Příloha č. 2 k rozhodnutí o změně registrace sukls243257-58/2009 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU APO-AMLO 5 APO-AMLO 10 tablety 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ APO-AMLO 5: jedna tableta obsahuje 5 mg amlodipinum (ve formě amlodipini besilas) APO-AMLO 10: jedna tableta obsahuje 10 mg amlodipinum (ve formě amlodipini besilas) Pomocné látky: monohydrát laktosy. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 3. LÉKOVÁ FORMA Tablety. APO-AMLO 5: Bílé až téměř bílé, kulaté tablety bez půlící rýhy s potiskem APO na jedné straně a AML nad 5 na druhé straně. APO-AMLO 10: Bílé až téměř bílé, kulaté tablety bez půlící rýhy s potiskem APO na jedné straně a AML nad 10 na druhé straně. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Esenciální hypertenze Chronická stabilní a vasospastická angina pectoris. 4.2 Dávkování a způsob podání Dospělí V léčbě hypertenze a anginy pectoris je obvyklá počáteční dávka 5 mg amlodipinu jedenkrát denně. Pokud není dosaženo požadovaného léčebného účinku během 2-4 týdnů, dávku je pak možno zvyšit až na maximální dávku 10 mg (v jedné dávce), v závislosti na individuální reakci pacienta.. Amlodipin může být užíván v monoterapii nebo v kombinaci s dalšími antianginózními léky u pacientů s anginou pectoris. Použití u dětí s hypertenzí ve věkovém rozmezí 6-17 let Doporučená antihypertenzní perorální dávka u pediatrických pacientů ve věku 6-17 let je 2,5 mg jedenkrát denně jako úvodní dávka. Dávku možno upravit na 5 mg jedenkrát denně, pokud není dosaženo cílové hodnoty krevního tlaku po 4 týdnech léčby. Podávání dávek vyšších než 5 mg za den nebylo u pediatrických pacientů sledováno (viz bod 5.1 Farmakodynamické vlastnosti a bod 5.2 Farmakokinetické vlastnosti). Účinek amlodipinu na krevní tlak u pacientů ve věku nižším než 6 let není znám. Dávka 2,5 mg nemůže být získána z přípravku APO-AMLO 5, protože tyto tablety nejsou vyrobeny k půlení na dvě stejné poloviny. Starší lidé U starších pacientů se doporučuje běžné dávkování, nicméně zvyšování dávky je však třeba provádět opatrně (viz bod 5.2). Porucha funkce ledvin Doporučuje se běžné dávkování (viz bod 5.2). Amlodipin není dialyzovatelný. 1/7
Porucha funkce jater Režim dávkování u pacientů s poškozením jater nebyl stanoven, proto by amlodipin měl být podáván s opatrností (viz bod 4.4). Tablety se užívají se sklenicí vody bez ohledu na jídlo. 4.3 Kontraindikace Amlodipin je kontraindikován u pacientů s/se: přecitlivělostí na dihydropyridinové deriváty, amlodipin nebo na jakoukoliv pomocnou látku závažnou hypotenzí šokem (včetně kardiogenního šoku) obstrukcí výtokové cesty levé komory (např. stenóza aorty vysokého stupně) hemodynamicky nestabilním srdečním selhání po akutním infarktu myokardu 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Bezpečnost a účinnost amlodipinu při hypertenzní krizi nebyla stanovena. Pacienti se srdečním selháním Pacienti se srdečním selháním by měli být léčeni s opatrností. V dlouhodobé studii u nemocných se závažným srdečním selháním (NYHA III a IV) byl ve skupině pacientů léčených amlodipinem hlášen vyšší výskyt plicního edému ve srovnání se skupinou užívající placebo, tato skutečnost však nebyla spojena se zhoršením srdečního selhání (viz bod 5.1). Pacienti se zhoršenou funkcí jater Terminální poločas amlodipinu je u nemocných se zhoršenou funkcí jater prodloužen; doporučené dávkování nebylo dosud stanoveno. Proto je u těchto pacientů třeba amlodipin podávat s opatrností. Starší pacienti U starších pacientů je třeba opatrnosti při zvyšování dávky (viz bod 5.2). Užití u pacientů se selháním ledvin U těchto pacientů lze užít amlodipin v normálním dávkování. Změny plazmatických koncentrací amlodipinu nekorelují s rozsahem postižení ledvin. Amlodipin není dialyzovatelný. Tento přípravek obsahuje laktózu. Pacienti s některými vzácnými dědičnými poruchami, jako nesnášenlivostí galaktózy, vrozeným deficitem laktázy nebo s malabsorpcí glukózy-galaktózy tento přípravek nemají používat. