SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU. 1 ml roztoku obsahuje 10 mg methotrexatum (neboli 10,97 mg methotrexatum dinatricum).

Podobné dokumenty
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU. Jeden ml injekčního roztoku obsahuje methotrexatum 20 mg (ve formě methotrexatum dinatricum 21,94 mg).

MALÝ. PRAKTICKÝ. ÚČINNÝ.

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU. 1 ml roztoku obsahuje methotrexatum 10 mg (ve formě methotrexatum dinatricum 10,97 mg).

Příloha č. 1 k rozhodnutí o změně registrace sp.zn. sukls136574/2011 a příloha k sp. zn. sukls104745/2009, sukls49838/2010, sukls15112/2011

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

Příloha č. 3 k rozhodnutí o převodu registrace sp.zn. sukls62363/2011 a sukls62355/2011 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

Souhrn údajů o přípravku

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

Příloha č. 2 k rozhodnutí o prodloužení registrace sp.zn.: sukls20204/2009 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

Dospělí: Jeden čípek ráno, večer a po každém vyprázdnění střev. Zavést do rekta zaobleným koncem.

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU. PNEUMO 23, injekční roztok v předplněné injekční stříkačce Vakcína proti pneumokokům polysacharidová

LEFLUNOMID SANDOZ 20 MG INFORMAČNÍ LETÁK PRO LÉKAŘE

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1. NÁZEV VETERINÁRNÍHO LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU. Metacam 5 mg/ml injekční roztok pro skot a prasata

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

Souhrn údajů o přípravku

Sp.zn.sukls101946/2015 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU. Jeden ml injekčního roztoku obsahuje methotrexatum 20 mg (ve formě methotrexatum dinatricum 21,94 mg).

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU. 400 mg + 40 mg. čípky PROCTO-GLYVENOL. 50 mg/g + 20 mg/g. rektální krém

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

Popis přípravku : Prášek: bílý lyofilizát. Rozpouštědlo: čirá bezbarvá tekutina

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU. 1 ml roztoku obsahuje methotrexatum 50 mg (jako methotrexatum dinatricum).

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

Příloha č. 2 k rozhodnutí o změně registrace sp.zn.sukls124916/2011. Souhrn údajů o přípravku

Souhrn údajů o přípravku. Typhoidi capsulae Vi polysaccharidum purificatum (stirpe Ty 2)

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1 dávka - 0,5 ml obsahuje: Typhoidi capsulae Vi polysaccharidum purificatum (stirpe Ty2)..25 mikrogramů

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

EDUKAČNÍ MATERIÁL. Informace pro zdravotnické pracovníky k bezpečnému užívání léčivého přípravku Leflunopharm (leflunomid)

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU. 100 ml roztoku obsahuje Hederae helicis folii extractum siccum (4 8 : 1), extrahováno ethanolem 30 % (m/m).

INFLECTRA SCREENINGOVÝ LIST. a výběru pacientů pro všechny schválené indikace. Obsahuje pokyny ke správnému screeningu

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU. 1 dávka - 0,5 ml obsahuje: Typhoidi capsulae Vi polysaccharidum purificatum (stirpe Ty2)..25 mikrogramů

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

Injekční roztok. Tmavě hnědý, neprůhledný roztok s ph 5,0 7,0 a s přibližnou osmolaritou 400 mosm/l.

Příloha č. 3 k rozhodnutí o převodu registrace sp.zn. sukls8465/2011 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

Souhrn údajů o přípravku

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

Souhrn údajů o přípravku

Příloha č. 1 k opravě rozhodnutí o změně registrace sp.zn. sukls165529/2010

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

Příloha č. 3 k rozhodnutí o změně registrace sp. zn. sukls240623/2010 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

Pomocné látky se známým účinkem: prostý sirup 67%, usušená tekutá glukosa.

Přecitlivělost na léčivé látky nebo na kteroukoliv z pomocných látek uvedených v bodě 6.1.

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

Gynekologie: Metroragie, primární menoragie nebo menoragie související s nitroděložním tělískem bez prokazatelné organické příčiny.

Souhrn údajů o přípravku

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

Souhrn údajů o přípravku

Příloha č. 2 k rozhodnutí o změně registrace sp.zn. sukls30063/2010 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU. Chondrostad 1500 mg

Příloha I. Vědecké závěry a zdůvodnění změny v registraci

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1. NÁZEV VETERINÁRNÍHO LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU. Metacam 20 mg/ml injekční roztok pro skot, prasata a koně

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

Zvláštní bezpečnostní informace

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ 1 g masti obsahuje calcitriolum 0,003 mg (3 mikrogramy). Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA Injekční suspenze vpředplněné injekční stříkačce; bezbarvá průhledná tekutina, v jednodávkových inj. stříkačkách (sklo, typu I).

sp. zn. sukls178963/2015 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU FAMOSAN 10 mg potahované tablety 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Příloha I. Vědecké závěry a zdůvodnění změny v registraci

sp.zn.: sukls7967/2011

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

PŘÍBALOVÁ INFORMACE: INFORMACE PRO UŽIVATELE. Methotrexat Ebewe 20 mg/ml, injekční roztok, předplněná injekční stříkačka methotrexatum

Perorální podání Dávkování Obvykle jedna tobolka denně. V terapii hypovitaminózy se užívají dávky vyšší, až 2000 mg denně.

s energií 172 kev (91 %) a 246 kev (94 %). Vnitřní konverzí vzniká záření rentgenové s energií 23 kev a 26 kev.

Příloha č. 2 k rozhodnutí o změně registrace sp.zn.sukls157416/2011 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

Příloha III. Úpravy odpovídajících bodů souhrnu údajů o přípravku a příbalové informace

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

Jedna tvrdá tobolka obsahuje loperamidi hydrochloridum 2 mg.

