1. Název přípravku Tarka 180/2 mg tbl. Tablety s řízeným uvolňováním 2. Kvalitativní a kvantitativní složení Jedna tableta přípravku Tarka 180/2 mg tbl. obsahuje 180 mg Verapamili hydrochloridum a 2 mg Trandolaprilum. Pomocné látky: monohydrát laktosy. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 3. Léková forma Tableta s řízeným uvolňováním Popis přípravku: růžové oválné potahované tablety, na jedné straně vyražené Knoll logo 182, rozměry : délka 17,5-17,8 mm, průměr 8,8-9,0 mm, tloušťka 6,1-6,6 mm. 4. Klinické údaje 4.1 Terapeutické indikace Přípravek Tarka 180/2 mg tbl. je indikován k léčbě esenciální hypertenze u pacientů, jejichž krevní tlak byl normalizován podáváním jednotlivých složek ve stejném poměru dávek, nebo u pacientů, u kterých není dosaženo cílových hodnot krevního tlaku samotným trandolaprilem nebo verapamilem. 4.2 Dávkování a způsob podání Obvyklá dávka je jedna tableta přípravku Tarka 180/2 mg tbl. jednou denně. Tablety se užívají ráno před snídaní anebo po ní a polykají se celé, nerozkousané. Dávkování u dětí: přípravek Tarka je kontraindikován u dětí (viz také bod 4.3 Kontraindikace). Dávkování u starších osob: viz bod 4.4 Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použití. 4.3 Kontraindikace - známá přecitlivělost na trandolapril nebo jakýkoliv jiný ACE inhibitor a/nebo verapamil - anamnéza angioneurotického edému v souvislosti s předchozí léčbou ACE inhibitorem - hereditární/idiopatický angioneurotický edém - kardiogenní šok - nedávno prodělaný infarkt myokardu s komplikacemi - AV blok druhého nebo třetího stupně bez pacemakeru - sinoatriální blok - sick sinus syndrom - městnavé srdeční selhání - fibrilace/flutter síní spojená s akcesorními drahami (např. WPW syndrom) - závažná porucha ledvin (clearance kreatininu < 10 ml/min) - dialýza - jaterní cirhóza s ascitem - aortální nebo mitrální stenóza, obstrukční hypertrofická kardiomyopatie - primární aldosteronismus - těhotenství 1
- používání u dětí 4.4 Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použití Symptomatická hypotenze: Za určitých okolností může Tarka příležitostně vyvolat symptomatickou hypotenzi. Toto riziko je zvýšené u pacientů se stimulovaným systémem renin angiotensin aldosteron (např. při sníženém objemu tělesných tekutin či nedostatku solí v důsledku užívání diuretik, dietou s nízkým obsahem sodíku, dialýzou, při průjmu nebo zvracení; při snížené funkci levé komory, renovaskulární hypertenzi). U těchto pacientů je třeba nejprve upravit jejich deficit tekutin nebo solí a léčbu zahájit raději za hospitalizace. Pacienti, u nichž dojde během titrace dávky k hypotenzi, by měli být položeni do vodorovné polohy a může u nich být zapotřebí doplnění objemu buď perorálním podáním tekutin nebo intravenózním podáním fyziologického roztoku. V léčbě přípravkem Tarka lze obvykle pokračovat, jakmile jsou objem a tlak krve účinně upraveny. Porucha funkce ledvin (viz také bod 4.3 Kontraindikace): U pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin musí být monitorovány funkce ledvin. U pacientů s renální dysfunkcí může Tarka způsobovat hyperkalémii. Náhlé zhoršení funkce ledvin (akutní renální selhání) se může vyskytnout zejména u nemocných s již narušenými renálními funkcemi nebo městnavým srdečním selháním. Neexistuje dostatek zkušeností s podáváním přípravku Tarka u sekundární hypertenze, zejména u renovaskulární hypertenze. Proto by Tarka neměla být těmto pacientům podávána. Zejména nemocní s bilaterální stenózou renální tepny nebo pacienti s unilaterální stenózou renální tepny, kteří mají jednu funkční ledvinu (např. pacienti po transplantaci ledvin) jsou ohroženi akutní ztrátou funkce ledvin. Proteinurie: K proteinurii může dojít zejména u pacientů s již přítomnou poruchou funkce ledvin nebo u nemocných s relativně vysokými dávkami ACE inhibitorů. Těžká porucha funkce jater: Protože s léčbou těchto pacientů nejsou dostatečné zkušenosti, nelze u nich doporučit používání přípravku Tarka. Tarka je kontraindikována u pacientů s jaterní cirhózou s ascitem. Angioneurotický edém: ACE inhibitory (jako je trandolapril) mohou vzácně způsobovat angioneurotický edém, který se projevuje jako otok obličeje, končetin, jazyka, glottis a/nebo hrtanu. U pacientů s angioneurotickým edémem je nutno léčbu trandolaprilem okamžitě přerušit a tyto nemocné sledovat až do vymizení otoku. Angioneurotický edém omezený na obličej obvykle odezní spontánně. Otok postihující nejenom obličej, ale také glottis může být život ohrožující vzhledem k riziku obstrukce dýchacích cest. U černochů léčených ACE inhibitory byla ve srovnání s nemocnými jiné barvy pleti pozorována vyšší incidence angioneurotického edému. U pacientů léčených ACE inhibitory byl rovněž hlášen intestinální angioneurotický edém. Na tuto skutečnost je třeba myslet u pacientů léčených trandolaprilem, kteří trpí bolestí břicha (s nauseou a zvracením či bez těchto příznaků). 2
