Příloha č. 2b k rozhodnutí o změně registrace sp.zn. sukls198073/2011 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1 NÁZEV PŘÍPRAVKU Nicorandil Dexcel Pharma 20 mg tablety 2 KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Jedna tableta obsahuje 20 mg nicorandilum. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 3 LÉKOVÁ FORMA Bílá až téměř bílá kulatá tableta, s půlicí rýhou na jedné straně a vyrytým označením 20 na druhé straně. Tabletu lze dělit na dvě stejné poloviny. 4 KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Nicorandil Dexcel Pharma 20 mg tablety jsou určeny k prevenci a dlouhodobé léčbě chronické stabilní anginy pectoris 4.2 Dávkování a způsob podání Způsob podání: perorální. Dospělí: Doporučená počáteční dávka je 10 mg nikorandilu dvakrát denně, ačkoli u pacientů náchylných k bolestem hlavy lze podávat 5 mg dvakrát denně. Poté by se dávkování mělo vzestupně titrovat podle klinické odpovědi. Běžné terapeutické dávkování se pohybuje od 10 do 20 mg nikorandilu dvakrát denně, ačkoli v případě potřeby lze předepsat i 30 mg dvakrát denně. Starší osoby: Starším osobám se doporučuje podávat nejnižší účinnou dávku. Děti: Dávkování u dětí nebylo stanoveno a podávání nikorandilu se nedoporučuje. 4.3 Kontraindikace Nicorandil Dexcel Pharma 20 mg tablety je kontraindikován u pacientů s přecitlivělostí na nikorandil nebo na kteroukoli z pomocných látek. Nikorandil se nesmí podávat v případě kardiogenního šoku, hypotenze nebo selhání levé srdeční komory spojené s nízkým plnicím tlakem. Je kontraindikováno současné podávání nikorandilu a inhibitorů fosfodiesterázy 5 (např. sildenafil, tadalafil, vardenafil), protože by mohlo vést k výraznému poklesu krevního tlaku. 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití V souvislosti s nikorandilem byly zjištěny případy gastrointestinální ulcerace, kožní a slizniční ulcerace (viz bod 4.8). Tyto stavy odolávají léčbě a většinou reagují pouze na přerušení podávání nikorandilu. Objeví-li se ulcerace, je třeba ukončit podávání nikorandilu. V souvislosti se souběžným podáváním nikorandilu a kortikosteroidů byly hlášeny gastrointestinální perforace. Při zvažování souběžného podávání jiných přípravků je nutno dbát zvýšené opatrnosti. 1/6
Podávání nikorandilu je nutno zvážit u pacientů, u nichž došlo ke ztrátě krve nebo kteří mají nízký systolický krevní tlak (např. pod 100 mm Hg), akutní plicní edém nebo akutní infarkt myokardu s akutním selháním levé komory a nízkým plnicím tlakem. Rovněž se doporučuje opatrnost při podávání nikorandilu současně s jinými léčivými přípravky snižujícími krevní tlak (viz bod 4.5). Tablety jsou citlivé na vlhkost; pacientům se tudíž doporučuje uchovávat tablety v blistrech až do okamžiku jejich použití (viz bod 6.4). Pediatrická populace Podávání přípravku Nicorandil tablety pediatrickým pacientům se nedoporučuje, protože jeho bezpečnost a účinnost nebyla pro tuto skupinu pacientů stanovena. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce V souvislosti se souběžným podáváním přípravku nikorandilu a kortikosteroidů byly hlášeny gastrointestinální perforace. Při zvažování souběžného podávání jiných přípravků je nutno dbát zvýšené opatrnosti. Je kontraindikováno souběžné podávání nikorandilu a inhibitorů fosfodiesterázy 5, např. sildenafil, tadalafil, vardenafil, protože by mohlo vést k závažnému poklesu krevního tlaku. Terapeutické dávkování nikorandilu může snižovat krevní tlak u pacientů s hypotenzí. Je-li nikorandil užíván současně s antihypertenzivy nebo jinými léčivými přípravky snižujícími krevní tlak (např. vazodilatancia, tricyklická antidepresiva, alkohol), může se účinek snižující krevní tlak ještě zvýšit. 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení Těhotenství: Ačkoli studie na zvířatech neprokázaly žádný teratogenní účinek nikorandilu, nebyl tento léčivý přípravek zkoumán v souvislosti s těhotenstvím u člověka; tudíž lze přípravek Nicorandil tablety podávat těhotným ženám pouze tehdy, jestliže předpokládaný přínos převládá nad možnými riziky. Kojení: Studie na zvířatech prokázaly, že se nikorandil vylučuje v malých množstvích do mateřského mléka. Není známo, zda se vylučuje také do lidského mateřského mléka, tudíž se přípravek Nicorandil tablety nedoporučuje kojícím matkám. Fertilita: Studie na zvířatech neprokázaly změnu plodnosti vlivem nikorandilu. Neexistují žádné údaje ohledně účinků na člověka. 