Příloha č. 2 k rozhodnutí o změně registrace sp.zn. sukls62719/2010 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Atorvastatin +pharma 10 mg, potahované tablety Atorvastatin +pharma 20 mg, potahované tablety Atorvastatin +pharma 40 mg, potahované tablety 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Jedna potahovaná tableta obsahuje atorvastatinum 10 mg, 20 mg nebo 40 mg (ve formě atorvastatinum calcicum). Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 3. LÉKOVÁ FORMA Potahované tablety Atorvastatin +pharma 10 mg: bílé, kulaté, bikonvexní potahované tablety o průměru 7 mm. Atorvastatin +pharma 20 mg: bílé, kulaté, bikonvexní potahované tablety o průměru 9 mm. Atorvastatin +pharma 40 mg: bílé, oválné, bikonvexní potahované tablety o rozměru 8,2 x 17 mm. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Atorvastatin +pharma se používá jako doplňková léčba k dietě ke snížení zvýšeného celkového cholesterolu, LDL-cholesterolu, apolipoproteinu B nebo triglyceridů u pacientů s primární hypercholesterolémií, heterozygotní familiární hypercholesterolémií nebo s kombinovanou (smíšenou) hyperlipidémií (odpovídající typu IIa nebo typu IIb podle Fredricksona), pokud speciální dieta a jiné nefarmakologické možnosti nevedly k dostatečnému účinku. Atorvastatin je rovněž indikován v kombinační léčbě např. s jinými léčivými přípravky snižujícími LDL-cholesterol nebo v případech, kdy u pacientů s homozygotní familiární hypercholesterolémií nevedly jiné léčebné metody k uspokojivému snížení celkového cholesterolu a LDL-cholesterolu. 4.2 Dávkování a způsob podání Před zahájením léčby přípravkem Atorvastatin +pharma by měl pacient nařízenu standardní nízkocholesterolovou dietu, kterou by měl dodržovat i po celou dobu léčby přípravkem Atorvastatin +pharma. Dávky se stanoví individuálně podle výchozích výsledků LDL-cholesterolu, cílových hodnot a podle reakce pacienta na léčbu. Léčba se obvykle zahajuje dávkou 10 mg atorvastatinu 1x denně. Úprava dávkování se provádí v intervalu 4 nebo více týdnů. Maximální dávka je 80 mg atorvastatinu 1x denně. Denní dávka léku se podává celá najednoua je možné ji užít bez ohledu na denní dobu spolu s jídlem nebo bez jídla. Pro pacienty s prokázanou ischemickou chorobou srdeční nebo pro ostatní pacienty se zvýšeným rizikem pro vznik ischemických příhod je léčebným cílem LDL-cholesterol 3 mmol/l (nebo 115 mg/dl) a celkový cholesterol 5 mmol/l (nebo 190 mg/dl). 1
Primární hypercholesterolemie a kombinovaná (smíšená) hyperlipidemie Pro většinu pacientů je dávka 10 mg přípravku Atorvastatin +pharma 1x denně dostačující. Terapeutický účinek se objeví během 2 týdnů a maximální terapeutický efekt bývá zpravidla dosažen za 4 týdny. Účinek je při dlouhodobé terapii stálý. Heterozygotní familiární hypercholesterolemie Léčba přípravkem Atorvastatin +pharma se zahajuje dávkou 10 mg denně. Další úprava dávkování je individuální a úpravy dávkování by měly být prováděny po 4 týdnech až do dávky 40 mg atorvastatinu denně. Poté může být dávkování zvýšeno až na maximální dávku 80 mg denně nebo se může kombinovat sekvestrant žlučových kyselin se 40 mg atorvastatinu jednou denně. Homozygotní familiární hypercholesterolemie V klinické studii zahrnující 64 pacientů byl 46 pacientům s homozygotní familiární hypercholesterolemií podán atorvastatin v dávce až 80 mg. U těchto 46 pacientů došlo k průměrnému snížení LDLcholesterolu o 21 %. U pacientů s homozygotní familiární hypercholesterolemií je dávkování atorvastatinu 10 až 80 mg denně spolu s další hypolipidemickou terapií (např. další léčivé přípravky na snížení