Angioneurotický edém postihující jazyk, glottis nebo hrtan vyžaduje okamžitou subkutánní aplikaci 0,3-0,5 ml roztoku epinefrinu (1:1000) spolu s dalšími patřičnými léčebnými opatřeními. Opatrnost musí být věnována pacientům s anamnézou idiopatického angioneurotického edému. Tarka je kontraindikována v případě, že angioneurotický edém se vyskytl jako nežádoucí účinek léčby ACE inhibitorem (viz také bod 4.3 Kontraindikace). Neutropenie/agranulocytóza: Riziko neutropenie je zřejmě závislé na podané dávce a druhu léku a je závislé na klinickém stavu pacienta. Neutropenie je vzácně pozorována u pacientů bez komplikací, může se však vyskytnout u pacientů s určitým stupněm postižení ledvin, a to zejména u kolagenóz jako je systémový lupus erythematodes, sklerodermie a při léčbě imunosupresivy. Po vysazení ACE inhibitoru je reverzibilní. Kašel: Během léčby ACE inhibitorem se může vyskytovat suchý neproduktivní kašel, který vymizí po vysazení léku. Hyperkalémie: Při léčbě ACE inhibitorem může dojít k hyperkalémii, a to zejména při přítomné renální insuficienci a/nebo srdečním selhání. Obvykle nejsou doporučovány přípravky s obsahem draslíku nebo kalium šetřící diuretika, protože mohou vést k signifikantnímu vzestupu plazmatického kalia. Pokud se současné užívání těchto léků považuje za indikované, musí být podávány za častého monitorování hladin sérového kalia. Starší pacienti: Tarka byla studována pouze u omezeného počtu starších pacientů s hypertenzí. Farmakokinetická data ukazují, že systémová dostupnost přípravku Tarka je u starších pacientů vyšší v porovnání s mladšími nemocnými s hypertenzí. U některých starších pacientů může dojít k více vyjádřenému hypotenznímu účinku než u jiných. Doporučuje se vyhodnocení renálních funkcí na začátku léčby. Chirurgičtí pacienti: U pacientů podstupujících větší chirurgický zákrok, který vyžaduje celkovou anestézii, mohou ACE inhibitory vyvolat hypotenzi, kterou lze korigovat plazma expandery. Poruchy vedení vzruchu: U pacientů s atrioventrikulárním blokem I. stupně se musí přípravek podávat s opatrností viz také bod 4.3 Kontraindikace). Bradykardie: Tarka musí být podávána s opatrností u pacientů s bradykardií. Onemocnění, u kterých je postižen neuromuskulární převod: Tarka musí být podávána s opatrností u pacientů s onemocněním, u kterého je postižen neuromuskulární převod (myasthenia gravis, Lambert-Eatonův syndrom, pokročilá Duchennova svalová dysatrofie). Pacienti léčení hemodialýzou (viz také bod 4.3 Kontraindikace): U pacientů léčených současně ACE inhibitory a hemodialýzou s polyakrylonitrilmethallylsulfonátovými membránami o vysokém průtoku (např. AN 69) 3
byly popsány anafylaktické reakce. U těchto pacientů by se proto neměly tyto membrány používat. Desensibilizace: U pacientů léčených ACE inhibitory, u kterých je zároveň prováděna desenzibilizační terapie proti zvířecím jedům, může dojít k anafylaktoidní reakci (která je v některých případech život ohrožující). Těhotenství: Podávání ACE inhibitorů by nemělo být zahájeno během těhotenství. S výjimkou pacientek, pro které je dlouhodobá léčba ACE inhibitory nezbytná, by všechny ostatní pacientky měly být v případě plánovaného těhotenství převedeny na jinou antihypertenzní léčbu s lépe ověřenou bezpečností pro těhotenství a plod. Pokud došlo k otěhotnění, je třeba ihned ukončit podávání ACE inhibitorů a v případě nutnosti další léčby zahájit jinou léčbu (viz bod 4.3, 4.6). LDL-aferéza: Byly pozorovány život ohrožující anafylaktoidní reakce, když pacienti, kteří se podrobili LDL-aferéze užívali ve stejnou dobu ACE inhibitory. Pro vyhodnocení těchto pacientů je potřebné stanovit renální funkce před zahájením léčby a během ní. Před podáním další dávky přípravku Tarka je potřebné provést měření krevního tlaku za účelem vyhodnocení odpovědi na léčbu. Pacienti s vrozenou intolerancí galaktózy, specifickou formou deficitu laktázy (Lappovým deficitem laktázy) nebo glukoso-galaktosovou malabsorpcí by tento lék neměli užívat. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Lékové interakce s verapamilem S ohledem na obsah verapamilové složky jsou možné lékové interakce přípravku Tarka následující: V in vitro studiích zaměřených na metabolismus se ukázalo, že verapamil hydrochlorid je metabolizován prostřednictvím cytochromu P450 CYP3A4, CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 a CYP2C18. Ukázalo se, že verapamil je inhibitorem enzymů CYP3A4 a P-glykoproteinu (Pgp). Klinicky významné interakce byly hlášeny s inhibitory CYP3A4, které vyvolaly zvýšení plazmatických hladin verapamil-hydrochloridu, zatímco induktory CYP3A4 vyvolaly snížení plazmatických hladin verapamil-hydrochloridu. Pacienti by proto měli být sledováni s ohledem na lékové interakce. Možné lékové interakce související s verapamilem Souběžně podávaný lék Alfa-blokátory Možný účinek na verapamil nebo souběžně užívaný lék Poznámka 4