PŘÍLOHA I SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1. NÁZEV VETERINÁRNÍHO LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU. Metacam 1 mg žvýkací tablety pro psy Metacam 2,5 mg žvýkací tablety pro psy

PŘÍLOHA I SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1/5. Příloha č. 2 k rozhodnutí o změně registrace sp. zn. sukls234467/2009 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU. EXACYL Injekční roztok

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

Příbalová informace: informace pro uživatele. Pentasa Sachet 4 g granule s prodlouženým uvolňováním v sáčku mesalazinum

Příbalová informace: informace pro uživatele

Infuzní roztok. Roztok je čirý, bezbarvý až slabě narůžověle-oranžový. Vnímání zabarvení se může lišit. Teoretická osmolarita: 305 mosm/l ph: 4,5 5,5

Příloha č. 3 k rozhodnutí o převodu registrace sp.zn.sukls15506/2010 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

Příbalová informace Informace pro uživatele

Příloha I Vědecké závěry a zdůvodnění změny v registraci

Příloha č. 2 k rozhodnutí o prodloužení registrace sp.zn.: sukls59573/2009

Příloha č. 3 k rozhodnutí o prodloužení registrace sp.zn. sukls52815/2009

PARALEN 500 tablety. Doporučené dávkování paracetamolu; VĚK HMOTNOST Jednotlivá dávka Max. denní dávka kg

PŘÍLOHA I SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

sp.zn.: sukls132182/2010 a sp.zn.: sukls82396/2014

Příloha č. 1 k rozhodnutí o změně registrace sp.zn.: sukls135179/2011

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

Příbalová informace: informace pro uživatele. Methotrexat Accord 100 mg/ml koncentrát pro infuzní roztok methotrexatum

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

Příloha III. Úpravy příslušných částí Souhrnu údajů o přípravku a Příbalové informace

PŘÍBALOVÁ INFORMACE: INFORMACE PRO UŽIVATELE. Metronidazol B. Braun 5 mg/ml, infuzní roztok. metronidazolum

Souhrn údajů o přípravku

Florfeni-kel 300mg/ml inj. 100ml

Transkript:

Příloha č. 1 k rozhodnutí o změně registrace sp.zn. sukls87896/2010 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Methotrexat Ebewe 10 mg/ml Injekční roztok, předplněná injekční stříkačka 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ 1 ml roztoku obsahuje 10 mg methotrexatum (neboli 10,97 mg methotrexatum dinatricum). Léčivý přípravek obsahuje 3,8 mg/ml sodíku (0,16 mmol/ml sodíku). 1 předplněná injekční stříkačka s objemem 0,75 ml obsahuje 7,5 mg methotrexatum. 1 předplněná injekční stříkačka s objemem 1 ml obsahuje 10 mg methotrexatum. 1 předplněná injekční stříkačka s objemem 1,5 ml obsahuje 15 mg methotrexatum. 1 předplněná injekční stříkačka s objemem 2 ml obsahuje 20 mg methotrexatum. Pomocné látky viz bod 6.1. 3. LÉKOVÁ FORMA Injekční roztok, předplněná injekční stříkačka. Čirý, žlutý roztok. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace - Aktivní revmatoidní artritida u dospělých nemocných, u kterých je indikována léčba chorobu modifikujícími protirevmatickými léčivými přípravky (disease modifying antirheumatic drugs, DMARDs). - Polyartritické formy těžké aktivní juvenilní idiopatické artritidy (JIA), u kterých nedošlo k adekvátní odpovědi na léčbu nesteroidními protizánětlivými léčivými přípravky (nonsteroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs). - Těžké formy psoriasis vulgaris, zejména ložiskový typ onemocnění, u kterého nepostačuje konvenční terapie (tj. fototerapie, PUVA a léčba retinoidy) a těžká psoriatická artritida. 4.2 Dávkování a způsob podání Methotrexat Ebewe smí předepsat pouze lékaři, kteří mají zkušenosti s různorodými vlastnostmi léčivého přípravku a se způsobem jeho účinku. Methotrexat Ebewe se podává formou injekce jednou týdně. Doporučuje se určit konkrétní den v týdnu jako injekční den. Přípravek by měli běžně podávat zdravotníci. Jestliže to klinická situace dovoluje, může ošetřující lékař ve vybraných případech svěřit aplikaci injekce do rukou samotnému pacientovi. V takových případech je nezbytné, aby lékař nemocnému poskytl podrobný návod k podání injekce. 1