LDL-cholesterolu) v případech, kdy nebyly dosaženy uspokojivé výsledky pomocí dalších léčebných opatření. Pacienti s poruchou funkce ledvin Onemocnění ledvin neovlivňuje ani plazmatickou koncentraci ani účinek atorvastatinu na krevní lipidy, proto není nutné upravovat dávkování. Starší pacienti Účinnost a bezpečnost atorvastatinu je u pacientů starších 70 let při doporučeném dávkování srovnatelná s ostatní dospělou populací. Děti a dospívající Léčba dětí by měla probíhat pouze pod dozorem specialisty. Zkušenosti s léčbou dětí tímto léčivým přípravkem jsou pouze omezené a byly získány u malého počtu pacientů (ve věku 4-17 let) se závažnou hyperlipidémií, jako je homozygotní familiární hypercholesterolémie. Doporučená zahajovací dávka atorvastatinu v této věkové skupině je 10 mg denně. Dávkování může být zvýšeno až na 80 mg denně podle odpovědi a snášenlivosti. Údaje týkající se bezpečnosti léčby ve vztahu k vývoji nebyly v této věkové skupině hodnoceny. 4.3 Kontraindikace Atorvastatin +pharma je kontraindikován: U pacientů s anamnézou hypersenzitivity na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku. U pacientů s aktivním jaterním onemocněním nebo s neobjasněným přetrvávajícím zvýšením sérových transamináz na více než trojnásobek normálních hodnot. U pacientů s myopatií. V těhotenství a v období kojení. U žen v reprodukčním věku, které nepoužívají antikoncepci. 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Vliv na játra Jaterní testy mají být provedeny před zahájením léčby a pravidelně kontrolovány v průběhu léčby přípravkem. Jaterní testy mají být provedeny, jestliže se zjistí jakékoliv známky nebo symptomy poškození jater. Pacienti, u kterých se objeví zvýšení transamináz, musí být sledováni, dokud se hodnoty opět neupraví. Pokud přetrvávají více než trojnásobně zvýšené hodnoty transamináz, doporučuje se 2
dávku přípravku Atorvastatin +pharma snížit nebo terapii vysadit (viz bod 4.8). Pacienti, kteří konzumují velké množství alkoholu nebo mají v anamnéze jaterní onemocnění, by měli být léčeni přípravkem Atorvastatin +pharma s opatrností. Vliv na kosterní svalstvo Atorvastatin, stejně jako ostatní zástupci inhibitorů HMG-CoA reduktázy, může mít ve velmi vzácných případech vliv na kosterní svalstvo a způsobovat myalgie, myositidy a myopatie, které mohou progredovat do rabdomyolýzy, což je potenciálně smrtelný stav charakterizovaný výrazně zvýšenými hladinami kreatinfosfokinázy (CPK) (více než desetinásobek horní hranice normálních hodnot), myoglobinémií a myoglobinurií, které mohou vést k renálnímu selhání. Před zahájením léčby: Atorvastatin +pharma je třeba předepisovat s opatrností u pacientů s predisponujícími faktory pro rabdomyolýzu. Před zahájením léčby statiny je nutné změřit hladinu CPK v následujících případech: renální insuficience hypotyreóza anamnéza dědičné myopatie anamnéza myopatie v souvislosti s užíváním statinů nebo fibrátů jaterní onemocnění v anamnéze a/nebo nadměrná konzumace alkoholu starší pacienti (ve věku 70 a více let). U těchto osob je třeba zvážit potřebu měření s ohledem na přítomnost predisponujících faktorů pro rabdomyolýzu. V těchto případech je třeba důkladně zvážit riziko léčby v porovnání s možným přínosem a doporučuje se pečlivé klinické monitorování. Jsou-li hladiny CPK významně zvýšené (více než pětinásobek horní hranice normálních hodnot), léčba nemá být zahájena. Stanovení hladiny kreatinfosfokinázy (CPK) CPK nelze měřit po namáhavém cvičení, nebo existuje-li jiná pravděpodobná příčina zvýšení CPK, protože tyto skutečnosti ztěžují interpretaci získaných hodnot. Jsou-li