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Účinky jiných léčivých přípravků na amlodipin Inhibitory CYP3A4: studie u mladších pacientů současně užívajících erytromycin a u starších pacientů současně užívajících diltiazem ukázala, že plazmatická koncentrace amlodipinu stoupla o přibližně 22% respektive 50%. Nicméně klinická významnost je nejistá. Není vyloučeno, že silné inhibitory CYP3A4 (např. ketokonazol, itrakonazol, ritonavir) zvyšují plazmatickou koncentraci amlodipinu ve větším rozsahu než diltiazem. Proto je nutná při kombinaci amlodipinu s CYP3A4 inhibitory opatrnost. Nebyly ovšem hlášeny žádné nežádoucí účinky odpovídající těmto interakcím. Induktory CYP3A4: účinek CYP3A4 induktorů na amlodipin není znám.současné užívání s induktory CYP3A4 (např. rifampicin, třezalka) může vést ke snížené plazmatické koncentraci amlodipinu. Proto při kombinaci amlodipinu s CYP3A4 induktory je nutná opatrnost. V klinických interaktivních studiích nebyl prokázán účinek grapefruitové šťávy, cimetidinu, hliniku/hořčíku (antacida) a sildenafilu na farmakokinetiku amlodipinu. 2/7
Účinek amlodipinu na jiné léky Amlodipin může zesílit účinek jiných antihypertenziv. V klinických interakčních studiích amlodipin neovlivnil farmakokinetiku atorvastatinu, digoxinu, etanolu (alkohol), warfarinu a cyklosporinu. Amlodipin neměl vliv na laboratorní parametry. 4.6 Těhotenství a kojení Těhotenství Bezpečnost amlodipinu v době těhotenství u člověka nebyla stanovena. Ve studiích reprodukce u zvířat amlodipin neprokázal žádné toxické účinky, s výjimkou opoždění a prodloužení porodu u potkanů po podání 50x vyšší dávky než je maximální doporučená dávka u člověka. Proto se jeho použití v těhotenství doporučuje pouze tehdy, pokud neexistuje jiná bezpečnější alternativa a pokud onemocnění samo o sobě vede k většímu riziku pro matku a plod. Kojení Není známo, zda amlodipin přechází do mateřského mléka. Rozhodnutí zda pokračovat či přerušit kojení, a zda pokračovat či přerušit užívání amlodipinu by mělo být ovlivněno zvážením přínosu kojení pro dítě a léčby amlodipinem pro matku. 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Amlodipin může mírně ovlivnit schopnost řízení a obsluhu strojů. U pacientů trpících závratí, bolestí hlavy, únavou nebo nevolností může být snížena schopnost reagovat. 4.8 Nežádoucí účinky Následující nežádoucí účinky byly pozorovány a hlášeny během léčby amlodipinem s následující četností: Velmi časté ( 1/10) Časté ( 1/100 a <1/10) Méně časté ( 1/1000 a<1/100) Vzácné ( 1/10000 a <1/1000) Velmi vzácné (<1/10000) Poruchy krve a lymfatického systému Velmi vzácné: Leukocytopenie, trombocytopenie Poruchy imunitního systému Velmi vzácné: Alergické reakce Poruchy metabolismu a výživy Velmi vzácné: Hyperglykémie Psychiatrické poruchy Poruchy spánku, změny nálady včetně úzkosti, deprese Vzácné: Zmatenost Poruchy nervového systému Časté: Somnolence, závrať, bolest hlavy (zejména na začátku léčby); Třes, poruchy chuti, synkopy, hypestesie, parestézie Velmi vzácné: Hypertonie, periferní neuropatie Poruchy oka Poruchy zraku (včetně diplopie) 3/7
Poruchy ucha a labyrintu Tinnitus Srdeční poruchy Velmi vzácné: Cévní poruchy Časté: Velmi vzácné: Palpitace Infarkt myokardu, arytmie (včetně bradykardie, ventrikulární tachykardie a atriální fibrilace) Návaly horka Hypotenze Vaskulitida Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Dušnost, rýma Velmi vzácné: Kašel Gastrointestinální poruchy Časté: Bolest břicha, nauzea Zvracení, dyspepsie, porucha trávicích návyků (včetně průjmu a zácpy), suchost v ústech Velmi vzácné: Pancreatitida, gastritida, gingivální hyperplázie Poruchy jater a žlučových cest Velmi vzácné: Hepatitida, žloutenka a zvýšení hladin jaterních enzymů* Poruchy kůže a podkožní tkáně Alopécie, purpura, zabarvení kůže, hyperhidrosis, pruritus, rash, exantém Velmi vzácné: Angioedém, erythema multiforme, urtikárie, exfoliativní dermatitida, Stevens-Johnsonův syndrom, Quinckeho edém, fotosenzitivita. Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Časté: Otoky kloubů Arthalgie, myalgie, svalové křeče, bolest v zádech Poruchy ledvin a močových cest Poruchy močení, močení v noci, častější močení Poruchy reprodukčního systému a prsu Impotence, gynekomastie Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Časté: Otoky, únava Bolesti na hrudi, astenie, bolest, nevolnost Vyšetření Zvýšení nebo snížení hmotnosti. *Převážně ve spojení s cholestázou 4.9 Předávkování U lidí jsou zkušenosti se záměrným předávkováním omezené. Symptomy Dostupná data ukazují, že předávkování může způsobit rozsáhlou periferní vasodilataci a možnou reflexní tachykardii. Byla hlášena výrazná a pravděpodobně prolongovaná systémová hypotenze vedoucí k šoku a úmrtí. 4/7
Léčba Klinicky významná hypotenze v důsledku předávkování amlodipinu vyžaduje aktivní podporu kardiovaskulárních funkcí, včetně monitorování srdeční a respirační funkce, elevace dolních končetin a zvýšené pozornosti cirkulujícímu objemu tekutin a objemu vyloučené moči. Při obnově vaskulárního tonu a krevního tlaku mohou být užitečné vasokonstrikční látky, pokud ovšem jejich aplikace není kontraindikována. K potlačení účinku blokátorů kalciových kanálů je užitečné podat intravenózně monohydrát kalcium-glukonátu. V některých případech je užitečné provést výplach žaludku. Bylo prokázáno, že podání aktivního uhlí zdravým dobrovolníkům během 2 hodin po požití amlodipinu 10 mg snižuje absorpci amlodipinu. Vzhledem k tomu, že amlodipin se ve značné míře váže na bílkoviny v plazmě, dialýza nemá při předávkování větší význam. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: Dihydropyridinové deriváty ATC kód: C08CA01 Amlodipin je kalciový antagonista a inhibuje transmembránový transport kalciových iontů do srdečních buněk a buněk hladkého svalstva. Mechanismus antihypertenzního působení amlodipinu spočívá v jeho přímém relaxačním účinku na hladké svalstvo cévní stěny. Přesný mechanismus, jímž amlodipin způsobuje ústup anginózních bolestí, nebyl dosud zcela objasněn, avšak jsou známy dva mechanismy: 1. Amlodipin dilatuje periferní arterioly, a tak redukuje celkovou periferní rezistenci (afterload), proti níž musí srdce pracovat. To vede k odlehčení práce srdce a snížení spotřeby energie a kyslíkových nároků v myokardu. 2. Mechanismus účinku amlodipinu zahrnuje pravděpodobně také dilataci hlavních větví koronárních tepen a koronárních arteriol. Důsledkem této dilatace je zlepšená dodávka kyslíku k myokardu u pacientů s Prinzmetalovou anginou pectoris. U nemocných s hypertenzí amlodipin při dávkování 1krát denně klinicky významně snižuje krevní tlak vleže i vestoje po celých 24 hodin. U nemocných s anginou pectoris zvyšuje jedna denní dávka amlodipinu celkovou dobu tolerance fyzické zátěže, oddaluje nástup anginózních bolestí a dobu do vzniku 1 mm ST intervalu. Amlodipin snižuje frekvenci anginózních záchvatů i spotřebu tablet nitroglycerinu. Použití u pacientů se srdečním selháním Hemodynamické studie a kontrolované klinické studie, při nichž pacienti se srdečním selháním třídy II-IV podle NYHA podstoupili zátěžový test ukázaly, že amlodipin nevede ke zhoršení klinického stavu hodnoceného pomocí tolerance fyzické zátěže, ejekční frakce levé komory a klinické symptomatologie. Z placebem kontrolované studie (PRAISE) vyplynulo, že u pacientů s chronickým srdečním selháním stupně III-IV dle NYHA léčených digoxinem, diuretiky a inhibitory angiotensin konvertujícího enzymu (ACE) po podání amlodipinu nedošlo ke vzestupu rizika mortality nebo rizika kombinované mortality a morbidity u pacientů se srdečním selháním. V následující, dlouhodobé, placebem kontrolované studii (PRAISE-2) s amlodipinem u nemocných se srdečním selhání NYHA III a IV bez klinických příznaků nebo bez objektivního nálezu svědčícího pro probíhající ischemickou chorobu, kteří užívali stabilní dávky ACE inhibitorů, digitalisu nebo diuretik, neměl amlodipin žádný vliv na celkovou nebo kardiovaskulární mortalitu. Ve stejné skupině nemocných bylo užívání amlodipinu spojeno s vyšším výskytem plicního edému, přestože nebyl zjištěn žádný signifikantní rozdíl ve výskytu zhoršení srdečního selhání ve srovnání s placebem. 5/7