Dávkování u nemocných s revmatoidní artritidou: Týden před zahájením terapie se doporučuje podat parenterálně testovací dávku přípravku, aby se vyloučily idiosynkratické nežádoucí účinky. Doporučovaná úvodní dávka je 7,5 mg methotrexatu jednou týdně, která se podává subkutánně, intramuskulárně nebo intravenózně. V závislosti na individuální aktivitě nemoci a na toleranci ze strany pacienta lze úvodní dávku postupně zvyšovat v krocích po 2,5 mg za týden. Dávka 25 mg methotrexatu týdně nesmí být překročena. Dávky převyšující 20 mg týdně mohou být provázeny značným zvýšením toxicity, zejména myelosupresí. Odpověď na léčbu lze očekávat přibližně po uplynutí 4 8 týdnů. Po dosažení terapeutického efektu lze dávku postupně snižovat na nejnižší možnou účinnou udržovací dávku. Dávkování u dětí a dospívajících s polyartritickými formami juvenilní idiopatické artritidy Doporučená dávka je 10-15 mg/m² tělesného povrchu (body surface area, BSA)/týden. Ve farmakorezistentních případech lze týdenní dávku zvýšit až na 20mg/m² BSA/týden. Při zvýšení dávky jsou však nezbytné častější kontroly nemocného. Parenterální podání methotrexatu dětem a dospívajícím je omezeno na subkutánní a intramuskulární injekce, jelikož není k dispozici dostatek informací o intravenózním podání přípravku u dětí a dospívajících. Nemocní s JIA musí být v každém případě léčeni na revmatologickém pracovišti, které se specializuje na léčbu dětí a dospívajících. Podání dětem mladším 3 let se nedoporučuje z důvodu nedostatku informací o účinnosti a bezpečnosti terapie v této věkové kategorii. (viz bod 4.4) Dávkování u nemocných s těžkými formami psoriasis vulgaris a psoriatické artritidy: Týden před zahájením terapie se doporučuje podat parenterálně testovací dávku 5 10 mg přípravku, aby se vyloučily idiosynkratické nežádoucí účinky. Doporučovaná úvodní dávka je 7,5 mg methotrexatu jednou týdně, která se podává subkutánně, intramuskulárně nebo intravenózně. Dávku lze dle potřeby zvyšovat, avšak nesmí být překročena maximální týdenní dávka 30 mg methotrexatu. Dávky převyšující 20 mg týdně mohou být provázeny značným zvýšením toxicity, zejména myelosupresí. Odpověď na léčbu lze očekávat přibližně po uplynutí 2-6 týdnů. Po dosažení kýženého terapeutického efektu lze dávku postupně snižovat na nejnižší možnou účinnou udržovací dávku. Nemocní s poškozenou funkcí ledvin: U nemocných s poškozenou funkcí ledvin musí být při léčbě přípravkem Methotrexat Ebewe postupováno s opatrností. Dávkování musí být upraveno takto: % dávky, která by měla být podána Clearance kreatininu (ml/min) >50 100% 20 50 50% <20 Methotrexat Ebewe nesmí být podán. Nemocní s poškozenou funkcí jater: U nemocných s aktuálně přítomným jaterním onemocněním, jakož i s nemocí jater v anamnéze, je třeba při zvažování léčby methotrexatem postupovat s velkou opatrností, a to zejména u alkoholového poškození jater. Methotrexat je kontraindikován, pokud hladiny bilirubinu převyšují 5 mg/dl (85,5 µmol/l). Senioři U seniorů je třeba uvážit redukci dávky z důvodu snížení funkcí jater a ledvin, jakož i kvůli nižším rezervám folátu, které s věkem klesají. Délka trvání léčby a způsob podání: Léčivý přípravek je určen výhradně k jednotlivému podání. Injekční roztok Methotrexat Ebewe lze aplikovat intramuskulárně, intravenózně nebo subkutánně. Intravenózní aplikace u dospělých se podává formou bolusové injekce. Více viz bod 6.6. 2

Celkovou délku trvání léčby určuje lékař. Roztok je třeba před použitím vizuálně zkontrolovat. Použít lze pouze čiré roztoky, neobsahující žádné nerozpustné částice. Je nutné vyvarovat se jakéhokoliv styku methotrexatu s kůží nebo sliznicemi! V případě kontaminace je třeba postižené části ihned opláchnout velkým množstvím vody! Viz bod 6.6. Léčba revmatoidní artritidy, juvenilní idiopatické artritidy, těžké psoriasis vulgaris a psoriatické artritidy přípravkem Methotrexat Ebewe je dlouhodobou terapií. Revmatoidní artritida Odpověď na léčbu lze u revmatoidní artritidy očekávat po 4-8 týdnech léčby. Po přerušení terapie se mohou příznaky znovu objevit. Těžké formy psoriasis vulgaris a psoriatická artritida Odpověď na léčbu lze obvykle očekávat po 2-6 týdnech léčby. V léčbě lze pak v závislosti na klinickém obraze a laboratorních nálezech pokračovat nebo lze terapii ukončit. Poznámka: V případě přechodu od perorálního na parenterální podání může být potřebná redukce dávky, protože biologická dostupnost methotrexatu po perorálním podání je odlišná. V závislosti na aktuálních doporučených léčebných postupech lze uvážit suplementaci kyseliny listové nebo kyseliny folinové. 4.3 Kontraindikace Methotrexat Ebewe je kontraindikován v těchto případech: - přecitlivělost na methotrexat nebo na kteroukoliv pomocnou látku přípravku, - hepatální insuficience (viz rovněž bod 4.2), - alkoholismus, - renální insuficience (clearance kreatininu < 20 ml/min, viz rovněž bod 4.2), - preexistující hematologická porucha, například hypoplazie kostní dřeně, leukopenie, trombocytopenie nebo významná anémie, - závažné akutní nebo chronické infekce, například tuberkulóza nebo HIV, - vředy v dutině ústní a aktivní gastrointestinální vředová choroba, - těhotenství, laktace (viz rovněž bod 4.6), - současná vakcinace živými očkovacími látkami. 4.4 Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použití Pacienti musí být jasně poučeni, že léčba se podává jednou týdně, nikoliv každý den. Léčené nemocné je třeba patřičně sledovat, protože příznaky případných toxických účinků nebo nežádoucích reakcí je třeba co nejdříve rozeznat a neprodleně řešit. Proto smí methotrexat podat (nebo dohlížet na jeho podání) pouze lékaři, kteří mají zkušenosti s léčbou antimetabolity. Jelikož toxické reakce mohou být těžké až fatální, pacient musí být lékařem podrobně informován o všech rizicích a o doporučených bezpečnostních opatřeních. Dávky převyšující 20 mg týdně mohou však být provázeny značným zvýšením toxicity, zejména myelosupresí. Methotrexat může u lidí v průběhu léčby a krátce po jejím ukončení způsobit snížení fertility, oligospermii, poruchy menstruace a amenoreu. Methotrexat je navíc embryotoxický, způsobuje potraty a defekty lidských plodů. S nemocnými v plodném věku je proto třeba prodiskutovat možná rizika a účinky na reprodukci (viz bod 4.6). 3