hladiny CPK významně zvýšené (překračují pětinásobek horní hranice normálních hodnot), vyšetření je nutné opakovat v rozmezí 5 7 dnů pro potvrzení. Během léčby: Je třeba pacientům vysvětlit, že je důležité okamžitě oznámit bolest svalů, křeče nebo slabost, zvláště je-li provázena malátností a horečkou. Objeví-li se tyto symptomy během léčby atorvastatinem, je třeba změřit pacientovi hladiny CPK a jsou-li hladiny významně zvýšené (více než pětinásobek horní hranice normálních hodnot), musí se léčba přerušit. Pokud jsou svalové příznaky závažné nebo způsobují každodenní obtíže, je třeba přerušit léčbu, a to i když jsou hladiny CPK nižší než pětinásobek horní hranice normálních hodnot. Jestliže symptomy odezní a hladiny CPK se vrátí k normě, je možné uvážit další léčbu atorvastatinem nebo jiným statinem v minimální dávce a za pečlivého sledování. Léčbu atorvastatinem je třeba přerušit, objeví-li se významné zvýšení hladin CPK (více než desetinásobek horní hranice normálních hodnot) nebo je-li diagnostikována případně předpokládána rabdomyolýza. Riziko rabdomyolýzy při užívání statinů je zvýšené při současném podávání atorvastatinu s těmito léčivými přípravky: cyklosporin, erytromycin, klaritromycin, itrakonazol, ketokonazol, nefazodon, niacin, gemfibrozil, jiné fibráty a inhibitory HIV proteázy (viz body 4.5 a 4.8). Intersticiání plicní choroba 3
Při užívání některých statinů, obzvláště při dlouhodobé terapii (viz bod 4.8), byly vyjímečně zaznamenány případy intersticiální plicní choroby. Příznaky a projevy choroby mohou zahrnovat dýchavičnost, suchý kašel a celkové zhoršování zdravotního stavu (únava, váhový úbytek a horečky). Pokud je u pacienta podezření, že mohlo dojít k vývoji intersticiální plicní choroby, měla by být statinová terapie přerušena. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Riziko myopatie při léčbě inhibitory HMG-CoA reduktázy je zvýšené při současném podávání cyklosporinu, fibrátů, makrolidových antibiotik včetně erytromycinu, antimykotik azolového typu nebo niacinu, přičemž se vzácně objevila rabdomyolýza s poruchou funkce ledvin jako následek myoglobinurie. Je třeba důkladně zvážit přínos a riziko souběžné léčby (viz bod 4.4). Inhibitory cytochromu P 450 3A4: Atorvastatin je metabolizován cytochromem P 450 3A4. Může dojít k interakci, pokud je atorvastatin podáván spolu s inhibitory cytochromu P 450 3A4 (např. cyklosporin, makrolidová antibiotika jako erytromycin a klarytromycin, nefadozon, antimykotika azolového typu jako itrakonazol a inhibitory HIV proteáz). Při současnémpodání atorvastatinus těmito léčivými látkami je nutná mimořádná opatrnost, protože může dojít ke zvýšení koncentrace atorvastatinu v plazmě (viz rovněž bod 4.4). Erytromycin, klaritromycin: Současné užívání 10 mg atorvastatinu 1x denně a erytromycinu (500 mg 4x denně) nebo klaritromycinu (500 mg 2x denně), což jsou známé inhibitory cytochromu P450 3A4, vedlo ke zvýšení plazmatické koncentrace atorvastatinu. Klaritromycin zvyšoval C max atorvastatinu o 56% a AUC atorvastatinu o 80%. Inhibitory P-glykoproteinu: Atorvastatin a jeho metabolity jsou substráty P-glykoproteinu. Inhibitory P-glykoproteinu (např. cyklosporin) mohou zvýšit biologickou dostupnost atorvastatinu. Itrakonazol: Souběžné podání 40 mg atorvastatinu a 200 mg itrakonazolu denně vedlo k trojnásobnému zvýšení AUC atorvastatinu. Inhibitory proteáz: Souběžné podání atorvastatinu a inhibitorů proteáz, což jsou známé inhibitory cytochromu CYP3A4, vedlo ke zvýšení plazmatických hladin atorvastatinu. Grapefruitová šťáva: Obsahuje jeden nebo více inhibitorů CYP3A4 