Použití u dětí Celkem 268 dětí ve věku 6-17 let s predominantní sekundární hypertenzí bylo sledováno ve studii, ve které byla podávána dávka 2,5 mg a 5,0 mg amlodipinu oproti placebu. Výsledky ukázaly, že obě dávky snižují systolický krevní tlak signifikantně oproti placebu. Rozdíl mezi oběma dávkami nebyl statisticky významný. Dlouhodobé účinky amlodipinu na růst, pubertu a celkový vývoj nebyl sledován. Dlouhodobá účinnost amlodipinu při léčbě v dětství ke snížení kardiovaskulární morbidity a mortality v dospělosti také nebyla stanovena. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Absorpce a distribuce Po perorální aplikaci terapeutické dávky je amlodipin pomalu absorbován. Absorpce amlodipinu není ovlivněna současným příjmem potravy. Absolutní biologická dostupnost nezměněné léčivé látky je přibližně 64-80%. Maximálních plazmatických hladin se dosahuje 6-12 hodin po podání. Distribuční objem je přibližně 20 l/kg. pka amlodipinu je 8,6. Vazba na bílkoviny krevní plazmy in vitro je přibližně 98%. Metabolismus a eliminace Plazmatický poločas eliminace je asi 35 až 50 hodin. Rovnovážných plazmatických koncentrací je dosaženo po 7-8 dnech. Amlodipin je téměř úplně metabolizován na neúčinné metabolity. Přibližně 60% podané dávky se vyloučí močí, z čehož je 10% se vyloučí v nezměněné formě. Starší pacienti Doba potřebná k dosažení vrcholových plazmatických koncentrací amlodipinu je u starších a mladších osob stejná. Clearance amlodipinu je mírně snížená u starších lidí, proto může být zvýšena plocha pod křivkou (AUC) a terminální poločas. U této věkové skupiny bylo dle očekávání prokázáno zvýšení AUC a terminálního poločasu u pacientů s městnavým srdečním selháním (viz bod 4.4). Pacienti s poškozením ledvin Amlodipin je ve velké míře metabolizován na neúčinné metabolity. 10% látky se vyloučí močí v nezměněné formě. Změny plazmatických hladin amlodipinu nesouvisí se stupněm renálního poškození. Tito pacienti mohou být léčeni normálními dávkami amlodipinu. Amlodipin není dialyzovatelný. Pacienti s jaterním poškozením Poločas amlodipinu se prodlužuje u pacientů s poškozením funkce jater. Použití u dětí Farmakokinetická studie byla provedena se 74 hypertenzními dětmi ve věku 1-17 let (z toho 34 pacientů bylo ve věku 6-12 let, a 28 pacientů ve věku 13-17 let), kteří užívaly dávku 1,25 mg až 20 mg amlodipinu, buď v jedné či dvou dávkách denně. U dětí ve věku 6 až 12 let a u adolescentů ve věku 13-17 let typická hodnota perorální clearance (CL/F) byla 22,5 resp. 27,4 l/hod. u chlapců, a 16,4 resp. 21,3 l/hod. u dívek. Byla zjištěna velká variabilita v expozici amlodipinu mezi jedinci. Existují pouze omezená data hlášená u dětí ve věku nižším než 6 let. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Předklinické údaje neprokázaly žádné specifické riziko pro člověka. Byly provedeny konvenční studie bezpečnostní farmakologie, toxicity po opakovaném dávkování, genotoxicity a karcinogenního potenciálu. Reprodukční studie na zvířatech ukázaly prodloužení těhotenství, komplikace při porodu a zvýšení fetální a neonatální úmrtnosti ve vysokých dávkách. 6/7
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek mikrokrystalická celulosa monohydrát laktosy kukuřičný škrob magnesium-stearát 6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se. 6.3 Doba použitelnosti 3 roky. 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem. 6.5 Druh obalu a velikost balení Al/PVC/PVDC blistry obsahující 4, 28, 30, 56, 60, 84, 98, 100 and 120 tablet HDPE lahvičky s polypropylenovým uzávěrem obsahující 30, 90, 100 nebo 1000 tablet. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním Žádné zvláštní požadavky. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Apotex Europe B.V., Leiden, Nizozemsko 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A) APO-AMLO 5: 83/264/05-C APO-AMLO 10: 83/265/05-C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE 10. 8. 2005 10. DATUM REVIZE TEXTU 19.5.2010 7/7