Doporučená vyšetření a bezpečnostní opatření: Před zahájením léčby nebo při obnovení terapie po přestávce: Krevní obraz s diferenciálním rozpočtem leukocytů a s počtem trombocytů, jaterní enzymy, bilirubin, sérový albumin, rentgen hrudníku a ledvinové funkce. V případě klinické indikace též vyšetření k vyloučení tuberkulózy a hepatitidy. V průběhu léčby (minimálně jednou měsíčně v průběhu prvních šesti měsíců terapie a poté minimálně jednou za tři měsíce): Zvýšení frekvence kontrolních vyšetření je třeba uvážit rovněž při zvyšování dávky. 1. Vyšetření dutiny ústní a krku se zaměřením na slizniční změny. 2. Kompletní krevní obraz s diferenciálním rozpočtem leukocytů a s počtem trombocytů. Methotrexat může indukovat supresi hematopoezy náhle a zjevně i při podávání bezpečných dávek. V případě závažného poklesu počtu leukocytů a trombocytů je třeba léčbu neprodleně přerušit a nasadit příslušnou podpůrnou léčbu. Pacienta je třeba poučit, aby hlásil jakékoliv příznaky možné infekce. Krevní obraz a počet trombocytů je třeba obzvlášť pečlivě monitorovat u nemocných, kteří současně užívají hematotoxickou medikaci (např. leflunomid). 3. Vyšetření jaterních funkcí: Velkou pozornost je třeba věnovat případné jaterní toxicitě. V případě jakýchkoliv abnormalit v jaterních testech nebo v jaterní biopsii nelze léčbu zahajovat a probíhající terapie musí být přerušena. Tyto abnormality mizí obvykle do dvou týdnů léčba může poté dle rozhodnutí lékaře pokračovat. U revmatologických pacientů nebyl prokázán přínos jaterních biopsií k monitoraci hepatotoxicity. U nemocných s psoriázou je přínos jaterních biopsií před zahájením terapie a v jejím průběhu kontroverzní. Význam pravidelného biochemického vyšetření jaterních testů nebo propeptidu kolagenu III.typu k detekci hepatotoxicity musí být ještě ověřen dalšími výzkumy. Tímto vyšetřením by mělo být možno odlišit nemocné bez jakéhokoliv rizika od pacientů s možným rizikem. Jde například o nemocné s nadměrnou konzumací alkoholu v anamnéze, pacienty s přetrvávající elevací jaterních testů, s onemocněním jater v anamnéze, s vrozenými nemocemi jater v rodinné anamnéze, o nemocné s diabetem mellitem, obezitou a s předchozím užíváním hepatotoxických látek nebo kontaktem s hepatotoxickými chemikáliemi, jakož i o nemocné s dlouhodobou léčbou methotrexatem nebo s kumulativními dávkami 1,5 g či více. Screeningové vyšetření jaterních testů v séru: U 13 20% léčených se vyskytuje přechodné zvýšení hladin aminotransferáz, dvoj- až trojnásobně převyšujících horní hranici normálu. V případě trvalé elevace jaterních testů je třeba uvážit redukci dávky nebo přerušení léčby. Z důvodu potenciální hepatotoxicity methotrexatu nesmí být současně s ním podávány další hepatotoxické přípravky, pokud to není nezbytně nutné. Je třeba přerušit nebo značně snížit konzumaci alkoholických nápojů (viz bod 4.5). Pečlivá monitorace jaterních enzymů je nutná u nemocných, kteří současně užívají jiné hepatotoxické přípravky (např. leflunomid). Stejný postup je třeba zvážit i u současně podávaných hematotoxických léčivých látek. 4. Ledvinové funkce musí být monitorovány pomocí vyšetření renálních funkcí a vyšetřením moči. Jelikož je methotrexat vylučován především ledvinami, v případě poškození ledvinových funkcí lze očekávat zvýšené plazmatické koncentrace léčivé látky, což může vést k závažným nežádoucím účinkům. V případě možného poškození ledvin (např. u seniorů) je nezbytné pečlivé sledování. Týká se to rovněž případů souběžného podávání léčivých přípravků, které ovlivňují exkreci methotrexatu a poškozují ledviny (například nesteroidní protizánětlivé léčivé látky) nebo které mohou vyvolávat onemocnění krvetvorby. K zesílení toxicity methotrexatu může přispět též dehydratace. 5. Dýchací systém: Může se vyskytnout akutní nebo chronická intersticiální pneumonitida, která je často provázena krevní eozinofilií a v souvislosti se kterou byla hlášena úmrtí. K typickým příznakům patří dušnost, kašel (zejména suchý neproduktivní kašel) a horečka, kterou je třeba zkontrolovat při každém kontrolním vyšetření návštěvě pacienta. Pacienty je třeba o riziku pneumonitidy informovat a instruovat je, aby se v případě přetrvávajícího kašle nebo dušnosti neprodleně spojili se svým lékařem. 4

