Popis přípravku: čirý bezbarvý až lehce nažloutlý roztok bez přítomnosti viditelných částic a s ph mezi 4,0-7,0

Sp.zn.sukls122320/2013 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Oxaliplatin Actavis 5 mg/ml koncentrát pro infuzní roztok 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ 1 ml koncentrátu pro infuzní roztok obsahuje oxaliplatinum 5 mg. 10 ml lahvička: jedna injekční lahvička obsahuje oxaliplatinum 50 mg. 20 ml lahvička: jedna injekční lahvička obsahuje oxaliplatinum 100 mg. 40 ml lahvička: jedna injekční lahvička obsahuje oxaliplatinum 200 mg. Přípravek obsahuje rovněž monohydrát laktózy 45 mg/ml. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 3. LÉKOVÁ FORMA Koncentrát pro infuzní roztok Popis přípravku: čirý bezbarvý až lehce nažloutlý roztok bez přítomnosti viditelných částic a s ph mezi 4,0-7,0 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Oxaliplatina v kombinaci s 5-fluoruracilem (5-FU) a kyselinou folinovou (FA) je indikována: - k adjuvantní léčbě stupně III (Duke C) karcinomu tlustého střeva po kompletní resekci primárního tumoru - k léčbě metastazujícího kolorektálního karcinomu. 4.2 Dávkování a způsob podání Dávkování Pouze pro dospělé. Doporučená dávka oxaliplatiny v adjuvantní léčbě je 85 mg/m 2 intravenózně, opakovaně každé 2 týdny po dobu 12 cyklů (6 měsíců). Doporučená dávka oxaliplatiny v léčbě metastazujícího kolorektálního karcinomu je 85 mg/m 2 intravenózně, opakovaně každé 2 týdny. Uvedenou dávku je nutno upravit podle individuální snášenlivosti (viz bod 4.4). Oxaliplatinu je vždy nutno podávat před fluorpyrimidiny, tj 5-fluoruracilem. Oxaliplatina se podává formou 2-6 hodin trvající intravenózní infuze ve 250 až 500 ml 5% roztoku glukózy (50 mg/ml) k dosažení koncentrace mezi 0,2 mg/ml a 0,70 mg/ml; 0,70 mg/ml je nejvyšší koncentrace v klinické praxi pro oxaliplatinu v dávkách 85 mg/m 2. Oxaliplatina se používá především v kombinaci s 5-fluoruracilem podáváným v kontinuální infuzi. Při dvoutýdenním léčebném schématu se kombinuje bolus a kontinuální infuze 5-fluoruracilu. 1

Zvláštní skupiny pacientů Postižení ledvin Nebylo studováno podávání oxaliplatiny u pacientů s těžkým postižením ledvin (viz bod 4.3). U pacientů se středně těžkým postižením ledvin lze začít léčbu normální doporučenou dávkou (viz bod 4.4). Dávku není třeba u pacientů s mírnou poruchou funkce ledvin upravovat. Postižení jater Ve studii fáze I, do které byli zařazeni pacienti s různou úrovní jaterního poškození, bylo zjištěno, že frekvence a závažnost poruch jater a žlučových cest je ve vztahu k postupujícímu onemocnění a výchozímu zhoršení jaterních funkcí. Během klinického sledování nebylo u těchto pacientů s abnormálními jaterními funkčními testy upravováno dávkování. Starší pacienti: Při podávání oxaliplatiny v monoterapii nebo v kombinaci s 5-fluoruracilem pacientům starším 65 let nebylo pozorováno žádné zvýšení závažné toxicity. Není tedy nutno u starších pacientů speciálně upravovat dávkování. Pediatrická populace Nejsou k dispozici odpovídající údaje o použití oxaliplatiny u dětí. Účinnost oxaliplatiny v monoterapii solidních tumorů u pediatrické populace nebyla stanovena (viz bod 5.1). Způsob podání Oxaliplatina se podává formou intravenózní infuze. Podávání oxaliplatiny nevyžaduje hyperhydrataci. Oxaliplatina se podává formou infuze do periferní žíly nebo centrálním žilním katetrem po dobu 2-6 hodin naředěná ve 250-500 ml 5% roztoku glukózy na koncentraci ne menší než 0,2 mg/ml. Infuze oxaliplatiny musí být aplikována vždy před podáním 5-fluoruracilu. V případě extravazace se musí podávání oxaliplatiny okamžitě přerušit. Návod k použití: Oxaliplatina se musí před použitím zředit. K ředění koncentrátu pro infuzní roztok se má použít pouze 5% roztok glukózy (viz bod 6.6). 4.3 Kontraindikace Oxaliplatina je kontraindikována u pacientů s přecitlivělosti na oxaliplatinu u kojících pacientek s útlumem kostní dřeně zjištěným před zahájením prvního cyklu léčbykterý je charakterizován výchozím počtem neutrofilů < 2x10 9 /l anebo výchozím počtem trombocytů < 100x10 9 /l s periferní senzorickou neuropatií s funkčním poškozením před zahájením prvního cyklu léčby s těžkým poškozením funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min). 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Oxaliplatinu lze podávat jen na specializovaném onkologickém oddělení a pod dohledem zkušeného onkologa. 2

