Příloha č. 2 k rozhodnutí sp. zn. sukls105818/2010 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU A M I T R I P T Y L I N Injekční roztok Léčiva, 2. SLOŽENÍ KVALITATIVNÍ I KVANTITATIVNÍ Amitriptylini hydrochloridum 22,63 mg ( = Amitriptylinum 20 mg ) ve 2 ml injekčního roztoku Úplný seznam pomocných látek viz. bod 6.1. 3. LÉKOVÁ FORMA Léková forma: Injekční roztok Popis přípravku: Čirý bezbarvý injekční roztok bez mechanických nečistot. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1. Terapeutické indikace Všechny typy depresí, jmenovitě velké depresivní epizody, depresivní fáze bipolární psychózy, dysthymie, atypické deprese, deprese provázené úzkostí a neklidem, kde nelze spoléhat na dobrou compliance při perorální léčbě. U reaktivních depresí je účinnost nižší. Neurogenní bolesti chronického charakteru (např. těžké bolesti při nádorech), postherpetická neuralgie, posttraumatická neuropatie, diabetická a jiná periferní neuropatie, atypická obličejová bolest, tenzní denní bolesti hlavy. Přípravek je určen pro dospělé a děti od 12 let. 4.2. Dávkování a způsob podání Intramuskulární podání. Injekce se vstřikují hluboko do velkého gluteálního svalu dospělým v dávce 10-30 mg amitriptylinu 1-4krát denně, přičemž ani při hospitalizaci se nepřekračuje dávka 150 mg za den. K plné dávce se dochází postupným zvyšováním dávek. Po 1-2 týdnech se přechází na léčbu perorální. Dětem od 12 let a mladistvým se podávají dávky nižší tj. 10 mg 3x denně a 20 mg na noc, protože je u nich zvýšené riziko předávkování a závažných nežádoucích účinků. Ve stáří se podávají snížené dávky a zvyšují se pomaleji, protože je zpomalena jak metabolizace, tak exkrece amitriptylinu, a je tedy zvýšené riziko předávkování. Je též zvýšená citlivost na anticholinergní účinky. Při těžším poškození jater je nutno podávat nižší dávky. 4.3. Kontraindikace Věk do 12 let. Přecitlivělost na účinnou látku a další tricyklická antidepresiva, karbamazepin, maprotilin nebo trazodon. Zavedená léčba inhibitory MAO (viz 4.5). 4.4. Zvláštní upozornění a opatření pro použití Zvláštní opatrnosti je třeba u následujích stavů: U recentního stavu po akutním infarktu myokardu, u alkoholizmu pro riziko potenciace útlumu CNS, u epilepsie pro možnost snížení záchvatového prahu, u schizofrenie pro Strana 1 (celkem 5)
nebezpečí aktivace psychózy. Při podávání přípravku u osob s bipolární maniodepresivitou je možnost přesmyku do mánie nebo hypománie. Dále je třeba uvážit riziko podávání u osob s gastrointestinálními poruchami (možnost paralytického ileu), s jaterními poruchami (narušení biotransformace amitriptylinu), u poruch funkce ledvin (narušení eliminace tricyklických látek), při hypertrofii prostaty a stavech s retencí moči (riziko úplné zástavy moči). Zhoršení stávající choroby hrozí u osob s hypertyreoidizmem, s glaukomem s úzkým úhlem a zvýšeným nitroočním tlakem a u pacientů s asthma bronchiale. U osob s kardiovaskulárními poruchami (především u dětí a ve vyšším věku) je zvýšené riziko arytmií, srdečních blokád, srdečního selhání či infarktu, je proto nutno sledovat srdeční funkce včetně EKG. Mohou být zhoršeny i krevní dyskrazie. Sebevražda/sebevražedné myšlenky nebo zhoršení klinického stavu Deprese je spojena se zvýšeným rizikem sebevražedných myšlenek, sebepoškozování a sebevraždy (příhod spojených se sebevraždami). Riziko přetrvává až do doby, dokud nedojde k významnému dočasnému ústupu nemoci. Jestliže se zlepšení neprojeví během několika prvních nebo dalších týdnů léčby, měli by pacienti být pečlivě sledováni až do té doby, dokud nedojde ke zlepšení stavu pacienta. Všeobecnou klinickou zkušeností je, že se riziko sebevraždy může v časných stadiích uzdravování zvýšit. Také další psychické stavy, na které se amitriptylin předepisuje, mohou být doprovázeny zvýšeným rizikem příhod spojených se sebevraždami. Tyto stavy mohou kromě toho být komorbidní s depresivní poruchou. Při léčbě pacientů s dalšími psychickými poruchami se proto musí dodržovat stejná opatření, která jsou u léčby pacientů s depresivní poruchou. U pacientů, kteří mají v anamnéze před zahájením léčby příhody spojené se sebevraždami, či kteří mají významný sklon k sebevražedným představám, existuje vyšší riziko myšlenek na