Methotrexat musí být u nemocných s respiračními příznaky vysazen a k vyloučení infekce je třeba provést pečlivá vyšetření (včetně rentgenu hrudníku). Jestliže je vysloveno podezření na methotrexatem indukované poškození plic, musí být zahájena léčba kortikosteroidy a terapii methotrexatem již nelze obnovit. Respirační příznaky je třeba co nejrychleji diagnostikovat a co nejrychleji přerušit léčbu methotrexatem. Pneumonitida může vzniknout při jakýchkoliv dávkách přípravku. 6. Methotrexat může prostřednictvím svého vlivu na imunitní systém ovlivnit účinnost očkování a interferovat s výsledky imunologických laboratorních vyšetření. Zvýšenou pozornost je třeba věnovat přítomnosti inaktivních, chronických infekcí (např. herpes zoster, tuberkulóza, hepatitida B nebo C), které se mohou aktivovat. Nemocní nesmí být současně s léčbou methotrexatem očkováni živými očkovacími látkami. 7. U nemocných léčených malými dávkami methotrexatu mohou vznikat maligní lymfomy. V takových případech musí být methotrexat vysazen. Jestliže poté nedojde ke spontánní regresi lymfomu, je nezbytné zahájit cytotoxickou léčbu. Před zahájením léčby methotrexatem musí být drénovány případné pleurální výpotky nebo ascites. Průjem a ulcerózní stomatitida mohou být toxickými účinky methotrexatu a při jejich výskytu musí být léčba přerušena. V opačném případě může dojít k hemoragické enteritidě až k úmrtí na perforaci střev. Vitaminové přípravky či výrobky s obsahem kyseliny listové nebo folinové nebo jejich derivátů mohou snížit účinnost methotrexatu. 8. Podání dětem mladším 3 let se nedoporučuje z důvodu nedostatku informací o účinnosti a bezpečnosti terapie v této věkové kategorii (viz bod 4.2). Při léčbě methotrexatem se může znovu objevit postradiační dermatitida nebo solární spáleniny ( recall reakce). Při současné léčbě psoriázy UV zářením a methotrexatem může dojít k exacerbaci psoriatických lézí. Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné dávce a je tudíž absolutně bez obsahu sodíku ( sodium-free ). 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce V pokusech na zvířatech způsobovaly nesteroidní protizánětlivé léčivé látky (NSAIDs) včetně kyseliny salicylové pokles tubulární sekrece methotrexatu a následně zvýšení jeho toxických účinků. V klinických studiích, ve kterých byly NSAIDs a kyselina salicylová podávány současně s methotrexátem pacientům s revmatoidní artritidou, však nebylo pozorováno zvýšení frekvence nežádoucích účinků. Léčba revmatoidní artritidy těmito přípravky může za pečlivé lékařské supervize probíhat i současně s léčbou methotrexatem. Pravidelné požívání alkoholu a podání hepatotoxických léčivých látek zvyšuje pravděpodobnost hepatotoxického působení methotrexatu. Nemocní užívající v průběhu terapie methotrexatem jiné potenciálně hepatotoxické léčivé látky (např. leflunomid, azathioprin, sulfasalazin nebo retinoidy) musí být pečlivě sledováni se zaměřením na možnou hepatotoxicitu. V průběhu léčby přípravkem Methotrexat Ebewe je třeba vyvarovat se konzumace alkoholu. Věnujte pozornost farmakokinetickým interakcím mezi methotrexatem a antikonvulzivy (snížené hladiny methotrexatu v krvi) a 5- fluorouracilem (zvýšení poločasu 5-fluorouracilu). Salicyláty, fenylbutazon, fenytoin, barbituráty, trankvilizéry, perorální antikoncepce, tetracyklíny, deriváty amidopyrinu, sulfonamidy a kyselina p-aminobenzoová vytěsňují methotrexat z vazby na sérový albumin a tím zvyšují biologickou dostupnost methotrexatu (nepřímo zvyšují dávku). Probenecid a slabé organické kyseliny mohou též snižovat tubulární sekreci methotrexatu a tím nepřímo zvyšovat jeho dávky. 5

Antibiotika, například peniciliny, glykopeptidy, sulfonamidy, ciprofloxacin a cefalotin, mohou v individuálních případech snižovat renální clearance methotrexatu, tím zvyšovat jeho sérové koncentrace a současně vést ke vzniku hematologických a gastrointestinálních toxických komplikací. Perorální antibiotika Perorální antibiotika, jako například tetracykliny, chloramfenikol a nevstřebávající se širokospektrá antibiotika mohou prostřednictvím inhibice intestinální flóry nebo potlačením metabolizmu bakterií snižovat vstřebávání methotrexatu ve střevě nebo interferovat s enterohepatální cirkulací. Při léčbě (jak souběžné, tak i předchozí) léčivými přípravky, které mohou mít nežádoucí vliv na kostní dřeň (např. sulfonamidy, trimetoprim-sulfametoxazol, chloramfenikol, pyrimethamin), je třeba myslet na možnost závažného postižení krvetvorby. Současné podávání léčivých přípravků způsobujících deficit folátu (například sulfonamidy, trimetoprimsulfametoxazol) může vést ke zvýšení toxicity methotrexatu. Zvláštní pozornost je tudíž třeba věnovat možné přítomnosti deficience kyseliny listové. Na druhou stranu, souběžné podávání léčivých přípravků obsahujících kyselinu folinovou nebo léků či vitaminových přípravků obsahujících kyselinu listovu a její deriváty, může snižovat účinnost methotrexatu. Pokud se Methotrexat Ebewe podává současně s jinými antirevmatiky (např. se solemi zlata, penicilaminem, hydrochlorochinem, sulfasalazinem, azathioprinem nebo cyklosporinem), obvykle se neočekává nárůst toxicity methotrexatu. Současné podávání inhibitorů protonové pumpy, jako například omeprazolu a pantoprazolu, může vést k interakcím: současné podávání methotrexatu a omeprazolu vedlo k prodloužení renální eliminace methotrexatu a v jednom popsaném případě byla v kombinaci s pantoprazolem inhibována renální eliminace metabolitu 7-hydroxymethotrexatu, což je projevilo myalgiemi a svalovým třesem. Kombinovaná léčba methotrexatem a sulfasalazinem může zvyšovat účinnost methotrexatu díky sulfasalazinem zprostředkované inhibici syntézy kyseliny listové, což může mít za následek zvýšené riziko výskytu nežádoucích účinků. Tyto stavy byly popsány u ojedinělých pacientů v několika klinických hodnoceních léčivé látky. Methotrexat může snižovat clearance theofylinu. Při současném podávání methotrexatu je proto třeba sledovat hladiny theofylinu v krvi. Nadměrný příjem nápojů s obsahem kofeinu nebo theofylinu (káva, nealko nápoje s obsahem kofeinu, černý čaj) není při terapii methotrexatem žádoucí, protože z důvodu možné interakce mezi methotrexatem a methylxantiny na adenosinových receptorech může docházet k poklesu účinnosti methotrexatu. Kombinovaná léčba methotrexatem a leflunomidem může zvyšovat riziko pancytopenie. Methotrexat zvyšuje plazmatické hladiny merkaptopurinů. Při kombinovaném podávání těchto látek může být proto nezbytná úprava jejich dávkování. Zejména v případech ortopedických operací, při kterých je náchylnost k infekcím vysoká, musí být léčba methotrexatem, kombinovaná s jinými imunomodulačními léčivými látkami, zvažována obzvlášť pečlivě. Při kombinované léčbě s jinými cytostatiky je třeba počítat s prodlouženou clearance methotrexatu. Z důvodu možného vlivu na imunitní systém může methotrexat způsobit zkreslení výsledků očkování a imunologických vyšetření (imunologických metod sledování imunitních funkcí). V průběhu léčby methotrexatem nesmí být současně prováděno očkování živými očkovacími látkami (viz bod 4.3 a 4.4). 6