Porucha funkce ledvin Vzhledem k omezeným informacím o bezpečnosti podání pacientům se středně těžkým poškozením funkce ledvin má být před podáním přípravku zvážen poměr prospěchu a možných rizik pro pacienta. V tomto případě je nutno funkci ledvin důkladně sledovat a dávku upravit podle toxicity. Reakce přecitlivělosti U pacientů s anamnézou alergických reakcí na jiné výrobky s obsahem platiny by měl být zajištěn zvláštní dohled. V případě anafylaktických projevů by se měla infuze okamžitě přerušit a měla by být zahájena odpovídající symptomatická léčba. Opětovné podání oxaliplatiny je u těchto pacientů kontraindikováno. Zkřížené reakce, někdy fatální, byly hlášeny u všech přípravků s obsahem platiny. V případě extravazace oxaliplatiny musí být infuze okamžitě ukončena a nasazena běžná lokální symptomatická léčba. Neurologické subjektivní příznaky Je třeba pečlivě sledovat neurologickou toxicitu oxaliplatiny, zvláště pak v případě kombinované léčby s dalšími léčivými přípravky vykazujícími neurologickou toxicitu. Před každým podáním oxaliplatiny a pravidelně po něm má být pacient neurologicky vyšetřen. Pokud se u pacienta objeví akutní laryngofaryngeální dysestezie (viz bod 4.8) během dvouhodinové infuze nebo do několika hodin po jejím ukončení, podávají se následující dávky oxaliplatiny formou infuze trvající více než 6 hodin. Periferní neuropatie V případě výskytu neurologických symptomů (parestezie, dysestezie) musí následná doporučená úprava dávkování oxaliplatiny vycházet z délky doby trvání a závažnosti těchto symptomů: pokud symptomy přetrvávají déle než 7 dnů a jsou obtěžující, sníží se následující dávka z 85 na 65 mg/m 2 (léčba metastazujícího karcinomu) nebo na 75 mg/m 2 (adjuvantní léčba), v případě parestezií bez funkčního poškození přetrvávajících až do dalšího léčebného cyklu se následující dávka sníží z 85 na 65 mg/m 2 (léčba metastazujícího karcinomu) nebo na 75 mg/m 2 (adjuvantní léčba), pokud přetrvávají parestezie s funkčními poruchami do následujícího cyklu, je nutné léčbu přerušit, pokud se symptomy zmírní po přerušení léčby, lze zvážit její obnovení. Pacienti mají být informováni o možnosti přetrvávání příznaků periferní senzorické neuropatie po ukončení léčby. Lokalizované středně silné parestezie nebo parestezie, které mohou interferovat s funkčními aktivitami, mohou přetrvávat i 3 roky po ukončení adjuvantní léčby. Reverzibilní syndrom zadní leukoencefalopatie (Reversible Posterior Leukoencephalopathy Syndrome - RPLS) U pacientů léčených oxaliplatinou v kombinaci s chemoterapií byly hlášeny případy reverzibilního syndromu zadní leukoencefalopatie (RPLS). RPLS je vzácné, reverzibilní, rychle se rozvíjející neurologické onemocnění, které může zahrnovat záchvaty, hypertenzi, bolesti hlavy, zmatenost, slepotu a jiné zrakové a neurologické poruchy (viz bod 4.8). Diagnóza je založena na potvrzení RPLS zobrazovacími metodami mozku, nejlépe metodou MRI (magnetická rezonance). Nauzea, zvracení, průjem a dehydratace V případě gastrointestinálních toxických účinků oxaliplatiny, které se projeví nauzeou nebo zvracením, je vhodné preventivní a/nebo terapeutické podání antiemetik (viz bod 4.8). 3

Zejména při podávání oxaliplatiny s 5-fluoruracilem (5-FU) může těžký průjem/zvracení způsobit dehydrataci, paralytický ileus, střevní obstrukci, hypokalemii, metabolickou acidózu a poškození ledvin. Projevy hematologické toxicity (počet neutrofilů <1,5x10 9 /l, případně počet trombocytů < 50x10 9 /l) jsou důvodem k odložení následujícího terapeutického cyklu až do zlepšení krevního obrazu k přijatelným hodnotám. Na počátku léčby a dále před každým cyklem je nutné provést kompletní vyšetření krevního obrazu včetně diferenciálního krevního obrazu. Pacienti musí být přiměřeně informováni o riziku průjmu/zvracení, mukozitidy/stomatitidy a neutropenie po podání oxaliplatiny a 5-fluoruracilu (5-FU), aby mohli okamžitě kontaktovat svého ošetřujícího lékaře kvůli vhodné léčbě. Pokud se mukozitida/stomatitida vyskytne s neutropenií nebo bez ní, je nutné další léčbu odložit, dokud nedojde k úpravě mukozitidy/stomatitidy na 1. stupeň nebo menší a/nebo dokud počet neutrofilů není 1,5x10 9 /l. Pokud se podává oxaliplatina v kombinaci s 5-fluoruracilem (spolu s kyselinou folinovou (FA) nebo bez ní), je nutné dávku 5-fluoruracilu upravit podle jeho toxických účinků. V případě průjmu 4. stupně, neutropenie 3. - 4. stupně (počet neutrofilů < 1,0x10 9 /l), trombocytopenie 3. - 4. stupně (počet trombocytů < 50x10 9 /l) se dávka oxaliplatiny sníží z 85 na 65 mg/m 2 (léčba metastazujícího karcinomu) nebo na 75 mg/m 2 (adjuvantní léčba) spolu s potřebným snížením dávky 5-fluoruracilu (5-FU). V případě nevysvětlených respiračních symptomů, jako např. neproduktivního kašle, dušnosti, plicních chrůpků nebo rentgenologicky zjištěných plicních infiltrátů, se podávání oxaliplatiny přeruší, dokud následná plicní vyšetření nevyloučí intersticiální plicní nemoc (viz bod 4.8). Porucha funkce jater V případě patologických jaterních testů nebo portální hypertenze, které obvykle nevznikají v důsledku metastáz v játrech, je třeba vzít v úvahu velmi vzácné případy lékové jaterní cévní poruchy. Těhotenství Pro používání během těhotenství viz bod 4.6. Fertilita V předklinických studiích byly u oxaliplatiny pozorovány genotoxické účinky. Proto se mužům léčeným oxaliplatinou nedoporučuje plodit děti během léčby a po dobu až 6 měsíců po léčbě Před léčbou je doporučeno zajímat se o možnost konzervace spermií, protože oxaliplatina může mít antifertilitní efekt, který může být ireverzibilní. Ženy nemají během léčby oxaliplatinou otěhotnět a mají používat spolehlivou antikoncepci (viz bod 4.6). 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce U pacientů, kterým byla podána jednorázová dávka 85 mg/m 2 oxaliplatiny bezprostředně před podáním 5-fluoruacilu (5-FU), nebyla pozorována žádná změna účinku 5-fluoruracilu (5-FU) na organismus. In vitro nebylo pozorováno významné vytěsnění oxaliplatiny z vazby na plazmatické bílkoviny těmito látkami: erythromycin, salicyláty, granisetron, paklitaxel a valproát sodný. 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení Ženy ve fertilním věku, antikoncepce 4