Prazosin Terazosin Antiarytmika Flekainid Chinidin Antiastmatika Teofylin Antikonvulziva Karbamazepin Imipramin Antidiabetika Glibenklamid Antiinfektiva Klarithromycin Erythromycin Rifampicin Telithromycin Antineoplastika Doxorubicin Barbituráty zvýšení C max prazosinu ( 40%), bez efektu na poločas zvýšení AUC ( 24%) a C max terazosinu ( 25%) minimální efekt na plazmatickou clearance flekainidu (< 10 %), žádný efekt na plazmatickou clearance verapamilu snížení perorální clearance chinidinu ( 35%) snížení perorální a systémové clearance o 20% zvýšení AUC karbamazepinu ( 46%) u pacientů s refrakterní parciální epilepsií zvýšení AUC imipraminu ( 15%) zvýšení C max ( 28%), AUC ( 26%) glibenklamidu možné zvýšení hladin verapamilu možné zvýšení hladin verapamilu snížení AUC ( 97%), C max ( 94%) a biologické dostupnosti po perorálním podání ( 92%) verapamilu možné zvýšení hladin verapamilu zvýšení AUC (89%) a C max (61%) doxorubicinu při perorálním podání verapamilu bez významných změn ve farmakokinetice doxorubicinu při intravenózním podání verapamilu doplňující informace jsou uvedeny níže doplňující informace jsou uvedeny níže snížení clearance bylo menší u kuřáků (~11 %) doplňující informace jsou uvedeny níže žádný efekt na hladinu aktivního metabolitu desimipraminu doplňující informace jsou uvedeny níže u pacientů s malobuněčným karcinomem plic u pacientů s pokročilými neoplasmaty 5
Fenobarbital zvýšení perorální clearance verapamilu ( 5krát) Benzodiazepiny a jiná anxiolytika Buspiron zvýšení AUC a C max Midazolam Beta-blokátory Metoprolol buspironu o 3,4krát zvýšení AUC ( 3krát) a C max ( 2krát) midazolamu zvýšení AUC ( 32,5%) a C max ( 41%) metoprololu u pacientů s anginou pectoris zvýšení AUC ( 65%) a C max ( 94%) propranololu u pacientů s anginou pectoris doplňující informace jsou uvedeny níže Srdeční glykosidy Digitoxin Digoxin Antagonisté H2 receptorů Cimetidin Imunologika Cyklosporin Everolimus Sirolimus Takrolimus snížení celkové tělové clearance ( 27%) a mimoledvinové clearance ( 29%) digitoxinu zdraví jedinci: zvýšení C max dioxinu o 45-53%, zvýšení C ss dioxinu o 42% a zvýšení AUC digoxinu o 52% zvýšení AUC R- ( 25%) a S- ( 40%) verapamilu s korespondujícím snížením clearance R- a S- verapamilu zvýšení AUC, C ss a C max cyklosporinu o 45% možné zvýšení hladin everolimu možné zvýšení hladin sirolimu možné zvýšení hladin takrolimu užívání s verapamilem vedlo ke zvýšení plazmatických koncentrací digoxinu o 50-75%, užívání s verapamilem vedlo ke zvýšení plazmatických koncentrací digoxinu o 50-75% doporučuje se snížit dávky digoxinu 6
Hypolipidemika Atorvastatin Lovastatin Simvastatin Agonisté serotoninových receptorů Almotriptan Urikosurika Sulfinpyrazon Jiné Grapefruitový džus Třezalka tečkovaná (Hypericum perforatum) možné zvýšení hladin atorvastatinu zvýšení AUC verapamilu o 42,8% možné zvýšení hladin lovastatinu zvýšení AUC ( 2,6 krát) a C max ( 4,6krát) simvastatinu zvýšení AUC ( 20%) a zvýšení C max ( 24%) almotriptanu zvýšení perorální clearance ( 3krát) a snížení biologické dostupnosti ( 60%) verapamilu zvýšení AUC R- ( 49%) a S- ( 37%) verapamilu zvýšení C max R- ( 75%) a S- ( 51%) verapamilu snížení AUC R- ( 78%) a S- ( 80%) verapamilu s korespondujícím poklesem C max verapamilu doplňující informace jsou uvedeny níže doplňující informace jsou uvedeny níže eliminační poločas a renální clearance nejsou ovlivněny kombinace s grapefruitovou šťávou se nedoporučuje Jiné lékové interakce a další informace o lékových interakcích Antiarytmika, beta-blokátory Vzájemná potenciace kardiovaskulárních účinků (vyšší stupeň AV bloku, větší snížení srdeční frekvence, indukce srdečního selhávání a potencované hypotenze) Antihypertenziva, diuretika, vasodilatátory Potenciace hypotenzního efektu Prazosin, terazosin Přídavný hypotenzivní efekt HIV antivirotika V závislosti potenciálu metabolické inhibice některých HIV antivirotik, jako je ritonavir, mohou být plazmatické koncentrace verapamilu zvýšené. Je zapotřebí opatrnosti nebo by měly být dávky verapamilu sníženy. Chinidin Hypotenze U pacientů s hypertrofickou obstruktivní kardiomyopatií může vzniknout edém plic. Karbamazepin 7