4.6 Těhotenství a kojení Methotrexat Ebewe je v těhotenství kontraindikován (viz bod 4.3). Ve studiích na zvířatech byla u methotrexatu prokázána reprodukční toxicita, a to zejména v průběhu prvního trimestru (viz bod 5.3). Methotrexat má u lidí teratogenní účinky, způsobuje úmrtí plodu a/nebo kongenitální abnormity. U omezeného počtu žen, vystavených účinku methotrexatu (42), byla zjištěna zvýšená incidence (1:14) malformací (kraniálních, kardiovaskulárních a končetinových). Jestliže se methotrexat vysadil před koncepcí, gravidita probíhala normálně. U žen v plodném věku musí být před zahájením terapie s jistotou a vhodným vyšetřením, např. provedením těhotenského testu, vyloučena gravidita. V průběhu léčby methotrexatem nesmí ženy otěhotnět a pohlavně zralé ženy i muži musí v průběhu léčby přípravkem Methotrexat Ebewe a nejméně 6 měsíců po jejím ukončení používat účinnou antikoncepci (viz bod 4.4). Jestliže přesto dojde v tomto období k otěhotnění, je třeba pacientku/pacienta informovat o rizicích poškození plodu následkem léčby. Methotrexat může být genotoxický, proto by měly všechny ženy plánující graviditu konzultovat genetika nejlépe ještě před zahájením terapie. Muži by měli před zahájením léčby zvážit kryokonzervaci spermií. Laktace: Methotrexat proniká do mateřského mléka a může být pro kojence toxický. Proto je léčba při laktaci kontraindikovaná (viz bod 4.3). Jestliže je užívání léku v období laktace nezbytné, před zahájením léčby je třeba ukončit laktaci. 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje V průběhu léčby se mohou objevit příznaky ovlivnění CNS, například únava a zmatenost. Methotrexat Ebewe má jen slabý nebo mírný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. 4.8 Nežádoucí účinky Výskyt a intenzita nežádoucích účinků jsou závislé na dávce a na frekvenci podávání přípravku Methotrexat Ebewe. Jelikož však i při nízkých dávkách mohou vznikat závažné nežádoucí reakce, je nezbytné, aby lékař pravidelně a v krátkých intervalech pacienta sledoval. Nejvíce nežádoucích účinků je reverzibilních, pokud jsou zjištěny včas. Jestliže se objeví nežádoucí reakce, je třeba snížit dávku nebo léčbu přerušit a přijmout příslušná léčebná protiopatření (viz bod 4.9). Znovunasazení léčby methotrexatem musí být opatrné: je třeba pečlivě uvážit nezbytnost léčby a zvýšeně sledovat možnost opětovného vzniku toxicity. Frekvence výskytu je v této tabulce definována dle následujícího pravidla: Velmi časté ( 1/10) časté ( 1/100 < 1/10), méně časté ( 1/1000 < 1/100), vzácné ( 1/10000 < 1/1000), velmi vzácné (< 1/10000), neznámá četnost (z dostupných údajů nelze určit). V následující tabulce jsou uvedeny další podrobnosti. V každé skupině dle frekvence výskytu jsou jednotlivé nežádoucí účinky uvedeny v pořadí dle jejich závažnosti. Mohou se objevit tyto nežádoucí reakce: Po intramuskulárním podání methotrexatu může v místě vpichu příležitostně dojít k lokální nežádoucí reakci (pocit pálení) nebo poškození (vznik sterilního abscesu, destrukce tukové tkáně). Subkutánní podání methotrexatu je dobře místně snášeno. Dosud byly pozorovány jen mírné kožní reakce, jejichž výskyt v průběhu léčby kles Infekce a infestace Velmi časté Časté Méně časté Vzácné Velmi vzácné Sepse, oportunní infekce (v některých případech až fatální), cytomegalovirov é infekce 7