V předklinických studiích byly pozorovány genotoxické účinky. Proto se mužům léčeným oxaliplatinou nedoporučuje plodit děti během léčby a po dobu až 6 měsíců po léčbě Ženy nemají během léčby oxaliplatinou a až 4 měsíce po jejím skončení otěhotnět a mají používat spolehlivou antikoncepci. Těhotenství V současnosti nejsou k dispozici žádné údaje týkající se bezpečnosti přípravku při jeho podávání u těhotných žen. Ve studiích na zvířatech byla zaznamenána reprodukční toxicita (viz bod 5.3). Na základě výsledků studií na zvířatech a farmakologického účinku látky se nedoporučuje používat oxaliplatinu v těhotenství, zejména v prvním trimestru. Používání oxaliplatiny lze zvážit pouze po zhodnocení poměru prospěchu a rizika pro plod a se souhlasem pacientky. Kojení Nebylo studováno, zda dochází k vylučování oxaliplatiny do mateřského mléka. Léčba oxaliplatinou je po dobu kojení kontraindikována. Fertilita Oxaliplatina může mít antifertilitní účinky (viz bod 4.4). Na základě farmakologického účinku látky může oxaliplatina způsobit neplodnost. Muži se proto mají poradit o konzervaci spermií. 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Nebyly prováděny žádné studie sledující účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Nicméně léčba oxaliplatinou může zvýšit riziko závratí, nauzey a zvracení. Další neurologické symptomy, které ovlivňují chůzi a rovnováhu, mohou méně závažně nebo mírně ovlivnit schopnost řídit a obsluhovat stroje. Poruchy zraku, zejména přechodná ztráta zraku (reverzibilní po vysazení léčby) mohou ovlivnit schopnost pacienta řídit a obsluhovat stroje. Proto mají být pacienti upozorněni na možný účinek těchto příhod na schopnost řídit a obsluhovat stroje. 4.8 Nežádoucí účinky Nejčastější nežádoucí účinky oxaliplatiny v kombinaci s 5-fluoruracilem/kyselinou folinovou (5- FU/FA) byly gastrointestinální (průjem, nauzea, zvracení a mukozitida), hematologické (neutropenie, trombocytopenie) a neurologické (akutní periferní senzorická neuropatie závislá na celkové podané dávce). Celkově byly nežádoucí účinky častější a závažnější u oxaliplatiny a kombinace 5-FU/FA než při podávání 5-FU/FA samostatně. Četnost hlášených nežádoucích účinků uvedených v tabulce vychází z klinických studií léčby metastazujícího karcinomu tlustého střeva a adjuvantní léčby (zahrnuto 416, resp. 1108 pacientů v rameni oxaliplatina + 5-FU/FA) a ze zkušeností po uvedení oxaliplatiny na trh. Četnost výskytu nežádoucích účinků v této tabulce je definována následujícím způsobem: velmi časté ( 1/10); časté ( 1/100, < 1/10); méně časté ( 1/1 000, 1/100); vzácné ( 1/10 000, 1/1 000); velmi vzácné (< 1/10 000), neznámé (nelze určit z dostupných údajů). Bližší údaje jsou uvedeny pod tabulkou. Třída orgánových systémů MedDRA Infekce infestace* dle a Velmi časté Časté Méně časté Vzácné infekce rinitida infekce horních cest dýchacích 5

Poruchy krve a lymfatického systému* Poruchy imunitního systému* Poruchy metabolismu výživy Psychiatrické poruchy Poruchy nervového systému* Poruchy oka a Poruchy ucha a labyrintu Cévní poruchy Respirační, hrudní mediastinální poruchy Gastrointestinální poruchy* a Poruchy kůže a podkožní tkáně anémie neutropenie trombocytopenie leukopenie lymfopenie alergie/alergická reakce + anorexie hyperglykemie hypokalemie hypernatremie periferní senzorická neuropatie senzorické poruchy poruchy chuti bolest hlavy dyspnoe kašel epistaxe nauzea průjem zvracení stomatitida/mukozitida bolest břicha zácpa onemocnění kůže alopecie neutropenická sepse febrilní neutropenie dehydratace deprese insomnie závratě motorická neuritida meningismus konjunktivitida poruchy zraku krvácení návaly hluboká žilní trombóza - hypertenze škytavka plicní embolie dyspepsie gastroezofageální reflux gastrointestinální krvácení krvácení z rekta exfoliace kůže (např. syndrom 6 metabolická acidóza nervozita ototoxicita ileus střevní obstrukce imunoalergická trombocytopenie hemolytická anémie dysartrie reverzibilní syndrom zadní leukoencefalo patie (RPLS) (viz bod 4.4) přechodný pokles zrakové ostrosti poruchy zorného pole neuritis n. optici přechodná ztráta zraku, reverzibilní po vysazení léčby hluchota intersticiální plicní nemoc (někdy smrtelná) plicní fibróza** kolitida vč. průjmu vyvolaného Clostridium difficile pankreatitida

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Poruchy ledvin a močových cest Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Vícenásobná vyšetření bolest zad únava horečka ++ astenie bolest reakce v místě vpichu injekce +++ zvýšení jaterních enzymů zvýšení hladiny alkalické fosfatázy v krvi zvýšení hladiny bilirubinu v krvi zvýšení hladiny laktátdehydrogenázy v krvi zvýšení tělesné hmotnosti (adjuvantní rukou a chodidel) erytematózní vyrážka vyrážka nadměrné pocení onemocnění nehtů artralgie bolest kostí hematurie dysurie abnormální frekvence močení zvýšení hladiny kreatininu v krvi snížení tělesné hmotnosti (léčba metastazujícího karcinomu) léčba) viz podrobný odstavec níže ** viz bod 4.4 + Velmi časté: časté alergie/alergické reakce, vyskytující se hlavně během infuze, někdy smrtelné (časté alergické reakce jako např. vyrážka (zejména kopřivka), konjunktivitida, rinitida. Časté anafylaktické reakce, včetně bronchospasmu, pocitu bolesti na hrudi, angioedému, hypotenze a anafylaktického šoku. ++ Velmi často horečka, ztuhlost (třes), buď infekčního původu (s febrilní neutropenií nebo bez ní) nebo pravděpodobně imunologického původu. +++ Byly hlášeny reakce v místě aplikace zahrnující lokální bolest, zčervenání, otok a trombózu. Extravazace může také vést k bolesti v místě aplikace a zánětu, který může být závažný a může vést ke komplikacím včetně nekrózy, zvláště je-li oxaliplatina podávána do periferní žíly (viz bod 4.4). Poruchy jater a žlučových cest Velmi vzácné ( 1/10 000): Syndrom jaterní sinusoidální obstrukce, známý také jako venookluzivní onemocnění jater, nebo patologické projevy týkající se takových jaterních onemocnění, včetně peliosis hepatis, nodulární 7

