální poruchy. Nežádoucí účinky jsou uvedeny níže podle orgánových systémů a četnosti (velmi časté ( 1/10); časté ( 1/100 až < 1/10); méně časté ( 1/1 000 až < 1/100); vzácné ( 1/10 000 až < 1/1 000); velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti. Gastrointestinální poruchy Časté: nauzea, průjem, bolesti břicha, zvracení, sucho v ústech, diskomfort v ústní dutině, bolest dásní Méně časté: glosodynie, svědění dásní, vředy v ústech Poruchy nervového systému Časté: bolest hlavy, porucha chuti (dysgeuzie), ztráta chuti (ageuzie) Poruchy kůže a podkožní tkáně Časté: pruritus, vyrážka Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Méně časté: podráždění v místě aplikace, únava, bolest Strana 3
Infekce a infestace Méně časté: infekce horních cest dýchacích Poruchy metabolismu a výživy Méně časté: anorexie Cévní poruchy Méně časté: návaly horka 4.9 Předávkování Příznaky V případě náhodného předávkování se může vyskytnout zvracení a průjem. Léčba Není známo žádné antidotum mikonazolu. Předávkování se léčí symptomaticky. Pokud je to zapotřebí, v případě náhodného požití velkého množství LORAMYCU, použijte vhodné metody k vyprázdnění obsahu žaludku Dosud nebyl hlášen žádný případ předávkování Loramycem. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: Antiinfektiva a antiseptika pro lokální léčbu v dutině ústní ATC kód: A01AB09 Mechanismus účinku Antimykotické účinky mikonazolu jsou založeny na inhibici biosyntézy ergosterolu v buněčné membráně patogenu. V nízkých koncentracích mikonazol vykazuje interakci s fungálním cytochromem P450 s následnou inhibicí 14-α-demetylace, jež je mezistupněm v biosyntéze ergosterolu. Deplece ergosterolu a současná akumulace lanosterolu vede k některým poruchám buněčné membrány. Mikonazol má fungistatické účinky díky inhibici syntézy sterolů buněčné membrány a fungicidní účinky ovlivněním bariérové funkce fungální membrány. Mikrobiologické vlastnosti: Mikonazol vykazuje širokospektré antimykotické účinky proti druhům Candida, včetně C. albicans, proti druhům non-albicans, jako jsou C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis, a C. pseudotropicalis. Mikonazol rovněž vykazuje antibakteriální účinky proti grampozitivním bakteriím (jako jsou Streptococcus pyogenes, Staphylococcus aureus a Erysipelothrix insidiosa). Druhy Candida, které se nejčastěji podílí na bukální kandidóze (C. albicans, C. glabrata, C. krusei a C. tropicalis) jsou citlivé na mikonazol. V nejnovějších studiích se minimální inhibiční koncentrace (MIC) mikonazolu pohybovala v rozmezí od 0,03 do 1 µg/ml pro C. albicans a od 0,03 do 4 µg/ml pro C. non-albicans, včetně C.glabrata a C. krusei, které jsou přirozeně rezistentní k flukonazolu. V klinických studiích u HIV pozitivních pacientů byla Candida albicans druhem s nejvyšším výskytem (87,5%). U pacientů s maligním nádorem hlavy a krku z 321 izolátů identifikovaných ve výchozím stavu představovala Candida albicans 62,6% izolátů a Candida non-albicans 37,4% [včetně C tropicalis (30,8%), C. krusei (22,5%) a C. glabrata (10,8%)]. Strana 4