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Účinek nikorandilu projevující se snížením krevního tlaku může omezit schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Tento účinek se může zvýšit při současném požívání alkoholu nebo jiných produktů snižujících krevní tlak (např. vazodilatancia, tricyklická antidepresiva) (viz bod 4.5). Pacienti by měli být upozorněni, aby neřídili ani neobsluhovali stroje, dokud nebude zjištěno, zda nikorandil nenarušuje jejich výkonnost. 2/6
4.8 Nežádoucí účinky Níže uvedeným definicím je přiřazena jejich četnost: Velmi časté (>1/10), časté (>1/100, <1/10), méně časté (>1/1 000, <1/100), vzácné (>1/10 000, <1/1 000) a velmi vzácné (<1/10 000). Třídy orgánových systémů ČETNOST Nežádoucí účinek léčivého přípravku Poruchy nervového systému Velmi časté Bolest hlavy, zvláště během několika prvních dnů léčby Časté Závratě Srdeční poruchy Časté Zrychlení srdečního tepu po podání vyšších dávek Cévní poruchy Časté Kožní vazodilatace se zarudnutím Méně časté Snížení krevního tlaku Gastrointestinální poruchy Časté Nevolnost a zvracení Vzácné Gastrointestinální ulcerace, jako např. stomatitida, vředy v ústech, na jazyku, ve střevech a konečníku. Tyto vředy mohou v pokročilém stadiu perforovat, vytvořit píštěl nebo absces (viz bod 4.4) Poruchy jater a žlučových cest Velmi vzácné Jaterní poruchy, např. hepatitida, cholestáza nebo žloutenka Poruchy kůže a podkoží Vzácné Různé typy vyrážek, pruritus Poruchy pohybového systému a pojivové tkáně Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Velmi vzácné Vzácné Časté Angioedém. Kožní a mukózní ulcerace (zvláště perianální ulcerace, genitální ulcerace a parastomální ulcerace) (viz bod 4.4) Myalgie Pocit slabosti 3/6
Doplňující informace Kromě toho jsou ve studii IONA (Impact of Nicorandil in Angina účinek nikorandilu při angině pectoris), zahrnující pouze pacienty s vysokým rizikem kardiovaskulárních příhod, popsány níže uvedené případy. Poruchy kůže a podkoží Méně časté - angioedém Gastrointestinální poruchy Časté krvácení z konečníku Méně časté vředy v ústech Velmi vzácné bolesti břicha Poruchy pohybového systému a pojivové tkáně Méně časté - myalgie 4.9 Předávkování Příznaky V případě akutního předávkování bude pravděpodobným příznakem periferní vazodilatace s poklesem krevního tlaku a reflexní tachykardie. Léčba Doporučuje se sledovat funkce srdce a provést obecně podpůrná opatření. Nejsou-li účinná, doporučuje se zvýšit objem cirkulující plazmy přidáním tekutin. V případě ohrožení života je nutno zvážit podání vazopresorických léků. S větším předávkováním u člověka nejsou žádné zkušenosti, ačkoli LD50 u psů se pohybuje v rozmezí 62,5 až 125 mg/kg a u hlodavců řádově 1200 mg/kg. 5 FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: Jiná vazodilatancia používaná u onemocnění srdce, ATC kód: C01DX16 Nikorandil má dvojí režim účinku vedoucího k uvolnění vaskulárního hladkého svalstva. Účinek otevření draselných kanálů způsobuje arteriální vazodilataci, tudíž se snižuje dotížení (afterload), přičemž nitrátová složka podporuje žilní uvolnění a snížení v předtížení (preload). Nikorandil působí přímo na koronární tepny, aniž by vyvolával tzv. SSS (subklaviální steal syndrom). Celkový účinek zvyšuje krevní tok do poststenotických oblastí a rovnoměrné zásobení kyslíkem v myokardu. U pacientů trpících anginou pectoris, kteří podstoupili léčbu nikorandilem ve studii IONA, došlo ke snížení komplikací v souvislosti s kardiovaskulárními poruchami. Tato studie byla randomizovaná, dvojitě zaslepená, kontrolovaná placebem, zaměřená na kardiovaskulární choroby se zařazením 5 126 pacientů, jejím cílem bylo zjistit, zda nikorandil může snížit výskyt koronárních příhod u mužů i žen s chronickou stabilní anginou, s běžnou antianginózní léčbou a vysokým rizikem kardiovaskulárních příhod, které je vymezeno těmito stavy: 1) prodělaný infarkt myokardu nebo 2) aortokoronární bypass nebo 3) onemocnění koronárních arterií, které byly potvrzeny angiografií nebo pozitivním testem fyzické zátěže v předchozích 4/6