regenerativní hyperplazie, perisinusoidální fibrózy. Klinickými projevy může být portální hypertenze a/nebo zvýšení transamináz. Poruchy ledvin a močových cest Velmi vzácné ( 1/10 000): Akutní tubulární nekróza, akutní intersticiální nefritida a akutní selhání ledvin. Poruchy krve a lymfatického systému Výskyt u pacientů (v procentech) dle stupně závažnosti Oxaliplatina a 5-FU/FA 85 mg/m² každé 2 týdny Léčba metastazujícího karcinomu Celkově 3. 4. stupeň stupeň Adjuvantní léčba Celkově 3. stupeň 4. stupeň Anémie 82,2 3 <1 75,6 0,7 0,1 Neutropenie 71,4 28 14 78,9 28,8 12,3 Trombocytopenie 71,6 4 <1 77,4 1,5 0,2 Febrilní neutropenie 5,0 3,6 1,4 0,7 0,7 0,0 Neutropenická sepse 1,1 0,7 0,4 1,1 0,6 0,4 Zkušenosti po uvedení oxaliplatiny na trh s neznámou frekvencí Hemolyticko-uremický syndrom Gastrointestinální poruchy Výskyt u pacientů (v procentech) dle stupně závažnosti Oxaliplatina a 5-FU/FA 85 mg/m² každé 2 týdny Léčba metastazujícího karcinomu Celkově 3. 4. Adjuvantní léčba 3. stupeň stupeň stupeň Nauzea 69,9 8 <1 73,7 4,8 0,3 Průjem 60,8 9 2 56,3 8,3 2,5 Celkově 4. stupeň Zvracení 49,0 6 1 47,2 5,3 0,5 Mukozitida/stomatitida 39,9 4 <1 42,1 2,8 0,1 Indikováno je léčebné nebo profylaktické podávání antiemetik. Dehydratace, paralytický ileus, střevní obstrukce, hypokalemie, metabolická acidóza a zhoršení funkce ledvin mohou být způsobeny závažným průjmem/zvracením, zejména při kombinování oxaliplatiny s 5-fluoruracilem (viz bod 4.4). Poruchy nervového systému Neurologická toxicita je v případě oxaliplatiny toxicita limitující dávku. Zahrnuje senzorickou periferní neuropatii charakterizovanou dysestezií a/nebo parestezií na končetinách s křečemi nebo bez nich, často vyvolanými chladem. Tyto symptomy se vyskytují až u 95% léčených pacientů. Délka trvání těchto symptomů, které obvykle vymizí v období mezi jednotlivými terapeutickými cykly, se prodlužuje s počtem cyklů. 8

Výskyt bolesti a/nebo funkční poruchy jsou důvodem, v závislosti na trvání symptomů, pro úpravu dávky nebo dokonce přerušení léčby (viz bod 4.4). Tato funkční porucha zahrnuje potíže s jemnou motorikou a je pravděpodobně důsledkem senzorického poškození. Riziko výskytu trvalých obtíží při kumulativní dávce přibližně 850 mg/m 2 (tj. 10 cyklů) je přibližně 10% a 20% při kumulativní dávce 1020 mg/m 2 (tj. 12 cyklů). Ve většině případů se příznaky a projevy neurologické toxicity zlepší nebo zcela vymizí po přerušení léčby. Při adjuvantní léčbě karcinomu tlustého střeva nemělo 6 měsíců po ukončení léčby 87 % pacientů žádné nebo byly příznaky jen mírné. Po sledování trvajícím až tři roky vykazovalo přibližně 3 % pacientů buď přetrvávající lokalizované parestezie středně velké intenzity (2,3 %) nebo parestezie, které mohou interferovat s funkčními aktivitami (0,5 %). Byly hlášeny akutní neurosenzorické projevy (viz bod 5.3). Obecně se začínají objevovat v průběhu podávání přípravku a často se vyskytují při působení chladu. Obvykle se projevují jako přechodná parestezie, dysestezie a snížená citllivost. Akutní syndrom faryngolaryngeální dysestezie se objevuje u 1-2 % pacientů a je charakterizován subjektivními pocity poruchy polykání nebo dušnosti/pocitu dušení, bez objektivního výskytu respirační tísně (bez cyanózy nebo hypoxie) nebo laryngospasmu či bronchospasmu (bez stridoru, dušnosti). I když byly v těchto případech podávány antihistaminika a bronchodilatancia, symptomy rychle odezní i bez léčby. Prodloužení doby podávání infuze pomáhá snižovat výskyt tohoto syndromu (viz bod 4.4). Příležitostně byly pozorovány jiné příznaky, jako křeče čelisti /křeče svalů / mimovolní svalové kontrakce / svalové záškuby / myoklonus, abnormální koordinace pohybů / abnormální chůze / ataxie / poruchy rovnováhy, napětí hrdla nebo hrudníku / tlak / diskomfort / bolest. Kromě toho mohou být přidruženy poruchy hlavových nervů nebo se také mohou vyskytnout izolované případy, např. ptóza, diplopie, afonie / dysfonie / chrapot, což je někdy popisováno jako paralýza hlasivek, abnormálního čití jazyka nebo dysartrie, někdy popisované jako afazie, neuralgie trigeminu / bolesti obličeje / bolesti očí, snížení zrakové ostrosti, poruchy zorného pole. Během léčby oxaliplatinou byly hlášeny další neurologické symtomy jako dysartrie, ztráta hlubokých šlachových reflexů a Lhermittův příznak. Byly hlášeny ojedinělé případy neuritidy zrakového nervu. Křeče Zkušenosti po uvedení oxaliplatiny na trh s neznámou frekvencí Poruchy imunitního systému Výskyt alergických reakcí u pacientů (v procentech) dle stupně závažnosti Oxaliplatina a 5-FU/FA 85 mg/m² každé 2 týdny Léčba metastazujícího Adjuvantní léčba karcinomu Celkově 3. stupeň 4. stupeň Celkově 3. stupeň 4. stupeň Alergické reakce/ alergie 9,1 1 <1 10,3 2,3 0,6 4.9 Předávkování Není známo žádné antidotum oxaliplatiny. V případech předávkování lze očekávat prohloubení nežádoucích účinků. Je třeba zahájit monitorování hematologických parametrů a podat příslušnou symptomatickou léčbu. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: Jiná cytostatika, sloučeniny platiny ATC kód: L01XA03 9