Zvýšení hladin karbamazepinu Může vyvolat nežádoucí účinky karbamazepinu, jako jsou diplopie, bolesti hlavy, ataxie nebo závratě. Lithium Zvýšení neurotoxicity lithia. Rifampicin Účinek léku na snížení krevního tlaku může být snížen. Kolchicin Kolchicin je substrátem jak pro CYP3A, tak pro efluxní transportér P-glykoprotein (P-gp). Je známo, že verapamil inhibuje CYP3A a P-gp. Pokud jsou verapamil a kolchicin užívány současně, může inhibice P-gp a/nebo CYP3A verapamilem vést ke zvýšení expozice kolchicinu. Podávání kombinace těchto léčiv se nedoporučuje. Dantrolen U pacientů s onemocněním koronárních arterií léčených verapamilem následně po léčbě dantrolenem byla hlášena hyperkaliémie a myokardiální deprese. Současné podávání verapamilu a dantrolenu se nedoporučuje. Sulfinpyrazon Účinek léku na snížení krevního tlaku může být snížen. Neuromuskulární blokátory Efekt neuromuskulární blokády může být zesílen. Kyselina acetylsalicylová Zvýšená tendence ke krvácení. Ethanol (alkohol) Zvýšení plazmatických hladin ethanolu. Inhibitory HMG Co-A reduktázy ( statiny ) Léčba inhibitory HMG Co-A reduktázy (např. simvastatin, atorvastatin nebo lovastatin) u pacientů, kteří užívají verapamil by měla být zahájena nejnižší možnou dávkou a titrována nahoru. Jestliže je verapamil přidán do léčby pacientům, kteří už inhibitory HMG Co-A reduktázy (např. simvastatin, atorvastatin nebo lovastatin) užívají, je třeba zvážit snížení dávky statinů a retitrovat je oproti plazmatickým koncentracím cholesterolu. Fluvastatin, pravastatin a rosuvastatin nejsou metabolizovány enzymy CYP3A4 a je málo pravděpodobné, že interagují s verapamilem. Lékové interakce s trandolaprilem S ohledem na obsah trandolaprilové složky jsou možné lékové interakce přípravku Tarka následující: Terapie diuretiky Kombinace s diuretiky nebo jinými antihypertenzivy může zesílit antihypertenzní odpověď na trandolapril. Léky s antiadrenergním účinkem mohou být kombinovány s trandolaprilem jen pod pečlivým dohledem. 8
Kalium šetřící diuretika (spironolakton, amilorid, triamteren) nebo suplementace kalia mohou zvýšit riziko hyperkalémie, zvláště v případě selhávání ledvin. Trandoplapril může zmírnit ztráty kalia způsobené thiazidovými typy diuretik. Terapie antidiabetiky Jako u všech ACE inhibitorů může společné užívání s látkami k potlačení diabetu (insulin či perorální hypoglykemizující léky) vést ke zvýšení hypoglykemizujícího účinku těchto látek a tím k vyššímu riziku hypoglykémie. Lithium Trandolapril může snížit eliminaci lithia. Jiné V průběhu terapie ACE inhibitory byly zaznamenány anafylaktoidní reakce během dialýzy přes vysokoprůtokovou polyakrylonitril-metallylsulfátovou membránu. Stejně jako u jiných antihypertenziv ze stejné skupiny je potřeba zvýšené opatrnosti při předepisování ACE inhibitorů dialyzovaným pacientům. Podobně jako u všech antihypertenziv mohou nesteroidní antiflogistika snížit antihypertenzní účinek trandolaprilu. Při nasazení nebo naopak vysazení jakéhokoliv nesteroidního antiflogistika pacientovi, který užívá trandolapril, jsou nutné častější kontroly krevního tlaku. ACE inhibitory mohou zvyšovat antihypertenzní účinek některých inhalačních anestetik. Společné podávání ACE inhibitorů s allopurinolem, cytostatiky, imunosupresivy, systémovými kortikoidy nebo prokainamidem může zvýšit riziko leukopenie. Antacida mohou způsobit sníženou biologickou dostupnost ACE inhibitorů. Antihypertenzní účinky ACE inhibitorů mohou být sníženy působením sympatomimetik. Pacienti musí být pečlivě sledováni. Podobně jako u všech antihypertenziv zvyšuje kombinace s neuroleptickými nebo tricyklickými antidepresivy riziko ortostatické hypotenze. U pacientů s dysfunkcí levé komory po infarktu myokardu nebyly při současném užívání trandolaprilu s trombolytiky, kyselinou acetylsalicylovou, beta-blokátory, blokátory kalciových kanálů, nitráty, antikoagulancii a digoxinem pozorovány žádné klinické interakce. 4.6 Těhotenství a kojení Těhotenství: Podávání ACE inhibitorů během prvního trimestru těhotenství není doporučeno (viz bod 4.4). Podávání ACE inhibititorů v druhém a třetím trimestru těhotenství je kontraindikováno (viz bod 4.3, 4.4). Epidemiologické údaje o riziku teratogenity po podávání ACE inhibitorů během prvního trimestru těhotenství nejsou konzistentní, avšak mírně zvýšené riziko nelze vyloučit. Pokud není další léčba ACE inhibitory pro pacientku nezbytná, měly by být všechny ženy, 9