Srdeční poruchy Poruchy krve a lymfatického systému Poruchy imunitního systému Poruchy metabolismu a výživy Psychiatrické poruchy Poruchy nervového systému Leukopenie, trombocytopenie, anémie Bolesti hlavy, únava, ospalost Pancytopenie, agranulocytóza, poruchy krvetvorby. Vertigo, zmatenost, deprese, záchvaty 8 Perikarditida, perikardiální výpotek, tamponáda perikardu Megaloblastová anémie. Závažné poruchy visu, poruchy nálady Závažný průběh dřeňového útlumu, aplastická anémie. Lymfadenopatie, lymfoproliferativ ní poruchy (částečně reverzibilní), eozinofilie a neutropenie Imunosuprese, hypogamaglobul inémie nespavost Bolesti, svalová slabost nebo končetinové parestezie, změny chuťových vjemů (kovová pachuť), meningismus (paralýza, zvracení), akutní aseptická meningitida Poruchy oka Poruchy vidění Konjunktivitida, retinopatie Poruchy ucha a labyrintu Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy) Individuální případy lymfomů, které v řadě případů po vysazení methotrexatu vymizely. Nedávná studie nepotvrdila zvýšení incidence lymfomů v souvislosti s léčbou

Cévní poruchy Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Gastrointestináln í poruchy Nechutenství, nauzea, zvracení, bolesti břicha, slizniční záněty a ulcerace v ústech a krku (zejména v prvních 24 Plicní komplikace v souvislosti s intersticiální alveolitidou/ pneumonitidou a s tím související úmrtí (nezávisle na dávce a délce trvání léčby methotrexatem). K typickým příznakům patří: celková schvácenost, suchý dráždivý kašel, dýchací obtíže progredující až ke klidové dušnosti, bolesti na hrudi, horečka. Při podezření na tyto příznaky musí být léčba přípravkem Methotrexat Ebewe okamžitě přerušena a je nezbytné vyloučit infekci (včetně pneumonie). Průjem (zejména v prvních 24 48 hodinách podávání přípravku Methotrexat Ebewe). 9 methotrexatem. Plicní fibróza Gastrointestináln í ulcerace a krvácení. Hypotenze, tromboembolick é příhody (včetně tepenných a cerebrálních trombóz, tromboflebitid, hluboké žilní trombózy, trombózy retinálních žil, plicní embolizace). Faryngitida, apnoe, bronchiální astma Enteritida, meléna. Gingivitida, malabsorpce. Pneumonie vyvolaná Pneumocystis carinii, dušnost, chronická obstrukční plicní nemoc. Byly pozorovány rovněž infekce včetně pneumonií. Pleurální výpotek. Hemateméza, toxické megakolon

Poruchy jater a žlučových cest Poruchy kůže a podkožní tkáně Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Poruchy ledvin a močových cest 48 hodinách podávání přípravku Methotrexat Ebewe). Stomatitida, dyspeptické obtíže. Elevace jaterních enzymů (ALT, AST, alkalická fosfatáza a bilirubin). Exantém, erytém, svědění Rozvoj steatózy jater, jaterní fibrózy a cirhózy (vyskytuje se často navzdory pravidelně sledovaným normálním hodnotám jaterních enzymů); diabetický metabolismus; pokles sérového albuminu. Akutní hepatitida a hepatotoxicita Kopřivka, fotosenzitivita, Zvýšený výskyt pigmentací zvýšená kožní nehtů, akné, pigmentace, petechie, padání vlasů, ekchymózy, zvýšený výskyt erythema revmatických multiforme, uzlů, herpes výsev kožního zoster, bolestivé erythematodu. léze psoriatických plaků; závažné toxické reakce: vaskulitida, herpetiformní kožní erupce, Stevens- Johnsonův syndrom, toxická epidermální nekrolýza (Lyellův syndrom). Artralgie, Námahové myalgie, zlomeniny. osteoporóza Zánět a ulcerace močového měchýře (někdy s hematurií), dysurie. Renální selhání, oligurie, anurie, azotémie Reaktivace chronické hepatitidy, akutní degenerace jater. Vyskytla se rovněž hepatitida vyvolaná virem herpes simplex a jaterní insuficience (viz rovněž poznámky ohledně jaterní biopsie vbodě 4.4). Akutní paronychium, furunkulóza, telangiectasie. Vyskytla nokardióza, histoplasmóza, kryptokoková mykóza se a disseminovaná infekce virem herpes simplex. Alergická vaskulitida, hidradenitida. Proteinurie 10

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Vyšetření Poruchy reprodukčního systému a prsu Závažné alergické reakce progredující až k anafylaktickém u šoku. Vaginální záněty a ulcerace. Horečka, zhoršené hojení ran. Ztráta libida, impotence, oligospermie, poruchy menstruace, vaginální výtok, neplodnost 4.9 Předávkování a) Příznaky předávkování Nežádoucí toxické účinky methotrexatu postihují zejména krvetvorbu a zažívací ústrojí. K příznakům patří leukopenie, trombocytopenie, anémie, pancytopenie, neutropenie, dřeňový útlum, mukozitida, stomatitida, orální ulcerace, nauzea, zvracení, gastrointestinální ulcerace a krvácení ze zažívacího ústrojí. U některých pacientů se neprojeví žádné příznaky předávkování. Byly hlášeny případy úmrtí na sepsi, septický šok, renální selhání a aplastickou anémii. b) Léčba předávkování Specifickým antidotem je kalcium-folinát, který neutralizuje nežádoucí toxické účinky methotrexatu. V případě náhodného předávkování musí být do 1 hodiny intravenózně nebo intramuskulárně podán kalcium-folinát v dávce stejné nebo vyšší, než byla dávka nesprávně podaného methotrexatu, a v této dávce je třeba pokračovat, dokud sérové hladiny methotrexatu neklesnou pod 10-7 mol/l. V případě mohutného předávkování může být nezbytná hydratace a alkalizace moči, aby nedošlo k precipitaci methotrexatu a/nebo jeho metabolitů v renálních tubulech. Eliminaci methotrexatu nepodporuje hemodialýza ani peritoneální dialýza. Efektivní eliminace methotrexatu byla popsána při akutní intermitentní dialýze s high-flux dialyzační membránou. U nemocných s revmatoidní artritidou, polyartikulární juvenilní idiopatickou artritidou, psoriatickou artritidou nebo s psoriasis vulgaris může podání kyseliny listové nebo folinové snížit toxicitu methotrexatu (gastrointestinální příznaky, záněty ústní sliznice, padání vlasů a elevaci jaterních enzymů), viz bod 4.5. Před podáním kyseliny listové se doporučuje vyšetřit hladinu vitaminu B 12, protože kyselina listová může zejména u lidí starších 50 let maskovat přítomnost deficience vitaminu B 12. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: Analoga kyseliny listové ATC kód: L01BA01 Methotrexat, antagonista kyseliny listové, patří do skupiny cytotoxických látek zvaných antimetabolity. Působí kompetitivní inhibicí enzymu dihydrofolát reduktázy a tím inhibuje syntézu DNA. Dosud nebylo objasněno, zda je účinek methotrexatu při léčbě psoriázy, psoriatické artritidy a chronické polyartritidy dán jeho protizánětlivými nebo imunosupresivními vlastnostmi, ani do jaké míry se na těchto jeho účincích podílí methotrexatem indukovaná elevace koncentrace extracelulárního adenosinu. 11