Oxaliplatina je protinádorový lék z nové třídy derivátů platiny, kde je atom platiny vázán v komplexu s 1,2-diaminocyklohexanem ( DACH ) a oxalátovou skupinou. Oxaliplatina tvoří jediný enantiomer, (SP-4-2)-[(1R,2R)-cyklohexan-1,2-diamin-kN, kn ] [ethanedioato(2-)-k0 1, k0 2 ] platinu. Oxaliplatina vykazuje široké spektrum jak in vitro cytotoxicity, tak in vivo protinádorové aktivity na různých nádorových modelových systémech, včetně modelů kolorektálního karcinomu u lidí. Oxaliplatina rovněž působí in vitro a in vivo v různých modelových systémech rezistentních na cisplatinu. V kombinaci s 5-fluoruracilem (5-FU) bylo pozorováno synergické cytotoxické působení jak in vitro, tak in vivo. Studie mechanismu účinku oxaliplatiny, který není ještě zcela objasněn, podporují hypotézu, že hydratovaný metabolit oxaliplatiny vstupuje do interakce s DNA a dochází tak k tvorbě inter - a intra - můstků mezi vlákny DNA, což vede k ukončení syntézy DNA. Výsledkem je cytotoxický a protinádorový efekt. U pacientů s metastazujícím kolorektálním karcinomem je účinnost oxaliplatiny (85 mg/m 2 opakovaně každé dva týdny) v kombinaci s 5-fluoruracilem/kyselinou folinovou (5-FU/FA) prokázána ve třech klinických studiích: V první linii léčby bylo v dvouramenné randomizované studii III. fáze s názvem EFC2962 randomizováno 420 pacientů buď k léčbě 5-FU/FA samostatně (LV5FU2, N=210) nebo ke kombinaci oxaliplatina +5-FU/FA (FOLFOX4, N=210) U předléčených nemocných bylo do srovnávací tříramenné studie III. fáze s názvem EFC4584 randomizováno 821 pacientů refrakterních ke kombinaci irinotekan (CPT-11) + 5-FU/FA k léčbě 5- FU/FA samostatně (LV5FU2, N=275), oxaliplatinou v monoterapii (N=275) nebo kombinací oxaliplatiny s 5-FU/FA (FOLFOX4, N=271) Do nekontrolované studie II. fáze s názvem EFC2964 byli zařazeni pacienti refrakterní k léčbě 5- FU/FA samostatně. Tito pacienti byli léčeni kombinací oxaliplatiny a 5-FU/FA (FOLFOX4, N=57). Uvedené dvě randomizované klinické studie, EFC2962 v léčbě první linie a EFC4584 u předléčených pacientů, prokázaly významně vyšší léčebnou odpověď a prodloužení doby přežití bez progrese choroby (PFS)/dobu do progrese choroby (TTP) ve srovnání s léčbou samotným 5-FU/FA. Ve studii EFC4584 provedené u předléčených refrakterních pacientů rozdíl v mediánu celkového přežití (OS) mezi kombinací oxaliplatiny a 5-FU/FA nedosáhl statistické významnosti. Odpověď na léčbu u FOLFOX4 versus LV5FU2 Míra odpovědi na léčbu, % (95% CI) nezávislé radiologické přezkoumání analýza ITT První linie 22 EFC2962 (16-27) Přezkoumání odpovědi na p=0,0001 léčbu každých 8 týdnů Předléčení pacienti 0,7 EFC4584 (0,0-2,7) (refrakterní k CPT-11 + 5- FU/FA) Přezkoumání odpovědi na p < 0,0001 LV5FU2 FOLFOX4 Oxaliplatina v monoterapii 10 49 (42-46) 11,1 (7,6-15,5) NA* 1,1 (0,2-3,2)

