Příloha č. 3 k rozhodnutí o registraci sp.zn. sukls197520-1/2010 1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU Isosorbide mononitrate Accord 20 mg tablety Isosorbide mononitrate Accord 40 mg tablety SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Jedna tableta obsahuje isosorbidi mononitras 20 mg resp 40 mg. Pomocné látky: 20 mg resp 40 mg tableta: 5 mg resp.10 mg monohydrátu laktosy v jedné tabletě Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 3. LÉKOVÁ FORMA Tableta Isosorbide mononitrate 20 mg tablety: Bílá až téměř bílá, kulatá, plochá nepotahovaná tableta se zkosenými hranami, s vyraženým AS na jedné straně a půlicí rýhou na druhé straně. Tablety lze dělit na dvě stejné poloviny. Isosorbide mononitrate 40 mg tablety: Bílá až téměř bílá, kulatá, plochá nepotahovaná tableta se zkosenými hranami, s vyraženým AT na jedné straně a půlicí rýhou na druhé straně. Tablety lze dělit na dvě stejné poloviny. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Profylaktická léčba anginy pectoris 4.2 Dávkování a způsob podání K perorálnímu podání. Dospělí Obvyklá dávka isosorbid-mononitrátu je 1 tableta isosorbid-mononitrátu 20 mg, 2 až 3krát denně. Pokud není dosaženo požadovaného výsledku, dávka může být zvýšena na 1 tabletu isosorbid-5- mononitrátu 40 mg, 2 až 3krát denně. Maximální dávka je 3 tablety isosorbid-mononitrátu 40 mg denně. Je vhodné léčbu začít nejnižší možnou dávkou a pomalu zvyšovat na dávku požadovanou, aby se předešlo nežádoucím účinkům, které se objevují v úvodu léčby. Z důvodu předejití vzniku tolerance je doporučeno udržovat dávku na co nejnižší úrovni a dodržovat co nejdelší interval bez nitrátu, aby mohlo dojít k obnově citlivosti (první dávka ráno a poslední dávka v pozdním odpoledni, např. 8 hod. ráno a 15 hod.). Tableta by měla být užita celá s dostatečným množstvím tekutiny (např. 1 sklenice vody). Celková doba podávání je určena ošetřujícím lékařem. 1/7
Léčba isosorbid-mononitrátem nesmí být, stejně jako u ostatních nitrátů, náhle přerušena. Jak dávku tak frekvenci podávání je třeba snižovat pomalu (viz bod 4.4). Starší pacienti Neexistují žádné náznaky, že by bylo třeba provádět úpravy dávkování. Děti K dispozici zatím nejsou žádné údaje týkající se bezpečnosti a účinnosti isosorbid-mononitrátu u dětí. 4.3 Kontraindikace Hypersenzitivita na nitráty nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku. Isosorbid-mononitrát by neměl být užíván u akutního infarktu myokardu s nízkým plnícím tlakem, akutního oběhového selhání (šok, cévní kolaps) nebo hypertrofické obstrukční kardiomyopatie (HOCM), nízkých plnících srdečních tlacích, stenóze aortální/mitrální chlopně a chorobách spojených se zvýšeným intrakraniálním tlakem, např. po úrazu hlavy včetně krvácení do mozku. Isosorbid-mononitrát by neměl být užíván u pacientů s výraznou anémií, závažnou hypotenzí, glaukomem s uzavřeným úhlem nebo hypovolémií. U inhibitorů fosfodieserázy typu 5 (např. sildenafil, tadalafil a vardenafil) bylo prokázáno, že potencují hypotenzivní účinky nitrátů a jejich souběžné podávání s nitráty nebo donátory oxidu dusnatého je proto kontraindikováno (viz bod 4.5). 