Sp. zn. sukls19860/2011 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Rapidnorm 3000 mg, granule pro perorální roztok 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Jeden sáček obsahuje fosfomycinum 3000 mg, což odpovídá fosfomycinum trometamoli 5631 mg. Pomocné látky se známým účinkem: Jeden sáček obsahuje 1923 mg sacharosy. Jeden sáček obsahuje 0,96 mg oranžové žluti (E110) a 48 mg monohydrátu glukosy. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 3. LÉKOVÁ FORMA Granule pro perorální roztok. Bílé až téměř bílé granule pro perorální roztok. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Přípravek Rapidnorm je indikován k léčbě akutních nekomplikovaných infekcí močových cest u žen ve věku od 12 do 65 let (viz bod 5.1). Je třeba vzít v úvahu oficiální místní pokyny pro správné používání antibakteriálních látek. 4.2 Dávkování a způsob podání Dávkování Dospívající ženy ve věku od 12 let a dospělé ženy s tělesnou hmotností vyšší než 50 kg užívají jeden sáček přípravku Rapidnorm jednou denně. Zvláštní skupiny pacientů Pacientky s poruchou funkce ledvin: Podávání fosfomycinu je kontraindikováno u pacientek s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 20 ml/min.) (viz bod 4.3). Pediatrická populace: Bezpečnost a účinnost přípravku Rapidnorm u dětí do 12 let nebyla stanovena. Proto by jim tento přípravek neměl být podáván. 1
Způsob podání Přípravek Rapidnorm by měl být užíván přibližně 2 hodiny před jídlem nebo 2 hodiny po jídle. Obsah sáčku se má rozpustit ve sklenici vody (přibližně 150-200 ml) nebo jiné nealkoholické tekutiny a je třeba ho ihned vypít. 4.3 Kontraindikace Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1 tohoto přípravku. Těžká porucha funkce ledvin (clearance kreatininu < 20 ml/min.). 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Onemocnění související s Clostridium difficile Průjem, zejména závažný, přetrvávající a/nebo s příměsí krve během nebo po léčbě fosfomycintrometamolem může být symptomem onemocnění souvisejícího s bakteriemi Clostridium difficile (CDAD). Závažnost tohoto onemocnění se může pohybovat od mírné až po život ohrožující. Jeho nejzávažnější formou je pseudomembranózní kolitida (viz bod 4.8). Proto je nutné zvážit tuto diagnózu u pacientek, u kterých dojde k rozvoji závažného průjmu během léčby fosfomycintrometamolem nebo po ní. V případě podezření nebo potvrzení CDAD je třeba léčbu přípravkem Rapidnorm ihned ukončit a neprodleně zahájit vhodnou léčbu. U tohoto klinického stavu jsou kontraindikovány léčivé přípravky snižující peristaltiku. Pomocné látky: Přípravek obsahuje sacharosu a monohydrát glukosy. Pacientky se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí fruktózy, malabsorpcí glukosy a galaktosy nebo při sacharoso-izomaltasové deficienci by tento přípravek neměly užívat. Tento léčivý přípravek obsahuje barvivo oranžová žluť (E110), které může způsobovat alergické reakce. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Po souběžném podávání metoklopramidu a fosfomycin-trometamolu byl pozorován pokles hladiny fosfomycinu v séru a v moči. Doporučuje se proto dodržovat mezi podáním obou těchto léčivých látek odstup dvou až tří hodin. Podobné účinky mohou vyvolávat i jiné léčivé látky zvyšující gastrointestinální motilitu. 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení Těhotenství Údaje o podávání fosfomycin-trometamolu těhotným ženám jsou omezené nebo nejsou k dispozici. Fosfomycin prochází placentou. Studie reprodukční toxicity na zvířatech nenaznačují přímé nebo nepřímé škodlivé účinky (viz bod 5.3). Přípravek Rapidnorm se má používat v těhotenství pouze tehdy, když klinický stav ženy vyžaduje léčbu fosfomycin-trometamolem. Kojení Fosfomycin/metabolity se vylučují v nízkých koncentracích do lidského mateřského mléka. U kojeného dítěte by se mohl objevit průjem nebo mykotické infekce sliznic. Na základě posouzení prospěšnosti kojení pro dítě a prospěšnosti léčby pro matku je nutno rozhodnout, zda přerušit kojení, nebo ukončit podávání přípravku Rapidnorm. 2