léčbu každých 6 týdnů Předléčení pacienti EFC2964 (refrakterní k 5-FU/FA) Přezkoumání odpovědi na léčbu každých 12 týdnů *NA = neuplatňuje se NA* 23 (13-36) NA* Medián doby bez progrese choroby (PFS)/Medián doby do progrese choroby (TTP) FOLFOX4 v porování s LV5FU2 Medián PFS/TTP, měsíce (95% CI) nezávislé radiologické přezkoumání analýza ITT První linie EFC2962 (PFS) Předléčení pacienti EFC4584 (TTP) (refrakterní na CPT-11 + 5- FU/FA) Předléčení pacienti EFC2964 (refrakterní na 5-FU/FA) *NA = neuplatňuje se LV5FU2 FOLFOX4 Oxaliplatina v monoterapii 6,0 8,2 (5,5-6,5) (7,2-8,8) Log-rank hodnota p = 0,0003 2,6 5,3 (1,8-2,9) (4,7-6,1) Log-rank hodnota p = 0,0001 NA* 5,1 (3,1-5,7) NA* 2,1 (1,6-2,7) NA* Medián celkové doby přežití (OS) u FOLFOX4 v porovnání s LV5FU2 Medián OS, měsíce (95% CI) analýza ITT První linie EFC2962 Předléčení pacienti EFC4584 (refrakterní na CPT-11 + 5- FU/FA) Předléčení pacienti EFC2964 (refrakterní na 5-FU/FA) *NA = neuplatňuje se LV5FU2 FOLFOX4 Oxaliplatina v monoterapii 14,7 16,2 (13-18.2) (14,7-18,2) Log-rank hodnota p = 0,12 8,8 9,9 (7,3-9,3) (9,1-10,5) Log-rank hodnota p = 0,09 NA* 10,8 (9,3-12,8) NA* 1,3 (0,1-4,6) NA* U předléčených pacientů (EFC4584), kteří byli na počátku studie symptomatičtí, vakazovala významné zlepšení symptomů souvisejících s chorobou větší část léčená oxaliplatinou a 5-FU/FA ve srovnání s pacienty léčenými 5-FU/FA samostatně (27,7 % oproti 14,6 %, p = 0,0033). U nepředléčených pacientů (EFC2962) nebyl nalezen statistický rozdíl mezi dvěma léčenými skupinami v hodnocení všech aspektů kvality života. Nicméně skóre kvality života bylo obecně lepší v kontrolním rameni v hodnocení celkového pocitu zdraví a bolesti a horší pro nauzeu a zvracení ve skupině léčené oxaliplatinou. 11

V adjuvantní léčbě bylo ve srovnávací studii III. fáze s názvem MOSAIC (EFC3313) randomizováno 2246 pacientů (899 pacientů ve stadiu II/Duke B2 a 1347 nemocných ve stadiu III/Duke C) po kompletní resekci primárního nádoru tlustého střeva do skupiny léčené buď 5-FU/FA samostatně (LV5FU2 N=1123, B2/C=448/675) nebo kombinací oxaliplatiny a 5-FU/FA (FOLFOX 4 N=1123, B2/C=451/672). EFC3113 tříleté přežití bez projevů choroby (analýza ITT)* pro celkovou populaci Léčebné rameno LV5FU2 FOLFOX4 Procento tříletého přežití bez projevů choroby (95% CI) 73,3 (70,6 75,9) 78,7 (76,2 81,1) Poměr rizika (95% CI) 0,76 (0,64 0,89) Stratifikovaný log-rank test P = 0,0008 medián sledování 44,2 měsíců (všichni pacienti sledováni minimálně 3 roky) Studie prokázala celkově významnou výhodu v přežití po 3 letech onemocnění pro kombinaci oxaliplatiny a 5-FU/FA (FOLFOX 4) oproti léčbě samotným 5-FU/FA (LV5FU2). EFC3113 3-leté přežití bez projevů choroby (ITT analýza)* podle stadia onemocnění Stadium pacienta Stadium II Stadium III (Duke B2) (Duke C) Léčebné rameno LV5FU2 FOLFOX4 LV5FU2 FOLFOX4 Procento tříletého přežití bez projeevů choroby (95% CI) 84,3 (80,9 87,7) 87,4 (84,3 90,5) 65,8 (62,2 69,5) Poměr rizika (95% CI) 0,79 0,75 (0,57 1,09) (0,62 0,90) Log-rank test P = 0,151 P = 0,002 medián sledování 44,2 měsíců (všichni pacienti sledováni minimálně 3 roky) 72,8 (69,4 76,2) Celková doba přežití (analýza ITT) V době analýzy tříletého přežití bez projevů choroby, což byl primární výsledný ukazatel studie MOSAIC, bylo v rameni FOLFOX 4 85,1 % pacientů naživu oproti 83,8 % nemocných v rameni LV5FU2. To je hodnoceno jako celkové snížení rizika mortality o 10 % ve prospěch režimu FOLFOX 4, ale nedosahující statistickou významnost (poměr rizika = 0,90). U podskupiny nemocných ve stadiu II (Duke B) byly výsledky 92,2 % proti 92,4 % (poměr rizika = 1,01) a u podskupiny ve stadiu III (Duke C) 80,4 % proti 78,1 % (poměr rizika = 0,87), pro FOLFOX4 a LV5FU2. Oxaliplatina podávaná v monoterapii byla hodnocena u dětí ve 2 studiích I. fáze (69 pacientů) a 2 studiích II. fáze (90 pacientů). Celkem bylo léčeno 159 pediatrických pacientů se solidním tumorem (ve stáří 7 měsíců - 22 let). Účinnost oxaliplatiny v monoterapii nebyla u dětské populace stanovena. Nárůst v obou studiích II. fáze byl zastaven pro chybějící odpověď tumoru. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Farmakokinetika jednotlivých aktivních sloučenin nebyla studována. Farmakokinetika ultrafiltrované platiny představující směs všech nevázaných, aktivních a neaktivních derivátů platiny po dvouhodinové infuzi oxaliplatiny v dávce 130 mg/m 2 každé tři týdny od jednoho do pěti cyklů a v dávce oxaliplatiny 85 mg/m 2 každé dva týdny od jednoho do tří cyklů je uvedena v následující tabulce: 12