MIC 90 mikonazolu pro klinické izoláty Candidy (C. albicans: 87,5%, C. tropicalis 8% a C. parapsilosis 2,1%) z klinické studie u 577 HIV pozitivních pacientů byla před léčbou 0,25 µg/ml. Po 14 dnech léčby nebyla zjištěna rezistence na mikonazol. Léková rezistence U druhů Candida může nastat klinicky relevantní rezistence na systémově užívané triazoly. Rezistence je podmíněna více mechanismy, v zásadě změnami v aminokyselinách anebo v regulaci cílového enzymu a různými efluxními proteinovými pumpami. Ve stejném izolátu často koexistuje více mechanismů. Zkřížená rezistence mezi azoly není úplná, a to ani v podtřídě triazolů. Nález zkřížené rezistence závisí na řadě faktorů, včetně hodnocených druhů, jejich klinické historie, konkrétních srovnávaných azolových sloučeninách a na typu citlivosti prováděného vyšetření. Breakpointy rezistence dávající do souvislosti in vitro účinnost s klinickou účinností nebyly pro mikonazol stanoveny. V odborné literatuře nebyla hlášena primární rezistence druhů Candida na mikonazol, azolové léčivo náležející do třídy imidazolů a získaná rezistence byla popsána pouze vzácně, a to i u pacientů léčených opakovaně. V pokusech in vitro se 150 recentními klinickými izoláty nevyvolala opakovaná expozice mikonazolu rezistenci mezi druhy Candida, citlivými či rezistentními k triazolům. Bylo však pozorováno výrazné zvýšení MIC mikonazolu u 2 z 6 kmenů Candida spp., přesto však hodnota MIC zůstala nižší než 0,5 µg/ml. Proto nelze po opakované expozici antimykotikům vyloučit výskyt kmenů rezistentních na mikonazol. Klinické zkušenosti V randomizované, komparativní studii zaslepené pro zkoušejícího, provedené u pacientů s karcinomem hlavy a krku, kteří podstoupili radioterapii (všichni pacienti měli mukositidu, zánět bukální sliznice nebo erytém a 96% mělo sníženou tvorbu slin) byla četnost odpovědi na léčbu ve čtrnáctém dnu a četnost relapsu v šedesátémdnu u pacientů s úplnou klinickou odpovědí (bez lézí v ústech): Loramyc 50 mg Mikonazol gel Populace mitt N=141 N=141 Míra úplné klinické odpovědi 52,48 % 45,39% Léčebný rozdíl (95% CI) +7,09 (-19,0; 4,8) Míra relapsu 60. den (95% CI) 21,62 % (13,79; 32,31) 17,19 % (9,92; 28,27) Populace PP N=107 N=106 Míra úplné klinické odpovědi 53,27 % 51,89 % Léčebný rozdíl (95% CI) +1,38 (-15,1; 12,3) Míra relapsu 60. den (95% CI) 24,56 (15,26; 37,17) 14,55 (7,62; 26,22) Strana 5
V randomizované, dvojitě zaslepené, komparativní studii s dvojitým placebem, provedené u HIV pozitivních pacientů byla četnost klinického vyléčení (žádné příznaky či symptomy orofaryngeální kandidózy) po 14denní léčbě (mezi 17. a 22. dnem) a četnost relapsu ve 35. dnu následující: Loramyc 50 mg Klotrimazol pastilky 10 mg Populace ITT N=290 N=287 Míra klinického vyléčení 60,7 % 65,2 % Léčebný rozdíl (95% CI) -4,5 (-12,4; 3,4) Míra relapsu 35. den (95% CI) 27,9 % (21,3; 35,2) 28,1% (21,8; 35,2) Populace PP N=240 N=236 Míra klinického vyléčení 68,3 % 74,2 % Léčebný rozdíl (95% CI) -5,9 (-14,0; 2,2) Míra relapsu 35. den (95% CI) 26,9 % (20,2; 34,4) 27,6 % (21,1; 34,9) V otevřené, nekomparativní studii zahrnující 25 HIV pozitivních pacientů léčených Loramycem byla četnost odpovědi na léčbu ve čtrnáctém dnu 84% (95% CI: 63,9; 95,9) a četnost relapsu ve 45. dnu byla 38,5% (95% CI: 13,8; 68,4) u klinicky vyléčených pacientů (žádné příznaky či symptomy orofaryngeální kandidózy). HIV pozitivní pacienti zařazení do klinických studií byli výrazně imunokompromitovaní. Více než 50% z nich mělo počet CD 4 + <250/mm 3 a 5% mělo počet CD 4 + <50/mm 3 a virové zatížení bylo vysoké (117 000 kopií/ml). Celkově v klinických studiích ulpívalo 94,3% tablet LORAMYCU na dásni více než 6 hodin. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Orální biologická dostupnost mikonazolu je nízká (25-30%), protože mikonazol se špatně absorbuje v gastrointestinálním traktu. Většina absorbovaného mikonazolu se metabolizuje v játrech. Méně než 1% podané látky se objeví v nezměněné formě v moči. V případě poruchy ledvin není farmakokinetika mikonazolu významně ovlivněna. Nevznikají žádné aktivní metabolity a poločas rozpadu je přibližně 20 hodin. Po podání jednorázové dávky LORAMYCU obsahující 50 mg mikonazolu zdravým dobrovolníkům je dosaženo maximální průměrné koncentrace ve slinách 15 μg/ml za 7 hodin po aplikaci tablety a plocha pod křivkou plazmatické koncentrace (AUC 0-24h ) je 55,23 µg.h/ml. Po aplikaci jedné tablety LORAMYCU 50 mg byly ve slinách dosaženy koncentrace mikonazolu nad 1 µg/ml (horní limit hodnoty MIC pro kmeny C. albicans) do 1 hodiny a přetrvávaly průměrně 13 hodin. Strana 6
Plazmatické koncentrace mikonazolu byly nedetekovatelné (limit kvantifikace 0,4 µg/ml) u většiny zdravých dobrovolníků, což potvrdilo špatnou absorpci mikonazolu sliznicí dutiny ústní a v gastrointestinálním traktu po polknutí slin. Po sedmidenní léčbě byly plazmatické koncentrace mikonazolu nedetekovatelné (limit kvantifikace 0,2 ng/ml) u 21,5% pacientů a zanedbatelné (pod 10 ng/ml) u více než 90% pacientů. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti V toxikologických studiích po podání jednotlivé dávky a po opakovaném podávání a ve studiích prenatálního i postnatálního vývoje byly pozorovány toxické účinky u zvířat (myš, potkan, králík, pes) při aplikaci dávek 30 900krát vyšších než jsou maximální doporučené dávky u člověka (0,7 mg/kg). Ve studiích reprodukční toxicity byly pozorovány embryotoxické, nikoli však teratogenní účinky mikonazolu. Konvenční studie genotoxicity (Amesův test, hodnocení chromozomálních aberací, mikronukleový test) neodhalily žádnou potenciální genotoxicitu. Studie lokální snášenlivosti (test na sliznici jařmových oblouků u křečka a zkouška sensitizace LLNA u myší) neprokázaly žádnou toxicitu. Studie karcinogenity s mikonazolem nebyly provedeny. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek Hypromelóza 2208 Koncentrát mléčné bílkoviny Kukuřičný škrob Monohydrát laktózy Natrium-lauryl-sulfát Magnesium-stearát Mastek 6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se. 6.3 Doba použitelnosti 36 měsíců. 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Uchovávejte při teplotě do 30ºC. Uchovávejte v dobře uzavřené lahvičce, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí. 6.5 Druh obalu a velikost balení 14 tablet v lahvi (HDPE) s vysoušedlem a s PP dětským bezpečnostním uzávěrem. 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku Žádné zvláštní požadavky. Strana 7
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI BioAlliance Pharma 49 Boulevard du Général Martial Valin 75015 Paříž Francie Telefon: + 33 (0)1 45 58 71 05 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO 26/532/10-C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE 21.7.2010/6.9.2012 10. DATUM REVIZE TEXTU 19.12.2012 Strana 8