sebevraždu a pokusů o sebevraždu, a proto musí být tito pacienti během léčby pečlivě sledováni. Meta-analýza placebem kontrolovaných klinických studií prováděných na dospělých trpících psychiatrickými poruchami prokázala vyšší riziko sebevražedného chování u mladých dospělých do 25 let léčených antidepresivy ve srovnání s placebem. Pacienti, zvláště ti se zvýšeným rizikem, by měli být během léčby pečlivě sledováni, a to zvláště na začátku léčby nebo v době, kdy se mění dávky. Pacienti (a osoby poskytující pacientům péči) by měli být upozorněni na to, že je nutné sledování zaměřené na jakékoliv zhoršení jejich stavu, vznik sebevražedného chování nebo myšlenek a neobvyklých změn chování a na to, že pokud budou takové symptomy pozorovány, musí okamžitě vyhledat lékařskou pomoc. 4.5. Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Ke klinicky významným interakcím může dojít při současném podávání: - látek vedoucích k útlumu CNS, protože amitriptylin tento útlum dále zvyšuje, může dojít i k útlumu dýchání a k hypotenzi: alkohol, barbituráty, antiepileptika, neuroleptika, klonidin, starší typy antihistaminik, hypnotika, sedativa apod. - anticholinergik, jejichž účinek amitriptylin aditivně zvyšuje: atropin, skopolamin, poldin, oxyfenon apod. - látek, které zvyšují metabolizmus amitriptylinu indukcí jaterních mikrozomálních enzymů: barbituráty, karbamazepin - látek, které tlumí metabolizmus amitriptylinu, zvyšují jeho plazmatickou hladinu a tím jeho toxicitu: cimetidin, fenothiaziny, zčásti i thioxanteny, haloperidol aj. - sympatomimetik, kdy současně podávaný amitriptylin zvyšuje riziko arytmií, tachykardie, zvýšení již existující hypertenze a hyperpyrexie: katecholaminy, efedrin a lokální anestetika s přísadami adrenalinu, noradrenalinu apod. Strana 2 (celkem 5)
- inhibitorů MAO, kdy současné podání amitriptylinu může vyvolat hypertenzní krizi, hyperpyrexii, křeče; novější studie však ukázaly bezpečnost této kombinace při snížených, opatrně se postupně zvyšujících dávkách; nelze však podat amitriptylin k zavedené terapii inhibitory MAO, pouze naopak - postupně přidávat inhibitory MAO k amitriptylinu. - tyreostatik, kdy současně podávaný amitriptylin zvyšuje riziko agranulocytózy. 4.6. Těhotenství a kojení U experimentálních zvířat byl popsán výskyt malformací po podávání amitriptylilnu, ale podávané dávky mnohonásobně převažovaly terapeutické dávky pro člověka. Přípravek se nedoporučuje podávat v době těhotenství kromě případů, kdy riziko následků vážné neléčené deprese převažuje nad potenciálním rizikem pro plod. Amitriptylin a nortriptylin přecházejí do mateřského mléka, proto se při podávání amitriptylinu nedoporučuje kojit. 4.7. Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Amitriptylin může svou sedativní a anticholinergickou účinností nepříznivě ovlivnit činnost vyžadující zvýšenou pozornost, motorickou koordinaci a rychlé rozhodování (např. řízení motorových vozidel, obsluha strojů, práce ve výškách apod.) a proto pacienti léčení amitriptylinem nesmí uvedené činnosti vykonávat. 4.8. Nežádoucí účinky Nepříliš časté, ale silné mohou být anticholinergní účinky (které jsou častější ve stáří a mohou se objevit na počátku léčby ještě před nástupem antidepresivního působení): neostré vidění, zmatenost, ospalost, sucho v ústech, bolest hlavy, zvýšená chuť k jídlu, přibývání na váze, delirium nebo halucinace, zácpa, zvláště ve stáří se může vystupňovat až do paralytického ilea, ztížené močení, zhoršení glaukomu; brady- i tachykardie, arytmie; třes rukou nebo hlavy; mdloby z hypotenze; nervozita či neklid; parkinsonizmus. Vzácně byly pozorovány: agranulocytóza nebo jiné krevní dyskrazie; kožní alergické reakce a zvýšená fotosenzitivita; alopecie; úzkost; cholestatický ikterus; galaktorea u žen; průjem, zvracení, tinnitus; SIADH (porušená sekrece antidiuretického hormonu). Při výskytu SIADH je nutno podávání amitriptylinu přerušit. Během užívání amitriptylinu nebo záhy po přerušení léčby byly hlášeny případy sebevražedných myšlenek či chování (viz oddíl 4.4). Epidemiologické studie především ty, které byly provedené u pacientů ve věku 50 let a výše ukázaly zvýšené riziko fraktur kostí u těch pacientů, kteří užívají selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI) nebo