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Přípravek může vyvolat závratě a tak ovlivnit schopnost řídit dopravní prostředky či obsluhovat stroje. Pacientkám se proto doporučuje neprovádět tyto činnosti, pokud se nepřesvědčí, že přípravek u nich nevyvolává uvedené reakce. 4.8 Nežádoucí účinky Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky v klinických studiích, které se projevily u více než 1 % účastníků studované populace (bez ohledu na případnou souvislost s hodnoceným přípravkem), byly průjem, bolest hlavy, vaginitida, nauzea, rhinitis, bolesti zad, dysmenorea, faryngitida, závratě, bolest břicha, dyspepsie, astenie a vyrážka. Klasifikace četnosti výskytu nežádoucích účinků vychází z této terminologie: Velmi časté: ( 1/10) Časté: ( 1/100 až < 1/10) Méně časté: ( 1/1 000 až < 1/100) Vzácné: ( 1/10 000 až < 1/1 000) Velmi vzácné: ( 1/10 000) Není známo: (z dostupných údajů nelze určit) Infekce a infestace Méně časté: Vulvovaginitida Poruchy krve a lymfatického systému Méně časté: Leukopenie, trombocytopenie Poruchy imunitního systému Není známo: Anafylaktický šok, alergické reakce Poruchy nervového systému Časté: Bolest hlavy, závratě Méně časté: Parestézie Srdeční poruchy Vzácné: Tachykardie Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Není známo: Astma Gastrointestinální poruchy Méně časté: Průjem, nauzea, dyspepsie Vzácné: Zvracení Není známo: Pseudomembranózní kolitida, bolest břicha Poruchy jater a žlučových cest Méně časté: Zvýšená hladina transamináz Poruchy kůže a podkožní tkáně Vzácné: Vyrážka, svědění Není známo: Toxická epidermální nekrolýza, angioedém, kopřivka 3
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Časté: Astenie V klinických studiích byl hlášen jeden případ optické neuritidy. Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu: Státní ústav pro kontrolu léčiv, Šrobárova 48,100 41 Praha 10 (http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek). 4.9 Předávkování U pacientek, které užily nadměrnou dávku fosfomycinu, byly pozorovány tyto příznaky: vestibulární syndrom, porucha sluchu, kovová pachuť a celkově oslabené vnímání chuti. Neexistuje žádné speciální antidotum. V případě předávkování by měla být zahájena symptomatická léčba. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: antibakteriální léčiva pro systémovou aplikaci, jiná antibakteriální léčiva ATC kód: J01XX01 Mechanismus účinku Fosfomycin je strukturální analog fosfoenolpyruvátu. Inhibuje enzym transferázy fosfoenolpyruvátu, který katalyzuje tvorbu kyseliny N-acetylmuramové z N-acetyl aminoglukózy a fosfoenolpyruvátu. Kyselina N-acetylmuramová je nezbytná pro hromadění peptidoglykanu, což je nezbytná součást buněčných stěn bakterií. Fosfomycin působí především baktericidně. Farmakokinetický/farmakodynamický vztah Účinnost závisí v zásadě na tom, jak dlouho se hladina léčivé látky drží nad minimální inhibiční koncentrací (MIC) patogenu. Rezistence Rezistence vůči fosfomycinu může být založena na těchto mechanismech: Fosfomycin je do buněk bakterií přenášen aktivně prostřednictvím dvou různých přenašečových systémů (glycerin-3-fosfátový přenašečový systém a přenašečový systém na bázi hexózy-6). U bakterií čeledi Enterobacteriaceae se může glycerin-3-fosfátový přenašečový systém pozměnit tak, že se fosfomycin do buňky již dále nepřenáší. Jiný plasmidově kódovaný mechanismus, který se vyskytuje u bakterií Enterobacteriaceae, Pseudomonas spp. a Acinetobacter spp., je založen na přítomnosti specifického proteinu, díky jehož působení dochází k metabolismu fosfomycinu a jeho vázání na glutation (GSH). K plasmidově kódované rezistenci vůči fosfomycinu dochází také u stafylokoků. Přesný mechanismus rezistence ale zatím nebyl určen. Zkřížená rezistence fosfomycinu s jinými antibiotiky není známa. Hraniční hodnoty Testy fosfomycinu se provádějí s pomocí běžného sériového ředění. Výsledky jsou vyhodnocovány na základě mezní hodnoty pro fosfomycin. Byly stanoveny tyto minimální inhibiční koncentrace pro citlivé a rezistentní bakterie: 4
Hraniční hodnoty EUCAST (Evropský výbor pro testování antimikrobiální citlivosti): Patogen Citlivý Rezistentní Enterobacteriaceae 32 mg/l > 32 mg/l Prevalence získané rezistence v Německu Prevalence získané rezistence se může u vybraných druhů lišit jak podle regionu, tak v čase, proto je žádoucí získat místní informace o rezistenci. To platí zejména u léčby závažných infekcí. Pokud je místní prevalence rezistence taková, že je přinejmenším u některých typů infekcí sporné, zda je tento léčivý přípravek vhodný, doporučuje se podle nutnosti konzultace s odborníkem. Zejména v případě závažných infekcí nebo neúčinnosti léčby by měla být stanovena mikrobiologická diagnóza s určením kauzálního patogenu a jeho citlivosti na fosfomycin. Prevalence získané rezistence v Německu na základě údajů za posledních 5 let z národních programů a studií sledování rezistence (poslední revize: prosinec 2011): Běžně citlivé druhy Grampozitivní aeroby Staphylococcus saprophyticus* Gramnegativní aeroby Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis Druhy, u nichž může být problémem získaná rezistence Grampozitivní aeroby Enterococcus faecalis * V době publikace tabulky nebyly k dispozici aktuální údaje. Citlivost je ale prozatím předpokládána v hlavní odborné literatuře, ve standardních odborných dílech i v léčebných doporučeních. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Fosfomycin-trometamol je po perorálním podání mírně resorbován. Maximální koncentrace léčivé látky fosfomycinu v séru, která činí přibližně 30 mg/l, je dosahováno po 2 až 3 hodinách. Poločas eliminace z organismu se pohybuje mezi 3 a 4 hodinami. Léčivá látka je vylučována téměř nezměněna glomerulární filtrací do moči. 2 až 4 hodiny po podání bývají naměřeny maximální koncentrace v moči přes 2 000 mg/l. V koncentraci vyšší, než je předpokládaná minimální inhibiční koncentrace patogenu relevantní pro infekce močových cest, se léčivá látka udržuje po dobu min. 36 hodin. V případě poruchy funkce ledvin je vylučování léčivé látky ledvinami zpomaleno podle rozsahu postižení ledvinových funkcí. Biologická dostupnost fosfomycin-trometamolu vyjádřená jako množství fosfomycinu zjištěné v moči po perorálním podání se pohybuje od 32 do 54 %. Biologická dostupnost fosfomycin-trometamolu (p. o.) v porovnání se sodnou solí fosfomycinu (i. v.) vyjádřená jako poměr AUC p.o. /AUC i.v. pro 50 mg fosfomycinu na kg činí 40,6 %. Zvláštní skupiny pacientů Starší osoby Klinických studií fosfomycin-trometamolu se neúčastnil dostatečný počet pacientek starších 65 let na to, aby bylo možné určit, zda reagují jinak než mladší pacientky. Rozdíly z odpovědi mezi staršími a mladšími pacientkami nevyplývají ani z jiných uváděných klinických zkušeností. Na základě pouze omezených údajů o 24hodinových koncentracích přípravku v moči nebyly u starších pacientek pozorovány například žádné rozdíly ve vylučování fosfomycinu močí. 5
Pohlaví: Ve farmakokinetice fosfomycinu nejsou žádné rozdíly mezi pohlavími. Porucha funkce ledvin U pěti anurických pacientek podstupujících hemodialýzu činil t½ fosfomycinu během hemodialýzy 40 hodin. U pacientek s různým rozsahem poruchy funkce ledvin (clearance kreatininu od 54 ml/min. do 7 ml/min.) se hodnota t½ zvýšila z 11 hodin na 50 hodin. Procentuální podíl fosfomycinu zjištěného v moči se snížil z 32 % na 11 %, z čehož vyplývá, že porucha funkce ledvin významně omezuje vylučování fosfomycinu. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Neklinické údaje získané na základě konvenčních studií toxicity po opakovaném podávání a genotoxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. Studie hodnotící karcinogenní potenciál fosfomycin-trometamolu nebyly prováděny. Studie embryotoxicity na potkanech a králících neprokázaly embryotoxické ani teratogenní účinky až do maximální dávky 1 000 mg/kg/den. Dávky až do 1 000 mg/kg/den neměly ani žádné účinky na fertilitu a perinatální a postnatální vývoj u potkanů. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek sacharosa hydroxid vápenatý pomerančové aroma [maltodextrin, monohydrát glukosy, arabská klovatina, kyselina citronová (E330), oranžová žluť (E110), butylhydroxyanisol (E320), ochucovadla] sodná sůl sacharinu 6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se. 6.3 Doba použitelnosti 3 roky Po rozpuštění je roztok fosfomycinum trometamoli určen k okamžitému podání. 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Tento léčivý přípravek nevyžaduje zvláštní podmínky uchovávání. Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po rozpuštění granulátu jsou uvedeny v bodě 6.3. 6.5 Druh obalu a obsah balení Sáčky z papíru/polyethylenu/hliníku/polyethylenu. Velikost balení: Papírové krabičky obsahující 1 sáček s 8 g granulí pro perorální roztok. 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním Žádné zvláštní požadavky. 6
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI APOGEPHA Arzneimittel GmbH Kyffhäuserstrasse 27 01309 Drážďany Německo 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO 15/228/13-C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE 12.6.2013 10. DATUM REVIZE TEXTU 12.6.2013 7