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití V případě akutního záchvatu anginy pectoris je namísto isosorbid-mononitrátu vhodnější sublingvální léčba např. GTN sprejem nebo tabletami. Dilatace cév může vést ke vzrůstu žilní kapacity (pooling) a snížení žilního návratu, hypotenzi a reflexní tachykardii. Perorální nitráty by proto neměly být používány u pacientů citlivých na dopady hypotenze, jako jsou pacienti s již existující hypotenzí, v šoku, vaskulárním kolapsu nebo s významným cerebrovaskulárním onemocněním, významnou anémií nebo hypothyroidismem. Isosorbid-mononitrát by u pacientů po nedávném infarktu myokardu, nebo kteří trpí hypotermií, malnutricí nebo závažným onemocněním jater nebo ledvin, měl být podáván s opatrností. Ze stejného důvodu by perorální nitráty měly být podávány s opatrností u pacientů s anginou pectoris, u anginy vzniklé z jiných důvodů nebo s již existujícími hyperdynamickými stavy. Vzhledem k tomu, že perorální nitráty vyvolávají dilataci žil, neměly by být používány u pacientů se zvýšeným intrakraniálním tlakem. (Při podání vysoké i.v. dávky glycerol-trinitrátu bylo pozorováno další navýšení tlaku.) Popsán byl rozvoj tolerance a zkřížená tolerance s jinými nitráty. Vysoké dávky nesmějí být podávány kontinuálně. Použita by měla být nejnižší účinná dávka. Po podání první dávky se mohou rozvinout příznaky oběhového kolapsu, obzvlášť u pacientů s nestabilní cirkulací. Isosorbid-mononitrát může u některých pacientů vyvolat posturální hypotenzi a synkopu. Při souběžném požívání alkoholu je často hlášena závažná posturální hypotenze. 2/7
Hypotenze vyvolaná nitráty může být doprovázena paradoxní bradykardií a zhoršením anginy pectoris. Stejně jako u ostatních nitrátů, léčba isosorbid mononitrátem nesmí být náhle přerušena. Jak dávku, tak frekvenci podávání je třeba snižovat postupně. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, vrozeným deficitem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy, by tento přípravek neměli užívat.. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Antihypertenzivní účinek isosorbid-mononitrátu se zvýší, pokud je užíván souběžně s inhibitory fosfodiesterázy typu 5, které jsou indikovány při poruchách erekce. To může vést k život ohrožujícím cévním komplikacím. Pacienti léčení isosorbid-mononitrátem nesmí užívat inhibitory fosfodiesterázy typu 5 (viz bod 4.3). Souběžné podávání léčivých přípravků s antihypertenzivní aktivitou, např. beta-blokátorů, antagonistů kalciového kanálu, vasodilatancií (včetně neuroleptik a tricyklických antidepresiv), alprostadilu, aldesleukinu, antihypertenziv, diuretik, antagonistů aldosteronových receptorů atd. a/nebo alkoholu může zvyšovat hypotenzivní účinky isosorbid-mononitrátu. Tento problém se může rovněž objevit v případě nadužívání neuroleptik a tricyklických antidepresiv. Hlášení naznačují, že souběžné podávání isosorbid-mononitrátu zvyšuje krevní hladiny dihydroergotaminu, a že je zvýšen hypertenzivní účinek. K dispozici nejsou žádné údaje o interakcích s jídlem. 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení Těhotenství Údaje o podávání isosorbid-mononitrátu během těhotenství nejsou dostatečné k posouzení možného nepříznivého účinku. Omezené údaje ze zvířecích studií nenaznačují žádné nežádoucí účinky na těhotenství nebo nenarozené dítě. Jako preventivní opatření je lépe se použití isosorbid-mononitrátu během těhotenství vyhnout. Kojení K dispozici nejsou žádná data o vylučování isosorbid-mononitrátu do mateřského mléka, nicméně je pravděpodobné, že k určitému vylučování dochází. Účinky této expozice na kojence nejsou známy. Jako preventivní opatření by kojení mělo být v průběhu léčby isosorbid-mononitrátem přerušeno. Fertilita Studie na zvířatech nenaznačují vliv léčby isosorbid-mononitrátem na mužskou a ženskou fertilitu. Údaje u lidí nejsou k dispozici. 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Isosorbid-mononitrát může u některých pacientů vyvolat pokles krevního tlaku, který může způsobit závrať. To platí obzvláště na počátku léčby a při zvyšování dávek. 4.8 Nežádoucí účinky Většina nežádoucích účinků souvisí s farmakologickou aktivitou isosorbid-mononitrátu a je závislá na dávce. U přibližně 25 % pacientů se na začátku léčby objevují bolesti hlavy, které souvisí 3/7