Souhrn farmakokinetických parametrů platiny hodnocené v ultrafiltrátu po několikanásobných dávkách oxaliplatiny 85 mg/m 2 každé dva týdny nebo 130 mg/m 2 každé tři týdny Dávka C max AUC 0-48 AUC t 1/2 t 1/2 t 1/2 V ss Cl g/ml g.hod/ml g.hod/ml hod. hod. hod. l l/hod. 85 mg/m 2 Průměr 0,814 4,19 4,68 0,43 16,8 391 440 17,4 Směrodatná odchylka 0,193 0,647 1,40 0,35 5,74 406 199 6,35 130 mg/m 2 Průměr 1,21 8,20 11,9 0,28 16,3 273 582 10,10 Směrodatná odchylka 0,10 2,40 4,60 0,06 2,90 19,0 261 3,07 Průměrné hodnoty AUC 0-48 a C max byly stanoveny ve 3. cyklu (85 mg/m 2 ) nebo v 5. cyklu (130 mg/m 2 ). Průměrné hodnoty AUC, V ss, Cl a CL R 0-48 byly stanoveny v 1. cyklu. Hodnoty C end, C max, AUC, AUC 0-48,, V ss a Cl byly stanoveny nekompartmentovou analýzou. T 1/2, t 1/2 a t 1/2 byly stanoveny kompartmentovou analýzou (kombinované z cyklu 1-3). Na konci dvouhodinové infuze je 15% podané platiny přítomno v systémovém oběhu, zbylých 85 % je rychle distribuováno do tkání nebo vyloučeno močí. Ireverzibilní vazba platiny na červené krvinky a plazmu vede k tomu, že poločas platiny v krvi se blíží přirozenému obratu červených krvinek a sérového albuminu. Nebyla pozorována akumulace oxaliplatiny v ultrafiltrátu plazmy po podání 85 mg/m 2 každé dva týdny nebo 130 mg/m 2 každé tři týdny a ustáleného stavu bylo dosaženo u 1. cyklu, přičemž variabilita u pacientů i mezi pacienty je obecně nízká. Biotransformace in vitro se považuje za výsledek neenzymatické degradace a neexistuje důkaz, že cytochrom P450 se podílí na metabolismu diaminocyklohexanového (DACH) cyklu. In vivo podléhá oxaliplatina u pacientů extenzivní biotransformaci a na konci dvouhodinové infuze není detekovatelná v plazmatickém ultrafiltrátu. Některé cytotoxické metabolity včetně monochlor-, dichlor- a dihydro-dach platiny byly v oběhovém systému identifikovány spolu s dalšími inaktivními konjugáty v delších časových intervalech. Platina se převážně vylučuje močí během prvních 48 hodin po podání. Do 5 dnů je přibližně 54% celkové podané dávky vyloučeno močí a < 3% stolicí. Byl pozorován významný pokles clearance oxaliplatiny ze 17,6 2,18 l/hod na 9,95 1,91 l/hod v případě renální insuficience spolu se statisticky významným poklesem distribučního objemu ze 330 40,9 l na 241 36,1 l. Vliv těžkého poškození ledvin na clearance platiny zatím nebyl hodnocen. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Cílové orgány vybrané pro předklinické sledování na zvířecích druzích (myš, potkan, pes a/nebo opice) ve studiích s jednorázovou i opakovanou dávkou zahrnovaly: kostní dřeň, gastrointestinální systém, ledviny, varlata, nervový systém a srdce. Toxicita pozorovaná na cílových orgánech zvířat odpovídá té, která je patrná po podání ostatních léčivých přípravků obsahujících platinu a jiných DNA poškozujících cytotoxických léčivých přípravků užívaných v léčbě rakoviny s výjimkou účinků na srdce. Účinky na srdce byly pozorovány pouze u psů a projevily se elektrofyziologickými poruchami s letální fibrilací komor. Kardiotoxicita se se považuje za specifickou pouze u psů nejen proto, že byla pouze u psů pozorována, ale také proto, že dávku, která byla letálně kardiotoxická u psů (150 mg/m 2 ), lidé dobře snášeli. Předklinické studie využívající senzorické neurony potkanů ukazují, že akutní neurosenzorické symptomy spojené s podáváním oxaliplatiny mohou poukazovat na interakci s napěťovými sodíkovými kanály. 13

Oxaliplatina byla mutagenní a klastogenní u savčích testovacích systémů a vykazovala embryofetální toxicitu u potkanů. Oxaliplatina se považuje za pravděpodobně karcinogenní, ačkoli studie zkoumající karcinogenitu léku nebyly provedeny. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek Monohydrát laktózy Voda na injekci 6.2 Inkompatibility Tento léčivý přípravek se nesmí míchat s jinými léčivými přípravky s výjimkou přípravků uvedených v bodě 6.6. Oxaliplatinu lze podávat společně s kyselinou folinovou (FA) za použití Y linky. Nemíchejte se zásaditými léčivými přípravky nebo roztoky, zvláště ne s 5-fluoruracilem, přípravky kyseliny folinové obsahujícími trometamol jako pomocnou látku a trometamolovými solemi jiných léčivých látek. Zásadité léčivé přípravky nebo roztoky nepříznivě ovlivňují stabilitu oxaliplatiny (viz bod 6.6). Neřeďte oxaliplatinu fyziologickým roztokem nebo jinými roztoky obsahujícími chloridové ionty (včetně chloridu vápenatého, draselného nebo sodného). Nemíchejte s jinými léčivými přípravky ve stejném infuzním vaku nebo infuzní lince (viz oddíl 6.6). Nepoužívejte injekční nástroje obsahující hliník. 6.3 Doba použitelnosti Léčivý přípravek v prodejním balení: 2 roky Příprava infuze Chemická a fyzikální stabilita po naředění v 5% roztoku glukózy byla prokázána na 24 hodin při teplotě 2-8 C a na 6 hodin při teplotě 25 C. Z mikrobiologického hlediska se má přípravek pro infuzi použít okamžitě. Nepoužije-li se okamžitě, za dobu a podmínky uchovávání přípravku před použitím zodpovídá uživatel a normálně by neměla být delší než 24 hodin při teplotě 2-8 o C, pokud ředění neproběhlo za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek. 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Léčivý přípravek v prodejním balení: Uchovávejte při teplotě do 25 C. Chraňte před mrazem. Uchovávejte v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem. Podmínky uchovávání rekonstituovaného a naředěného léčivého přípravku viz bod 6.3. 6.5 Druh obalu a velikost balení Bezbarvá skleněná injekční lahvička lahvička (typ I), bromobutylová zátka,a Al víčko s PP diskem. Injekční lahvičky mohou nebo nemusí být opatřeny ochranným obalem. Velikost balení: 1 injekční lahvička x 10 ml/ 50 mg 1 injekční lahvička x 20 ml/ 100 mg 14