které plánují těhotenství, převedeny na jinou antihypertenzivní léčbu s lépe ověřenou bezpečností pro těhotenství. Je-li zjištěno těhotenství, je nutno ihned ukončit podávání ACE inhibitorů a v případě potřeby je nahradit jinou léčbou. Jsou-li ACE inhibitory podávány během druhého a třetího trimestru těhotenství, působí fetotoxicitu (snížení renálních funkcí, oligohydramnion, opoždění osifikace lebky) a neonatální toxicitu (renální sehání, hypotenzi, hyperkalémii) - viz bod 5.3. Pokud došlo k expozici ACE inhibitorům po druhém trimestru těhotenství, doporučuje se ultrazvukové vyšetření ledvin a lebky. Děti matek, které užívaly v těhotenství ACE inhibitory, musí být sledovány pro možnou hypotenzi. Pokud jde o používání verapamilu během těhotenství, nejsou k dispozici dostatečné zkušenosti. Data o omezeném počtu těhotných žen, léčených perorálně, teratogenní účinky verapamilu nenaznačují. Experimentální studie na zvířatech však ukázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Proto nemá být verapamil používán v prním trimestru těhotenství Kojení: Podávání přípravku Tarka během kojení se nedoporučuje. O podávání trandolaprilu běhtem kojení nejsou dostupné žádné údaje. Verapamil přestupuje do mateřského mléka v malém množství. Podle velmi omezených údajů přijímaly kojené děti v mateřském mléce 0,5 %, resp. méně než 0,01 % mateřské dávky verapamilu (v přepočtu na tělesnou hmotnost). Vzhledem k nedostatku zkušeností je vhodnější používat jinou léčbu, která má lépe doložený bezpečnostní profil během kojení, obzvláště u matek kojících novorozence nebo nedonošené děti. 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Ačkoliv nebyl zjištěn žádný vliv na schopnost řídit motorová vozidla a obsluhovat stroje, nelze zcela vyloučit narušení pozornosti, protože Tarka může vyvolat závratě a únavu. 4.8 Nežádoucí účinky Nežádoucí účinky při léčbě přípravkem Tarka jsou totožné s těmi, které se vyskytují při samostatném užívání jednotlivých složek léku nebo příslušných lékových skupin. Nejčastěji hlášeným nežádoucím účinkem je zvýšený kašel, bolesti hlavy, zácpa, závratě a návaly (viz tabulka níže). V následující tabulce jsou uvedeny nežádoucí účinky hlášené spontánně nebo pozorované v klinických studiích. U každé třídy orgánových systémů je uvedeno pořadí nežádoucích účinků podle jejich frekvence, přičemž je použito následující třídění: časté (frekvence >1/100, <1/10), méně časté (>1/1000, <1/100), vzácné (>1/10000, <1/1000), velmi vzácné (<1/10000) včetně ojedinělých hlášení. Třídy orgánových systému Frekvence Nežádoucí účinky Poruchy krve a lymfatického systému velmi vzácné leukopenie pancytopenie trombocytopenie Poruchy imunitního systému méně časté alergická reakce, nespecifikovaná velmi vzácné vzestup gamaglobulinu přecitlivělost, 10
Poruchy metabolismu a výživy Psychiatrické poruchy Poruchy nervového systému Oční poruchy Srdeční poruchy/cévní poruchy Respirační, hrudní a mediastinální poruchy méně časté vzácné méně časté velmi vzácné časté méně časté vzácné velmi vzácné nespecifikovaná hyperlipidémie anorexie somnolence agresivita úzkost deprese nervozita závratě točení hlavy třes kolaps poruchy rovnováhy nespavost parestesie nebo hypestesie synkopa nebo akutní oběhové selhání se ztrátou vědomí poruchy chuti slabost velmi vzácné porušené/rozmazané vidění časté méně časté velmi vzácné časté kašel návaly AV blok prvního stupně palpitace angina pectoris fibrilace síní AV blok, úplný AV blok, nespecifikovaný bradykardie srdeční zástava krvácení do mozku otoky, periferní otoky, nespecifikované návaly zarudnutí srdeční selhání hypotenzní příhody včetně ortostatických nebo kolísání krevního tlaku (viz také bod 4.4) tachykardie 11
Gastrointestinální poruchy velmi vzácné astma bronchitis dyspnoe překrvení dutin časté méně časté velmi vzácné zácpa bolesti břicha průjem nespecifikované gastrointestinální poruchy nausea suchost v ústech/krku pankreatitis zvracení Poruchy jater a žlučových cest Poruchy kůže a podkoží Poruchy pohybového systému a pojivové tkáně Poruchy ledvin a močových cest velmi vzácné cholestáza hepatitis vzestup GMT vzestup LDH vzestup lipázy žloutenka méně časté vzácné velmi vzácné otok obličeje pruritus vyrážka zvýšené pocení alopecie herpes simplex nespecifikované kožní poruchy angioneurotický edém (viz také bod 4.4) erythema multiforme exantém nebo dermatitis psoriáza urtikarie velmi vzácné artralgie myalgie myastenie méně časté velmi vzácné polyurie, polakisurie akutní selhání ledvin (viz také bod 4.4) Poruchy reprodukčního systému a choroby prsů velmi vzácné gynekomastie erektilní dysfunkce Celkové a jinde nezařazené poruchy a lokální reakce po podání 12
časté méně časté velmi vzácné Abnormální klinické a laboratorní nálezy nezařazené jinde méně časté vzácné velmi vzácné bolesti hlavy bolesti na hrudníku únava nebo astenie patologické jaterní testy bilirubinémie vzestup alkalických fosfatáz vzestup kalia v séru vzestup transamináz Níže popsané nežádoucí účinky nebyly dosud hlášeny v souvislosti s užíváním přípravku Tarka, avšak obecně je přijímáno, že jsou přisuzovány ACE inhibitorům: - Poruchy krve a lymfatického systému: pokles hemoglobinu a hematokritu a v jednotlivých případech agranulocytóza. U pacientů s vrozeným deficitem glukózo-6- fosfátdehydrogenázy byly hlášeny jednotlivé případy hemolytické anémie. - Psychiatrické poruchy: příležitostně zmatenost. - Poruchy nervového systému: vzácně poruchy spánku. - Ušní poruchy: vzácně problémy