dvou letech společně s jedním z těchto stavů: levá ventrikulární hypertrofie na EKG, levá ventrikulární ejekční frakce 45 % nebo rozměr na konci diastoly > 55 mm, věk 65, diabetes (typ 1 nebo 2), hypertenze, periferní vaskulární onemocnění nebo cerebrovaskulární choroba. Ze studie byli vyloučeni pacienti, jimž byla podávána sulfonylmočovina, protože tito pacienti by zřejmě neměli ze studie žádný přínos; (látky na bázi sulfonylmočoviny mají schopnost uzavřít draselné kanály a tudíž zmařit některé účinky nikorandilu). Pokračování studie k provedení analýzy cílových ukazatelů trvalo 12 až 36 měsíců s průměrem 1,6 let. Primárním cílem byl kombinovaný cílový ukazatel složený z úmrtí na koronární srdeční choroby (CHD), z nefatálního infarktu myokardu nebo neplánovaného přijetí do nemocnice s kardiální bolestí na hrudi. K výskytu těchto příhod došlo u 13,1 % pacientů léčených nikorandilem v porovnání s 15,5 % pacienty, jimž bylo podáváno placebo (poměr rizik 0,83, p = 0,014). Poměr akutního koronárního syndromu (úmrtí na CHD, nefatální IM nebo nestabilní angina pectoris), což byl post hoc cílový ukazatel, dosáhl 6,1 % u pacientů léčených nikorandilem v porovnání s 7,6 % u pacientů, jimž bylo podáváno placebo (poměr rizik 0,79, p = 0,028). Výskyt všech kardiovaskulárních příhod byl významně nižší ve skupině, jíž byl podáván nikorandil oproti skupině, jíž bylo podáváno placebo, tj. 14,7 % oproti 17,0 % (poměr rizik 0,86 p = 0,027). Platnost těchto zjištění byla potvrzena další analýzou primárního cíle za použití všech příčin, spíše než kardiovaskulární mortality (nikorandil 14,9 % v porovnání s placebem 17,3 %, poměr rizik 0,85, p = 0,021). Nedošlo zde k samotnému významnějšímu snížení úmrtí na CHD ani ke snížení výskytu nefatálního infarktu myokardu. Studie nebyla výslovně vedena k žádnému statisticky významnému snížení výskytu u cílových ukazatelů jakýchkoli jednotlivých složek, ani taková snížení nezjistila. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Nikorandil se dobře vstřebává bez jakéhokoli efektu prvního průchodu. Maximálních koncentrací v plazmě je dosaženo za 30 až 60 minut a tyto koncentrace mají přímou souvislost s dávkováním. Metabolismus probíhá hlavně denitrací molekuly do metabolické dráhy nikotinamidu a méně než 20 % podané dávky se vyloučí močí. Hlavní fáze vylučování má poločas rozpadu přibližně 2 hodiny. Nikorandil se pouze nepatrně váže na plazmatické proteiny. Nebyly zjištěny žádné klinicky relevantní změny farmakokinetického profilu ani u starších pacientů, ani u pacientů s jaterní chorobou nebo chronickým selháním ledvin. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po opakovaném podávání, genotoxicity, hodnocení kancerogenního potenciálu a reprodukční toxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. Účinky v neklinických studiích (zvýšená preimplantační ztráta, fetální mortalita a perinatální mortalita) a ve studiích toxicity po opakovaném podávání (poškození varlat a pohybového systému u potkanů a kardiovaskulární účinky u psů) byly pozorovány po expozicích dostatečně převyšujících maximální expozici u člověka, což svědčí o malém významu při klinickém použití. 6 FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek mannitol cetylalkohol sodná sůl kroskarmelosy povidon K 30 5/6
natrium-stearyl-fumarát koloidní bezvodý oxid křemičitý 6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se. 6.3 Doba použitelnosti 18 měsíců 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Uchovávejte při teplotě do 25 C. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí. 6.5 Druh obalu a velikost balení Přípravek Nicorandil Dexcel Pharma 20 mg tablety je zabalen do ALU /ALU blistrů s vrstvou obsahující vysoušedlo. Blistry jsou baleny do krabiček po 10, 28, 30, 56 a 60 tabletách. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. 7 DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Dexcel Pharma Ltd. 7 Sopwith Way, Drayton Fields, Daventry, Northamptonshire NN11 8PB, Velká Británie 8 REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA Nicorandil Dexcel Pharma 20 mg tablet : 41/714/11-C 9 DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE 9.11.2011 10 DATUM REVIZE TEXTU 16.12.2011 6/6