a může zvýšit plazmatické koncentrace léčivých přípravků metabolizovaných CYP3A4. Příjem 240 ml grapefruitové šťávy vedl ke zvýšení AUC atorvastatinu o 37% a snížení AUC účinného ortohydroxy-metabolitu o 20,4%. Větší množství grapefruitové šťávy (více než 1,2 litru denně během 5 dní) zvýšilo AUC atorvastatinu 2,5x a AUC aktivních inhibitorů HMG-CoA reduktázy (atorvastatinu a aktivních metabolitů) 1,3x. Během léčby atorvastatinem se proto nedoporučuje pít větší množství grapefruitové šťávy. Induktory cytochromu P 450 3A4: Účinek induktorů cytochromu P 450 3A4 (např. rifampicin nebo fenytoin) na atorvastatin není známý. Možné interakce s dalšími substráty tohoto isoenzymu nejsou známy, ale měly by být brány v úvahu při současném podávání léků s úzkým terapeutickým indexem, jako jsou antiarytmika III. třídy včetně amiodaronu. Souběžná léčba jinými léčivými přípravky Gemfibrozil/fibráty: Riziko myopatie vyvolané atorvastatinem může být při současném užívání fibrátů vyšší. Výsledky studií in vitro ukazují, že gemfibrozil inhibuje glukuronidaci atorvastatinu, a může proto zvyšovat plazmatickou koncentraci atorvastatinu (viz rovněž bod 4.4). Digoxin: Opakované současné podávání digoxinu a 10 mg atorvastatinu nezměnilo plazmatickou koncentraci digoxinu v ustáleném stavu. Při současném podávání digoxinu a 80 mg atorvastatinu 1x denně se však koncentrace digoxinu zvýšila o cca 20%. Tuto interakci je možné vysvětlit inhibicí 4
membránového transportního proteinu pro P-glykoprotein. Pacienty léčené digoxinem je nutné pečlivě sledovat. Perorální kontraceptiva: Současné užívání atorvastatinu a peororálních kontraceptiv vede ke zvýšení koncentrace norethisteronu a ethinylestradiolu. Při volbě antikoncepce musí být toto zvýšení koncentrace zohledněno. Kolestipol: Plazmatická koncentrace atorvastatinu a jeho aktivních metabolitů byla snížena při současném užívání atorvastatinu a kolestipolu (asi o 25%). Hypolipidemický účinek však byl vyšší při současném podávání atorvastatinu a kolestipolu, než u každého přípravku samostatně. Antacida: Při současném užívání atorvastatinu a perorálních antacid v tekuté formě obsahujících hydroxid hlinitý a hořečnatý dochází ke snížení plazmatické koncentrace atorvastatinu přibližně o 35 %. Účinek na snížení LDL-cholesterolu však zůstává nezměněn. Warfarin: Současné užívání atorvastatinu a warfarinu způsobilo v prvních dnech léčby mírné snížení protrombinového času, které se znormalizovalo během 15 dnů. Přesto však je třeba pacienty léčené warfarinem pečlivě sledovat, pokud s k jejich léčbě přidá atorvastatin. Fenazon: Současné užívání atorvastatinua fenazonu po určitou dobu mělo jen malý nebo žádný zjevný účinek na clearance fenazonu. Cimetidin: V interakční studii s cimetidinem a atorvastatinem nebyly pozorovány žádné interakce. Amlodipin: Při současném užívání 80 mg atorvastatinu a 10 mg amlodipinu nebyla farmakokinetika atorvastatinu v ustáleném stavu změněna. Další léčivé přípravky: Klinické studie neprokázaly žádné klinicky významné interakce při současném podávání atorvastatinu s antihypertenzivy nebo antidiabetiky. 4.6 Těhotenství a kojení Atorvastatin +pharma je v těhotenství a v období kojení kontraindikován (viz bod 4.3). Ženy v reprodukčním věku musí během léčby tímto lékem používat vhodné antikoncepční prostředky. Bezpečnost atorvastatinu v období těhotenství a kojení dosud nebyla stanovena. Studie na zvířatech nasvědčují, že inhibitory HMG-CoA reduktázy mohou ovlivnit embryonální nebo fetální vývoj. Vývoj potomstva u potkanů byl opožděn a postnatální přežívání sníženo, pokud byl atorvastatin podáván samicím potkanů v dávce vyšší než 20 mg/kg/den. U potkanů byla zjištěna prakticky stejná koncentrace atorvastatinu a jeho aktivních metabolitů v plazmě i v mléku. Není známo, zda atorvastatin přechází do lidského mateřského mléka. 