s rovnováhou, tinnitus. - Srdeční poruchy/cévní poruchy: při užívání ACE inhibitorů byly v souvislosti s hypotenzí hlášeny jednotlivé případy arytmie, infarktu myokardu a tranzitorní ischemické ataky. - Respirační, hrudní a mediastinální poruchy: vzácně sinusitis, rýma, glositida a bronchospasmus. - Gastrointestinální poruchy: příležitostně trávicí potíže, jednotlivé případy ileu, intestinální angioneurotický edém. - Poruchy jater a žlučových cest: jednotlivé případy cholestatického ikteru. - Poruchy kůže a podkoží: příležitostně alergické reakce a reakce z přecitlivělosti, jako je Stevens-Johnsonův syndrom, toxická epidermální nekrolýza. Tyto stavy mohou být doprovázeny horečkou, myalgiemi, artralgiemi, eozinofilií a/nebo vzestupem titru ANA. - Abnormální klinické a laboratorní nálezy nezařazené jinde: může dojít k vzestupu močoviny v krvi a kreatininu v plazmě, zejména v případech selhání ledvin, těžkého srdečního selhání a renovaskulární hypertenze. Tyto vzestupy jsou však po vysazení léku reverzibilní. Příležitostně došlo po zahájení léčby ACE inhibitory k symptomatické nebo těžké hypotenzi. K těmto stavům dochází zejména u rizikových skupin, jako jsou nemocní se stimulovaným systémem renin-angiotensin-aldosteron. Z postmarketingového období byl hlášen případ paralýzy (kvadruparéza), související s užíváním kombinace verapamilu a kolchicinu. Tato příhoda mohla být způsobena kolchicinem, jež překročil hematoencefalickou bariéru v důsledku inhibice CYP3A a P-gp, způsobené verapamilem. Současné podávání verapamilu a kolchicinu se nedoporučuje. Níže popsané nežádoucí účinky nebyly dosud hlášeny v souvislosti s užíváním přípravku Tarka, avšak obecně je přijímáno, že jsou přisuzovány blokátorům kalciového kanálu fenylalkylaminového typu. - Poruchy nervového systému: v některých případech se mohou vyskytnout extrapyramidové příznaky (Parkinsonova choroba, choreoathetóza, dystonický syndrom). Dosud získané zkušenosti ukazují, že tyto příznaky odezní po vysazení 13
medikace. Byly popsány izolované případy exacerbace myasthenia gravis, Lambertova-Eatonova syndromu a pokročilé případy Duchennovy muskulární dystrofie. - Gastrointestinální poruchy: hyperplasie dásní po dlouhodobé léčbě je mimořádně vzácná a po vysazení léčby je reverzibilní. - Poruchy kůže a podkoží: byly popsány Stevens-Johnsonův syndrom a erytromelalgie. V izolovaných případech se vyskytly kožní reakce typu erytému. - Poruchy reprodukčního systému a choroby prsů: byly popsány hyperprolaktinémie a galaktorhea. Výrazná hypotenze u pacientů s anginou pectoris nebo cerebrovaskulárními chorobami léčených verapamilem může mít za následek infarkt myokardu nebo cerebrovaskulární příhodu. 4.9 Předávkování Dosud nebylo hlášeno předávkování tímto kombinovaným přípravkem. Nejvyšší dávka, která byla použita v klinických studiích, bylo 16 mg trandolaprilu. Tato dávka nevyvolala žádné subjektivní ani objektivní příznaky nesnášenlivosti. Nejdůležitějším příznakem, který lze očekávat po významném předávkování, je hypotenze. V takovém případě se doporučuje podání normálního fyziologického roztoku. Nejdůležitějšími subjektivními a objektivními příznaky předávkování verapamilem vycházejí z jeho farmakologického působení na kardiovaskulární systém a zahrnují hypotenzi vzniklou z periferní vasodilatace a negativního inotropního účinku, snížení tvorby vzruchů v sinusovém uzlu a poruchy vedení vzruchů v srdci, které mohou vyvolat sinusovou bradykardii, sinusovou zástavu, AV blok a asystolii. Při perorálním předávkování verapamilem musí být pacient monitorován a léčen na jednotce intenzivní péče. Léčba předávkování musí být zaměřena na zabránění dalšího vstřebání verapamilu z trávicího traktu, poskytování symptomatické léčby toxických účinků (viz výše) a vyvážení kalciových antagonistických účinků tohoto léku. Další absorpci verapamilu z trávicího traktu lze zabránit výplachem žaludku, podáním absorbencií (živočišné uhlí) a projímadel (dekahydrát síranu sodného). Kromě obecných podpůrných opatření jako odpověď na těžkou hypotenzi (léčba šoku), tj. udržování adekvátního objemu cirkulující krve podáním plazmy nebo plazmaexpanderů, může být nezbytné stimulovat myokard léky s pozitivně inotropním účinkem jako je dopamin, dobutamin nebo isoproterenol. V léčbě sinusové bradykardie může být užitečný atropin (nebo metylatropin). AV blok se musí léčit sympatomimetiky (isoproterenol nebo metaproterenol) nebo pacemakerem. Asystolie se léčí obvyklými opatřeními včetně kardiopulmonální resuscitace, stimulací atd. Kalcium-antagonistický účinek lze vyrovnat parenterálním podáním kalcia, např. jako monohydrát glukonanu vápenatého. 5. Farmakologické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: antihypertenziva ATC skupina: C09BB10 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Přípravek Tarka je tvořen fixní kombinací blokátoru kalciového kanálu verapamilu, který snižuje srdeční frekvenci, a ACE inhibitoru trandolaprilu. 14