s vasodilatačním účinkem tohoto léčivého přípravku. Bolest hlavy obvykle během přibližně týdne vymizí. Byla hlášena hypotenze (se závratí a nauzeou), která však s pokračující léčbou vymizí. Frekvence nežádoucích účinků jsou seřazeny podle následujícího schématu: Velmi časté ( 1/10) ( 1/100 až <1/10) Méně časté ( 1/1 000 až <1/100) Vzácné ( 1/10 000 až <1/1 000) Velmi vzácné (<1/10 000), Není známo (z dostupných údajů nelze určit) Třída orgánového systému Frekvence Nežádoucí příhoda Poruchy nervového systému Velmi časté Vzácné Bolest hlavy Závrať, ospalost Synkopa Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Astenie Cévní poruchy Méně časté Hypotenze Kolaps se zhoršením příznaků; anginy pectoris (někdy spojený s bradyarytmií a synkopou); Srdeční poruchy Gastrointestinální poruchy Poruchy kůže a podkožní tkáně Není známo Méně časté Velmi vzácné Vzácné Přechodná hypoxemie s hypoxií myokardu u pacientů s onemocněním koronárních tepen. Tachykardie Paroxysmální bradykardie Nauzea Zvracení, průjem Dyspepsie* Vyrážka, pruritus Není známo Exfoliativní dermatitida, návaly, alergické kožní reakce** * Nejpravděpodobněji z důvodu uvolnění sfinkteru vyvolaného nitrátem ** Někdy závažná Frekvence výskytu bolestí hlavy může být snížena tak, že je léčba zahájena 30 mg podávanými během prvních 2 až 4 dní a dávka je dle potřeby postupně zvyšována. Pokles krevního tlaku může vést k reflexní tachykardii, závratím a omdlévání. 4/7
4.9 Předávkování Příznaky: Bolest hlavy, hypotenze, nauzea, zvracení, pocení, tachykardie, závratě, úzkost, horká a zarudlá kůže, rozostřené vidění a synkopa. Méně často se vyskytuje zvýšení intrakraniálního tlaku se zmateností a neurologickým deficitem. Vzácně se objevuje methemoglobinémie (cyanóza, hypoxemie, rozrušení, respirační útlum, křeče, srdeční arytmie, oběhová nedostatečnost, zvýšený intrakraniální tlak). Léčba Následující léčebné postupy jsou míněny pouze jako doporučení a rozhodnutí o použité léčbě je ponecháno na rozhodnutí ošetřujícího lékaře. Obecný postup: Ukončete užívání isosorbid-mononitrátu. Zvažte podání terapie, která sníží vstřebávání (podání aktivního uhlí) a v případě podezření na závažnou intoxikaci zvažte výplach žaludku (pokud je proveditelný do jedné hodiny po požití). Obecný postup v případě poklesu krevního tlaku vyvolaného nitrátem: - Pacienta umístěte do horizontální polohy s vyvýšenýma nohama a hlavou ve snížené poloze. - Podejte kyslík. - Udržujte objem plazmy. V případě přetrvávající hypotenze Podejte norepinefrin HCl nebo dopamin Léčba methemoglobinémie Podání antidota: - methylenová modř: maximálně 50 ml 1 % roztoku i.v.; - vitamin C: 1 g p.o. nebo sodná sůl i.v.; - toluidinová modř: počáteční dávka 2 4 mg/kg tělesné hmotnosti zásadně i.v.; pokud je třeba, několikrát opakujte podání dávky 2 mg/kg tělesné hmotnosti v intervalech jedné hodiny Pokud je třeba, napojte pacienta na umělou ventilaci. Při závažné refrakterní methemoglobinémii (metheb > 70%) zvažte hemodialýzu, výměnnou transfuzi. V případě příznaků respirační nebo oběhové zástavy okamžitě zahajte resuscitaci. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: VASODILATANCIA POUŽÍVANÁ U SRDEČNÍCH CHOROB, Organické nitráty ATC kód: C01DA14 Tento léčivý přípravek je isosorbid-mononitrát vlékové formě s prodlouženým uvolňováním, isosorbid-mononitrát je aktivním metabolitem isosorbid-dinitrátu. Léčivé přípravky obsahující nitráty způsobují na dávce závislé uvolnění hladkých svalů. Terapeutický efekt je závislý na dávce a citlivosti jednotlivých pacientů. Nízké dávky způsobují dilataci žil a snížení žilního návratu (snížený preloud). Vysoké dávky způsobují dilataci tepen a snížení cévní resistence (snížený afterload). Isosorbid-mononitrát snižuje 5/7
zatížení srdce dilatací žil a tepen a může mít přímý vasodilatační účinek na koronární cévy. Snížením tlaku a objemu na konci diastoly snižuje tlak uvnitř komory a tak zlepšuje subendokardiální prokrvení. Výsledným účinkem isosorbid-mononitrátu je snížené zatížení srdce a lepší zásobení srdeční svaloviny kyslíkem. Isosorbid-mononitrát je indikován k profylaktické léčbě anginy pectoris. Kontinuální léčba léčivými přípravky obsahujícími nitráty je spojena s rozvojem tolerance. Z tohoto důvodu by tablety měly být užívány jednou denně, aby bylo dosaženo určitého časového intervalu s nízkou koncentrací nitrátu. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Isosorbid-mononitrát je rychle vstřebáván a maximálních plasmatických hladin je dosaženo přibližně 1 hodinu po perorálním podání. Biologická dostupnost isosorbid-mononitrátu po perorálním podání je 100 %. Nepodléhá efektu prvního průchodu játry. Plazmatický eliminační poločas isosorbid-mononitrátu je přibližně 5,1 hodiny. Je metabolizován na isosorbid-5-mn-glukuronid, který má eliminační poločas přibližně 2,5 hodin. Je rovněž vylučován ledvinami v nezměněné formě. Po opakovaných perorálních dávkách jsou plazmatické hladiny konzistentní s předpokládanými hladinami vypočtenými z kinetických parametrů pro jednotlivé dávky. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Předklinické údaje pocházející z konvenčních studií toxicity, genotoxicity, karcinogenního potenciálu a reprodukční toxicity po podání jednotlivých a opakovaných dávek neprokázaly žádné specifické riziko pro lidskou populaci. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek Monohydrát laktosy Mikrokrystalická celulosa (PH 102) (E460) Sodná sůl karboxymethylškrobu (typ A) Koloidní bezvodý oxid křemičitý (E551) Magnesium-stearát (E470b) 6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se. 6.3 Doba použitelnosti 2 roky 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Uchovávejte při teplotě do 30 C. Uchovávejte v původním obalu. 6/7
6.5 Druh obalu a velikost balení Al/PVC a Al/PVC-PVDC blistr s 20, 30, 40, 50, 80, 90, 100 nebo 500 tabletami v krabičce. Velikosti balení: 20, 30, 40, 50, 80, 90, 100 nebo 500 nepotahovaných tablet. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním Žádné zvláštní požadavky 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Accord Healthcare Limited, Sage House, 319 Pinner Road, North Harrow, Middlesex, HA1 4HF, Velká Británie 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A) Isosorbide mononitrate Accord 20 mg tablety : 83/240/11-C Isosorbide mononitrate Accord 40 mg tablety : 83/241/11-C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE 30.3.2011 10. DATUM REVIZE TEXTU 30.3.2011 7/7