5.2 Farmakokinetické vlastnosti Methotrexat je při perorálním podání absorbován v zažívacím ústrojí. Při podání nízkých dávek (7,5 mg/m 2 až 80mg/m 2 tělesného povrchu) je průměrná biologická dostupnost methotrexatu přibližně 70%, přičemž je možná inter- a intraindividuální variabilita (25 100%). Vrcholové plazmatické koncentrace je dosaženo během 1-2 hodin. Biologická dostupnost po subkutánním, intravenózním a intramuskulárním podání je obdobná. Methotrexat v séru je asi z 50% vázán na bílkoviny. Po distribuci se akumuluje zejména v játrech, ledvinách a slezině ve formě polyglutamátů, které mohou být deponovány po dobu týdnů až měsíců. Je-li methotrexat podáván v nízkých dávkách, proniká do mozkomíšního moku jen minimálně. Při vysokých dávkách (300mg/kg tělesné hmotnosti) byly v mozkomíšním moku naměřeny koncentrace 4 až 7 μg/ml. Průměrný terminální poločas je 6-7 hodin, vykazuje však značnou variabilitu (3-17 hodin). U nemocných se třetím distribučním prostorem (pleurální výpotek, ascites) může být poločas až čtyřikrát delší. Přibližně 10% podané dávky methotrexatu je metabolizováno v játrech. Hlavním metabolitem je 7- hydroxymethotrexat. Exkrece v nezměněné formě probíhá zejména v ledvinách glomerulární filtrací a aktivní sekrecí v proximálních tubulech. Přibližně u 5-20% methotrexatu a 1-5% 7-hydroxymethotrexatu probíhá exkrece biliární cestou. Je přítomna značná enterohepatální cirkulace. Při poškození renálních funkcí je eliminace značně prodloužená. Dosud není známo, zda je porušena exkrece i u nemocných s poruchou jaterních funkcí. Methotrexat prochází placentární bariérou u potkanů a opic. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Chronická toxicita Studie chronické toxicity u myší, potkanů a psů prokázaly toxické účinky ve formě gastrointestinálních lézí, myelosuprese a hepatotoxicity. Mutagenní a karcinogenní potenciál Dlouhodobé studie na potkanech, myších a křečcích nepřinesly žádný důkaz rakovinotvorného potenciálu methotrexatu. Methotrexat indukuje in vitro a in vivo genové a chromozomální mutace. Mutagenní efekt lze očekávat i u lidí. Reprodukční toxicita U čtyř druhů (potkani, myši, králíci, kočky) byly potvrzeny teratogenní účinky. U rhesus makaků se nevyskytly žádné malformace srovnatelné s lidskými. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek Chlorid sodný Hydroxid sodný k úpravě ph Voda na injekci 6.2 Inkompatibility Jelikož neexistují studie kompatibility, tento léčivý přípravek nesmí být smíchán s jinými léčivými přípravky. 6.3 Doba použitelnosti 2 roky Přípravek musí být použit ihned po otevření. Viz bod 6.6. 12

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Uchovávejte při teplotě do 25 C. Chraňte před mrazem. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem. 6.5 Druh obalu a velikost balení Methotrexat Ebewe je dostupný v předplněných injekčních stříkačkách z bezbarvého skla (typ I dle Ph. Eur.) o objemu 1,25 ml, 2,25 ml nebo 3,00 ml, s elastomerovým krytem hrotu a elastomerovou pístovou zátkou. Krabička obsahuje 1, 4 nebo 5 předplněných stříkaček s 0,75 ml, 1,0 ml, 1,5 ml nebo 2,0 ml injekčního roztoku, jednorázové injekční jehly a lihové mulové tampony. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6 Návod k použití přípravku, zacházení s ním a k jeho likvidaci Zacházení s výrobkem a jeho likvidace musí být v souladu se zacházením a likvidací jiných cytotoxických přípravků dle předpisů dané země. Gravidní zdravotnické pracovnice nesmí manipulovat s přípravkem Methotrexat Ebewe ani jej podávat. K jednorázovému podání. Nepoužitý roztok musí být zlikvidován. Veškerý nepoužitý přípravek a odpadový materiál musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky pro cytotoxické přípravky. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Ebewe Pharma Ges.m.b.H. Nfg.KG, Unterach, Rakousko 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A) Reg.č.: 44/652/09-C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE 16.9.2009 10. DATUM REVIZE TEXTU 24.11.2010 13