Verapamil Farmakologické působení verapamilu je důsledkem inhibice vtoku vápníkových iontů pomalými kanály buněčné membrány buněk hladké svaloviny cév a vodivých a kontraktilních buněk myokardu. Mechanismus účinku verapamilu vede k následujícím jevům: 1. Vasodilatace tepen Verapamil snižuje arteriální tlak jak v klidu, tak při určitém stupni zátěže periferních arteriol. Toto snížení celkového periferního odporu (afterloadu) snižuje i nároky myokardu na kyslík a spotřebu energie. 2. Snížení kontraktility myokardu. Negativně inotropní účinek verapamilu může být kompenzován snížením celkového periferního odporu. Srdeční index se nesníží, pokud nejde o pacienty s již dříve existující poruchou funkce levé komory. Verapamil neinterferuje se sympatickou regulací srdce, protože neblokuje betaadrenergní receptory. Spastická bronchitida a podobné stavy proto nejsou u verapamilu kontraindikovány. Trandolapril Trandolapril potlačuje plazmatický systém renin-angiotensin-aldosteron (RAA). Renin je endogenní enzym syntetizovaný v ledvinách a uvolňovaný do oběhu, kde přeměňuje angiotensinogen na relativně neúčinný dekapeptid angiotensin I. Angiotensin I se následně mění pomocí angiotensin konvertujícího enzymu na angiotensin II. Angiotensin II má silné vasokonstrikční vlastnosti a je zodpovědný za vasokonstrikci tepen a zvýšení krevního tlaku, jakož i za stimulaci nadledvinek k vylučování aldosteronu. Inhibice ACE vede k poklesu plazmatického angiotensinu II, což má za následek sníženou vasopresorickou aktivitu a snížení vylučování aldosteronu. I když toto snížení je malé, může dojít k malému vzestupu hladiny sérového kalia spolu se ztrátami sodíku a tekutin. Přerušení negativní zpětné vazby angiotensinu II na vylučování reninu má za následek zvýšenou plazmatickou reninovou aktivitu. Další funkcí angiotensin konvertujícího enzymu je degradace silného vasodilatačního kininového peptidu bradykininu na inaktivní metabolity. Proto inhibice ACE má za následek zvýšenou aktivitu cirkulujícího a lokálního systému kalikrein-kinin, která napomáhá periferní vasodilataci aktivací prostaglandinového systému. Je možné, že tento mechanismus je rovněž součástí hypotenzního účinku ACE inhibitorů a že je zodpovědný za některé vedlejší účinky. U pacientů s hypertenzí vede podání ACE inhibitoru ke snížení krevního tlaku vsedě i vestoje o zhruba stejnou velikost, aniž by došlo ke kompenzačnímu zvýšení srdeční frekvence. Periferní tepenný odpor je snížen, a to buď beze změny srdečního výdeje nebo při jeho vzestupu. Dochází k vzestupu průtoku krve ledvinami a glomerulární filtrace se obvykle nemění. Dosažení optimálního snížení krevního tlaku může vyžadovat u některých pacientů několikatýdenní léčbu. Antihypertenzní účinek přetrvává při dlouhodobé terapii. Náhlé vysazení léčby není doprovázeno rychlým vzestupem krevního tlaku. K antihyperzenznímu účinku trandolaprilu dochází za jednu hodinu po podání léku a přetrvává minimálně po dobu 24 hodin, avšak trandolapril neinterferuje s cirkadiánními vlastnostmi krevního tlaku. Tarka Farmakokinetické interakce nebo interakce se systémem RAA mezi verapamilem a trandolaprilem nebyly prokázány ani ve studiích na zvířatech ani u studií na zdravých 15
dobrovolnících. Pozorovaný synergický účinek těchto dvou léků musí být tedy způsoben jejich vzájemně se doplňujícími účinky. V klinických studiích byl přípravek Tarka účinnější z hlediska snížení krevního tlaku než při samostatném podávání jednotlivých složek. V dlouhodobých studiích bylo prokázáno, že přípravek Tarka je bezpečný a dobře snášený. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Verapamil Absorpce: Absorbuje se více než 90 % perorálně podaného verapamilu. Střední biologická dostupnost je pouze 22%, protože verapamil je odstraňován z krve při prvním průtoku játry a vykazuje velkou variabilitu (10-35%). Střední biologická dostupnost se při opakovaném podávání může zvýšit na 30%. Přítomnost potravy nemá na biologickou dostupnost verapamilu žádný vliv. Distribuce a biotransformace: Průměrná doba pro dosažení maximální plazmatické koncentrace jsou 4 hodiny. Maximální hodnota plazmatické koncentrace norverapamilu je dosaženo zhruba po 6 hodinách po podání. Ustálený stav po opakovaném podávání 1x denně je dosažen po 3-4 dnech. Vazba verapamilu na bílkoviny je asi 90%. Vylučování: Střední poločas vylučování po opakovaném podávání je 8 hodin. V nezměněné podobě se vylučuje ledvinami 3-4 % podané dávky. Vylučování metabolitů probíhá močí (70 %) a stolicí (16 %). Norverapamil je jedním z 12 metabolitů, které byly identifikovány v