1 injekční lahvička x 40 ml/ 200 mg Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6 Návod k použití přípravku, zacházení s ním (a k jeho likvidaci) Stejně jako u jiných potenciálně toxických sloučenin je třeba při přípravě roztoků oxaliplatiny a při zacházení s nimi věnovat zvýšenou pozornost. Návod k zacházení s přípravkem Zdravotničtí pracovníci musejí věnovat zvýšenou pozornost zacházení s touto cytotoxickou látkou, aby byla zaručena ochrana pracovníka a jeho okolí. Přípravu injekčních roztoků cytotoxických látek musí provádět vyškolení pracovníci se znalostí o používaných léčivých přípravcích, v podmínkách, které zaručují neporušenost (integritu) léčivého přípravku a ochranu prostředí i osob, které s léčivým přípravkem manipulují, v souladu s předpisy nemocnice. To vyžaduje prostor vymezený k těmto účelům. Je zde zakázáno kouřit, jíst a pít. Pracovníci musí být vybaveni vhodnými pomůckami, je nutný plášť s dlouhými rukávy, ochranná maska, pokrývka hlavy, ochranné brýle, sterilní rukavice pro jednorázové použití, ochranný kryt pracovní plochy (digestoř), nádoby a pytle na odpad. S výměšky a zvratky se musí manipulovat opatrně. Těhotné ženy musí být upozorněny, že nesmí zacházet s cytotoxickými látkami. S jakoukoli rozbitou nádobou se musí manipulovat stejně jako s kontaminovaným odpadem. Ten se musí spálit ve vhodně označených pevných nádobách. Viz níže bod Likvidace. Jestliže dojde ke kontaktu koncentrátu oxaliplatiny či infuzního roztoku oxaliplatiny s pokožkou, je třeba postižené místo okamžitě a důkladně omýt vodou. Jestliže se dostane koncentrát oxaliplatiny či infuzní roztok oxaliplatiny na sliznici, je třeba postižené místo okamžitě a důkladně omýt vodou. Zvláštní upozornění pro podávání NEPOUŽÍVEJTE injekční materiál obsahující hliník. NEPODÁVEJTE nenaředěný přípravek. K ředění lze použít pouze 5% roztok glukózy (50 mg/ml). NEROZPOUŠTĚJTE nebo NEŘEĎTE k infuzi chloridem sodným nebo roztoky obsahujícími chloridy. NEMÍCHEJTE přípravek s jinými léčivými přípravky ve stejném infuzním vaku, nepodávejte přípravek s jinými současně ve stejné infuzní lince. NEMÍCHEJTE se zásaditými léčivými přípravky nebo roztoky, zvláště ne s 5-fluoruracilem, s přípravky kyseliny folinové obsahujícími trometamol jako pomocnou látku a trometamolovými solemi jiných léčivých látek. Zásadité léčivé přípravky nebo roztoky nepříznivě ovlivňují stabilitu oxaliplatiny. Návod k použití s kyselinou folinovou (FA) (jako kalcium-folinát nebo natrium- folinát) Nitrožilní infuze oxaliplatiny v 250 500 ml 5% roztoku glukózy (50 mg/ml) v dávce 85 mg/m 2 se podává současně s intravenózní infuzí kyseliny folinové (FA) v 5% roztoku glukózy (50 mg/ml), po dobu 2 6 hodin, za použití Y linky umístěné těsně před místem aplikace infuze. 15

Tyto dva léčivé přípravky se nesmí kombinovat ve stejném infuzním vaku. Kyselina folinová (FA) nesmí obsahovat trometamol jako pomocnou látku a může být zředěna pouze izotonickým 5% roztokem glukózy (50 mg/ml), nikdy s alkalickými roztoky nebo roztokem chloridu sodného nebo roztoky obsahujícími chloridy. Návod k použití s 5-fluoruracilem (5-FU) Oxaliplatina se musí vždy podávat před fluorpyrimidiny tj. 5-fluoruracilem (5-FU). Po podání oxaliplatiny propláchněte linku a poté podávejte 5-fluoruracil (5-FU). Pro další informace o léčivých přípravcích kombinovaných s oxaliplatinou viz odpovídající Souhrn údajů o přípravku připravený výrobcem daného přípravku. Ředění roztoku pro intravenózní infuzi Naberte požadované množství koncentrátu z lahvičky a rozřeďte jej 250 500 ml 5% roztoku glukózy pro získání roztoku o koncentraci oxaliplatiny mezi minimálně 0,2 mg/ml a 0,7 mg/ml. Pro toto rozmezí koncentrací byla prokázána fyzikálně-chemická stabilita oxaliplatiny. Podávejte v intravenózní infuzi. Chemická a fyzikální stabilita po naředění v 5% roztoku glukózy byla prokázána na 24 hodin při teplotě 2 až 8 C a na 6 hodin při teplotě 25 C. Z mikrobiologického hlediska se má přípravek pro infuzi použít okamžitě. Nepoužije-li se okamžitě, za dobu a podmínky uchovávání přípravku před použitím zodpovídá uživatel. Před použitím roztok zkontrolujte zrakem. Použít se smí pouze čirý roztok prostý částic. Přípravek je určen pouze k jednorázovému použití. Nepoužitý infuzní roztok je nutné zlikvidovat. NIKDY nepoužívejte k rekonstituci nebo k ředění roztok chloridu sodného nebo roztoky obsahující chloridy. Kompatibilita infuzního roztoku oxaliplatiny byla testována s reprezentativními PVC aplikačními sety. Infuze Podávání oxaliplatiny nevyžaduje předchozí hydrataci. Oxaliplatina rekonstituovaná a naředěná ve 250-500 ml v 5% roztoku glukózy (50 mg/ml) na koncentraci minimálně 0,2 mg/ml musí být podávána infuzí do centrální nebo do periferní žíly po dobu 2-6 hodin. Podává-li se oxaliplatina v kombinaci s 5-fluoruracilem, musí infuze oxaliplatiny předcházet infuzi 5-fluoruracilu. Likvidace Zbytek léčivého přípravku stejně jako veškerý materiál použitý pro ředění a infuzi musí být zlikvidován v souladu se standardním nemocničním postupem předepsaným pro likvidaci cytotoxického materiálu, v souladu s místními požadavky na likvidaci nebezpečného odpadu. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Actavis Group PTC ehf., Hafnarfjördur, Island 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO 44/749/11-C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE 30.11.2011 16

10. DATUM REVIZE TEXTU 21.11.2013 17