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Atorvastatin +pharma nemá žádný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. 4.8 Nežádoucí účinky Nejčastější nežádoucí účinky, které lze předpokládat, jsou symptomy postihující gastrointestinální systém, a to: zácpa, nadýmání, dyspepsie, bolest břicha, která se obvykle zlepší v průběhu léčby. Méně než 2 % pacientů byla vyřazena z klinických studií z důvodů nežádoucích účinků souvisejících s léčbou atorvastatinem. Níže uvedený přehled nežádoucích účinků je vytvořen na základě klinických studií a hlášení po uvedení přípravku na trh. 5
Nežádoucí účinky jsou seřazeny podle frekvence výskytu následovně: časté ( 1/100až < 1/10); méně časté ( 1/1000 až < 1/100); vzácné ( 1/10 000 až <1/1000); velmi vzácné (< 1/10 000). Poruchy krve a lymfatického systému Méně časté: trombocytopenie. Poruchy nervového systému Časté: bolest hlavy, závrať, parestézie, hypestézie. Méně časté: periferní neuropatie. Poruchy ucha a labyrintu Méně časté: tinitus. Gastrointestinální poruchy Časté: zácpa, nadýmání, dyspepsie, nausea, průjem. Méně časté: anorexie, zvracení. Poruchy kůže a podkožní tkáně Časté: vyrážka, pruritus. Méně časté: kopřivka. Velmi vzácné: angioedém, bulózní exantém (včetně erythema multiforme, Stevens-Johnsonova syndromu a toxické epidermální nekrolýzy). Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Časté: myalgie, artralgie. Méně časté: myopatie. Vzácné: myositis, rabdomyolýza. Endokrinní poruchy Méně časté: alopecie, hyperglykémie, hypoglykémie, pankreatitida. Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Časté: únava, bolest na hrudi, bolest zad, periferní otoky. Méně časté: malátnost, přibývání na váze. Poruchy imunitního systému Časté: hypersenzitivita. Velmi vzácné: anafylaxe. Poruchy jater a žlučových cest Vzácné: hepatitida, cholestatická žloutenka. Poruchy reprodukčního systému a prsu Méně časté: impotence. Psychiatrické poruchy Časté: nespavost. Méně časté: amnézie. Vyšetření Stejně jako u jiných inhibitorů HMG-CoA reduktázy bylo u pacientů léčených atorvastatinem pozorováno zvýšení hladin transamináz v séru. Tyto změny byly obvykle mírné, přechodné a nevyžadovaly přerušení léčby. Klinicky významné zvýšení (na více než trojnásobek horní hranice 6
normálních hodnot) sérových transamináz se vyskytlo u 0,8% pacientů léčených atorvastatinem. Toto zvýšení je závislé na dávce a u všech pacientů odeznělo. Zvýšení sérové kreatinfosfokinázy (CPK) na více než na trojnásobek průměrných normálních hodnot se v klinických studiích vyskytlo při léčbě atorvastatinem u 2,5 % pacientů, což bylo obdobné jako u jiných inhibitorů HMG-CoA reduktázy. Hodnoty, které byly vyšší než desetinásobek horní hranice normálních hodnot, se vyskytly u 0,4 % pacientů léčených atorvastatinem (viz bod 4.4). Při užívání některých statinů byly zaznamenány následující nežádoucí účinky: Poruchy spánku, včetně nespavosti a nočních můr Poruchy paměti Poruchy sexuálních funkcí Deprese Ve vyjímečných případech intersticiální plicní choroba, obzvláště při dlouhodobém užívání (viz bod 4.4) 4.9 Předávkování Speciální léčba při předávkování přípravkem Atorvastatin +pharma neexistuje. Pokud dojde k předávkování, je třeba pacienta léčit symptomaticky a v případě potřeby použít podpůrnou léčbu. Je třeba monitorovat jaterní testy a CPK v séru. Jelikož se atorvastain výrazně váže na plazmatické proteiny, nemá léčba hemodialýzou pro urychlení jeho vyloučení význam. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: inhibitory HMG CoA reduktázy, atorvastatin ATC kód: C10AA05 Atorvastatin je selektivním kompetitivním inhibitorem HMG-CoA reduktázy, enzymu katalyzujícího přeměnu 3-hydroxy-3-metyl-glutaryl-koenzymu A na mevalonát, což je prekurzor sterolů včetně cholesterolu. V játrech jsou triglyceridy a cholesterol zabudovány do VLDL (lipoproteiny o velmi nízké hustotě) a uvolňovány do krve pro jejich transport do periferních tkání. Lipoproteiny o nízké hustotě (LDL), vzniklé z VLDL, jsou primárně katabolizovány vysoce afinitními LDL receptory. Atorvastatin snižuje hladiny cholesterolu a lipoproteinů v krvi inhibicí HMG-CoA reduktázy a inhibicí syntézy cholesterolu v játrech. Atorvastatin zvyšuje též počet jaterních LDL receptorů na buněčném povrchu v játrech, a tím je urychlena absorpce a katabolismus LDL. Atorvastatin snižuje tvorbu LDL a počet LDL částic. Zapříčiňuje výrazné a trvalé zvýšení aktivity LDL receptorů, spojené s výhodnými změnami kvality cirkulujících LDL částic. Atorvastatin významně snižuje hladiny LDL-cholesterolu u pacientů s homozygotní familiární hypercholesterolémií, což je populace pacientů, která obvykle nereaguje na hypolipidemickou léčbu. Ve studiích sledujících vliv různých dávek bylo prokázáno, že atorvastatin snížil hladiny celkového cholesterolu (o 30 46 %), LDL-cholesterolu (o 41 61 %), apolipoproteinu B (o 34 50 %) a triglyceridů (o 14 33 %), přičemž současně vyvolává ve variabilní míře zvýšení HDL-cholesterolu a apolipoproteinu A1. Tyto výsledky byly zjištěny u pacientů s heterozygotní familiární hypercholesterolémií, nefamiliární hypercholesterolémií a smíšenou hyperlipidémií včetně pacientů s non-inzulin dependentním diabetem mellitem. Bylo prokázáno, že snížení celkového cholesterolu, LDL-cholesterolu a apolipoproteinu B snižuje riziko infarktu myokardu a následně i mortality na IM. Studie sledující vliv atorvastatinu na mortalitu a 7
morbiditu dosud probíhají. Ve profylaktické studii MIRACL (Early Recurrent Ischaemic Events in Acute coronary Syndromes) byla hodnocena léčba atorvastatinem 80 mg u 3086 pacientů (atorvastatin n=1538; placebo n=1548) s akutním koronárním syndromem včetně anginy pectoris. Léčba byla zahájena za 24 96 hodin po přijetí pacienta do nemocnice. Riziko opakované hospitalizace pro anginu pectoris s jednoznačnými známkami ischemie myokardu bylo významně sníženo o 26 % (p = 0,018). 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Absorpce Atorvastatin se po perorálním podání rychle vstřebává. Maximální plazmatické koncentrace (C max ) je dosaženo po 1-2 hodinách. Míra absorpce vzrůstá proporcionálně s dávkou atorvastatinu. Biologická dostupnost potahovaných tablet s atorvastatinem je 95 až 99 % v porovnání s biologickou dostupností roztoku. Absolutní biologická dostupnost atorvastatinu je přibližně 12 % a systémově dosažitelná inhibiční aktivita HMG-CoA reduktázy je přibližně 30 %. Nízká systémová dostupnost bývá připisována presystémové clearance ve sliznici gastrointestinálního traktu a/nebo metabolizmu prvního průchodu v játrech. Distribuce Průměrný distribuční objem atorvastatinu je přibližně 381 litrů. Atorvastatin je vázán z 98 % na plazmatické proteiny. Metabolizmus Atorvastatin je metabolizován cytochromem P 450 3A4 na orto- a parahydroxylové deriváty a různé beta-oxidační produkty. Tyto látky jsou dále metabolizovány cestou glukuronidace. In vitro je inhibice HMG-CoA reduktázy orto- a parahydroxylovými metabolity