moči, má 10-20 % farmakologické aktivity verapamilu a tvoří zhruba 6 % vyloučeného léčiva. Plazmatická koncentrace norverapamilu a verapamilu při ustáleném stavu jsou podobné. Kinetika verapamilu se nemění při zhoršené funkci ledvin. Biologická dostupnost a poločas vylučování verapamilu jsou zvýšeny u pacientů s jaterní cirhózou. Kinetika verapamilu se však nemění u pacientů s kompenzovanou poruchou jaterních funkcí. Funkce ledvin nemá na vylučování verapamilu žádný vliv. Trandolapril Absorpce: Trandolapril podaný perorálně se rychle absorbuje. Absorpce je 40-60% a je nezávislá na přítomnosti potravy. Doba k dosažení maximální koncentrace v plazmě je asi 30 minut. Distribuce a biotransformace: Trandolapril mizí velmi rychle z plazmy a jeho poločas je kratší než jedna hodina. Trandolapril je hydrolyzován v plazmě na trandolaprilát, specifický inhibitor angiotensin konvertujícího enzymu (ACE). Množství vytvářeného trandolaprilátu je nezávislé na příjmu potravy. Doba k dosažení maximální koncentrace v plazmě je pro trandolaprilát 4-6 hodin. Vazba trandolaprilátu na plazmatické bílkoviny je vyšší než 80%. Maximální biologická dostupnost trandolaprilátu po užití trandolaprilu je přibližně 13%. 16
Trandolaprilát se váže s vysokou afinitou na ACE, což je saturovatelný proces. Většina cirkulujícího trandolaprilátu se váže na albumin v nesaturovatelném procesu. Ustáleného stavu trandolaprilátu po opakovaném podávání 1x denně je dosaženo zhruba po 4 dnech u zdravých dobrovolníků, stejně jako u mladších i starších pacientů s hypertenzí. Efektivní biologický poločas vypočítaný z akumulace, je 15-23 hodin. Vylučování: 9-14 % podané dávky trandolaprilu se vylučuje jako nezměněný trandolaprilát do moči. Po perorálním podání radioaktivně značeného trandolaprilu je jedna třetina radioaktivity vyloučena močí a dvě třetiny stolicí. Renální clearance trandolaprilátu vykazuje lineární korelaci s clearancí kreatininu. Koncentrace trandolaprilátu v plazmě je značně vyšší u pacientů, jejichž clearance kreatininu je 30 ml/min. Po opakovaném podávání pacientům s chronickou dysfunkcí ledvin je však ustáleného stavu dosaženo rovněž po čtyřech dnech, nezávisle na rozsahu funkčního poškození ledvin. Koncentrace trandolaprilu v plazmě může být 10x vyšší u pacientů s jaterní cirhózou než u zdravých dobrovolníků. Koncentrace v plazmě a vylučování trandolaprilátu ledvinami jsou také u pacientů s cirhózou zvýšeny, i když v menším rozsahu. Kinetika trandolaprilu a trandolaprilátu se u pacientů s kompenzovanou dysfunkcí jater nemění. Tarka Protože nejsou známy kinetické interakce mezi verapamilem a trandolaprilem nebo trandolaprilátem, kinetické parametry jednotlivých účinných látek se shodují s kombinovaným přípravkem. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Obecné toxické účinky byly u zvířat pozorovány pouze po vystavení dávkám, které byly mnohonásobně vyšší než maximální dávky, kterým jsou vystaveni lidé, takže jakákoliv obava o bezpečnost u lidí je zanedbatelná. Genotoxické analýzy neodhalily žádné speciální nebezpečí pro lidi. Studie na zvířatech prokázaly tendenci ACE inhibitory mít nežádoucí účinky na pozdní vývoj plodu, vedoucí k smrti plodu a ke kongenitálním poruchám, zejména lebky. Soudí se, že tyto lebeční abnormality jsou způsobeny farmakologickou účinností těchto léků a mají souvislost s oligohydramnionem indukovaným ACE inhibitory. Studie embryotoxicity na králících a potkanech využívající denních dávek až 15 mg/kg, respektive 60 mg/kg, neposkytly žádný důkaz teratogenního potenciálu. V dávkovém rozmezí toxickém pro matky se však u potkanů objevuje embryoletalita a retardace růstu. 6. Farmaceutické údaje 6.1 Seznam pomocných látek Jádro tablety: - Mikrokrystalická celulosa, - Povidon 25, - Natrium-alginát, - Povidon 30, - Magnesium-stearát, - Hypromelosa 2910/6, - Kukuřičný škrob, 17
- Monohydrát laktosy, - Natrium-stearyl-fumarát, - Čištěná voda. Potahová vrstva: Potahová soustava OPADRY OY-S-24943 růžová, odpovídá : - Hypromelosa 2910/6 a 2910/15, - Hyprolosa, - Makrogol 400 a 6000, - Mastek, - Koloidní bezvodý oxid křemičitý, - Sodná sůl dokusátu, - Oxid titaničitý - Červený, žlutý a černý oxid železitý. 6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se. 6.3 Doba použitelnosti 2 roky. 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Uchovávejte při teplotě do 25 C. 6.5 Druh obalu a velikost balení Bezbarvý, transparentní PVC/PVDC/Al blistr, krabička. Velikost balení: 14, 28, 56, 98 tablet. 6.6 Návod k použití přípravku, zacházení s ním Žádné zvláštní požadavky. 7. Držitel rozhodnutí o registraci Abbott GmbH & Co.KG, Wiesbaden, Německo 8. Registrační číslo 58/160/06-C 9. Datum první registrace/prodloužení registrace 26.4.2006 / 28.11.2012 10. Datum revize textu 28.11.2012 18