tricyklické (TCA) antidepresiva. Mechanismus vzniku tohoto rizika není znám. 4.9. Předávkování Vysoké dávky mohou vyvolat dočasnou zmatenost, poruchu koncentrace či přechodné zrakové halucinace, zvláště u starších lidí. Příznaky předávkování: excitace, psychomotorický neklid s výraznými antimuskarinovými účinky včetně sucha v ústech, mydriázy, tachykardie, retence moči, hypotonie střevní. Při těžší intoxikaci: bezvědomí, konvulze, myoklonus, hypereflexie, pokles TK, respirační a kardiální deprese s život ohrožující arytmií, která se může znovu objevit v rekonvalescenci. Terapie intoxikace: léčení je symptomatické a podpůrné. Záznam EKG a monitorování srdečních funkcí v případě výskytu abnormalit. Při těžší intoxikaci se podá 1-3 mg fyzostigminasalicylátu i.v. Jeho aplikaci je nutné v případě život ohrožujících komplikací (arytmie, konvulze, hluboké kóma) opakovat v 30-60 min. intervalech, neboť fyzostigmin je v organizmu rychle odbouráván. Protože je toxický, při jeho podání je nutná průběžná kontrola klinického stavu. Při cirkulačním šoku a metabolické acidóze se zavede standardní symptomatická léčba. Srdeční arytmie mohou být léčeny neostigminem, pyridostigminem, popřípadě lidokainem nebo alkalizací krve na ph 7,4-7,5 podáním Strana 3 (celkem 5)
natriumhydrogenkarbonátu i.v. Byla-li arytmie na tyto léky refrakterní, lze podat pomalu i.v. fenytoin. V případě srdečního selhávání je vhodná eventuální aplikace digitálisu. Srdeční funkce se monitorují alespoň 5 dní. Při výskytu křečí se podávají antikonvulziva. Amitriptylin je jen špatně dialyzovatelný. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1. Farmakodynamické vlastnosti FARMAKOTERAPEUTICKÁ SKUPINA: Antidepresivum ATC kód: N06AA09 Amitriptylin je tricyklické antidepresivum (thymoleptikum) s anxiolytickou a výraznou sedativní složkou. Zvyšuje hladinu volných monoaminů (katecholaminů a serotoninu) v CNS inhibicí jejich zpětného vychytávání (re-uptake) na nervových zakončeních. Je výrazným antimuskarinikem (anticholinergikem), má rovněž účinky antiserotoninové a antihistaminové. Amitriptylin má silnější inhibiční působení na serotonin než jiná tricyklická antidepresiva. Při dlouhodobém podávání mění senzitivitu beta-adrenergních receptorů, zvyšuje jejich reaktivitu na fyziologické podněty a přispívá ke korekci dyzregulovaného výdeje monoaminů u pacientů s depresí. Totéž vysvětluje cca o 2-4 týdny opožděný nástup terapeutického antidepresivního účinku. 5.2. Farmakokinetické vlastnosti Amitriptylin se v organizmu rozsáhle metabolizuje a je demetylován v játrech na primární aktivní metabolit - nortriptylin. Jiný způsob biotransformace je hydroxylace a N-oxidace; nortriptylin podléhá analogickým přeměnám. Amitriptylin a nortriptylin se rozsáhle distribuují v celém organizmu, pevně se vážou na plazmatické a tkáňové proteiny cca z 90%. Amitriptylin se vylučuje do moči převážně formou metabolitů, jak volných, tak konjugovaných. Eliminační poločas kolísá v rozmezí 9-36 hodin, při předávkování se značně prodlužuje. Amitriptylin prochází placentární bariérou a vylučuje se do mateřského mléka. 5.3. Preklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Akutní toxicity (LD 50 ) amitriptylinu a jeho hlavního metabolitu nortriptylinu (v mg/kg): myš potkan i.v. i.p. i.v. i.p. amitriptylin 38 65 14 75 nortriptylin 39 22,3 Mutagenicita: Při Amesově testu u potkanů nebyla pro amitriptylin zjištěna žádná známka mutagenicity. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1. Seznam pomocných látek (kvalitativně) Glucosa (80 mg), voda na injekci. 6.2. Inkompatibility Nejsou známy. 6.3. Doba použitelnosti 3 roky. 6.4. Zvláštní opatření pro uchovávání V suchu, při teplotě 10-25 C, chránit před světlem. Strana 4 (celkem 5)
6.5. Druh obalu a velikost balení Druh obalu: Skleněné ampule, vložka s přepážkami, krabička Velikost balení: 10 ampulí po 2 ml. 6.6. Zvláštní upozornění pro likvidaci přípravku Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Zentiva k. s., Praha, Česká republika 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO 30/553/69-C 9. DATUM REGISTRACE / DATUM PRODLOUŽENÍ REGISTRACE 1.9.1969 13.2.2008 10. DATUM POSLEDNÍ REVIZE TEXTU 9.6.2010 Strana 5 (celkem 5)