ekvivalentní inhibici atorvastatinem. Přibližně 70 % cirkulující inhibiční aktivity HMG-CoA reduktázy je připisováno aktivním metabolitům. Vylučování Atorvastatin je vylučován převážně žlučí po metabolizaci v játrech i extrahepatálně. Nezdá se však, že by lék procházel významnou enterohepatální recirkulací. Průměrný poločas metabolizmu atorvastatinu je u člověka přibližně 14 hod. Poločas inhibiční aktivity HMG-CoA reduktázy je asi 20-30 hod. vzhledem k přítomným aktivním metabolitům. Zvláštní skupiny nemocných Starší pacienti: Plazmatické koncentrace atorvastatinu a jeho aktivních metabolitů jsou vyšší u zdravých starších osob než u mladých dospělých jedinců, přičemž hypolipidemické účinky jsou u obou skupin srovnatelné. Děti: Farmakokinetické údaje u dětí nejsou k dispozici. Pohlaví: Koncentrace atorvastatinu a jeho aktivních metabolitů jsou odlišné u žen (maximální plazmatická koncentrace je zhruba o 20 % vyšší a AUC je asi o 10 % nižší) než u mužů. Tyto rozdíly nejsou klinicky významné a rozdíl v účinku na krevní lipidy u mužů a žen není statisticky významný. Porucha funkce ledvin: Onemocnění ledvin nemá vliv na plazmatickou hladinu atorvastatinu a jeho aktivních metabolitů nebo na jeho účinek na lipidy. Porucha funkce jater: Plazmatická koncentrace atorvastatinu a jeho aktivních metabolitů je výrazně zvýšena (zhruba 16x vyšší C max a 11x vyšší AUC) u pacientů s chronickým alkoholickým poškozením jater (Child-Pugh B). 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti 8
U potkanů nebyl atorvastatin karcinogenní. Maximální použitá dávka byla 63x vyšší než nejvyšší dávka u člověka (80 mg/den), přepočítaná na mg/kg tělesné váhy a 8 až 16x vyšší, přepočítaná na hodnotu AUC (0-24), kde tvořila základ celková inhibiční aktivita. Ve dvouleté studii na myších vzrostl výskyt hepatocelulárních adenomů u samců a hepatocelulárních karcinomů u samic při podávání maximálních dávek, které byly 250x vyšší než maximální dávka u člověka při přepočítání na mg/kg tělesné váhy. Účinek u myší byl 6 až 11x vyšší podle přepočtu na AUC (0-24). Atorvastatin nevykazoval ani mutagenní účinky ani malformace reprodukčních orgánů ve čtyřech testech in vitro a v jedné analýze in vivo. Ve studiích na zvířatech neměl atorvastatin žádný účinek na plodnost samců v dávkách do 175 mg/kg/den či na plodnost samic v dávkách 225 mg/kg/den a nevykazoval teratogenní účinky. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek Jádro tablety Mannitol (E421) Mikrokrystalická celulóza Uhličitan vápenatý (E170) Povidon K-30 Sodná sůl kroskarmelózy Natrium-lauryl-sulfát Koloidní bezvodý oxid křemičitý Magnesium-stearát. Potahová vrstva Hypromelóza 2910/6 (E464) Oxid titaničitý (E171) Makrogol 6000. 6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se. 6.3 Doba použitelnosti 2 roky 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. 6.5 Druh obalu a velikost balení Blistry (OPA-Al-PVC/Al): 4, 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 84, 98, 100, 200 (10 x 20), 500 tablet pro všechny síly. HDPE kontejnéry se zacvakávacím LDPE uzávěrem: 10, 20, 30, 50, 100, 200 tablet pro všechny síly. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním Žádné zvláštní požadavky. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI 9
+pharma arzneimittel gmbh Hafnerstrasse 211 8054 Graz Rakousko 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A) Atorvastatin +pharma 10 mg - 31/109/10-C Atorvastatin +pharma 20 mg 31/110/10-C Atorvastatin +pharma 40 mg 31/111/10-C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE 10.2.2010 10. DATUM REVIZE TEXTU 15.4.2010 10