Příloha č. 3 k rozhodnutí o prodloužení registrace sp.zn.: sukls54944/2009 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU AGOVIRIN DEPOT injekční suspenze 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Testosteroni isobutyras 25 mg v 1 ml mikrokrystalické vodní suspenze. Přípravek obsahuje sorbitol. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 3. LÉKOVÁ FORMA Injekční suspenze. Mikrokrystalická vodní suspenze po protřepání mléčné barvy. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Úplný deficit anebo snížená produkce testikulárních androgenů, těžká postmenopauzální osteoporóza a aplastická anemie. 4.2 Dávkování a způsob podání V léčbě eunuchoidizmu, pseudoeunuchoidizmu, Klinefelterově syndromu, opožděné pubertě, při tzv. mužském klimakteriu a některých poruchách mužské fertility se testosteron isobutyrát podává v dávce 25-50 mg jednou za 14 dnů, případně i v delších intervalech podle dosaženého účinku. Účinnost terapie je nutno sledovat stanovením hladin testosteronu a na základě klinických změn. Dávkování je třeba přizpůsobit individuální reakci pacienta. První příznaky hormonálního účinku se objeví za 1-2 týdny, úplná virilizace se dosáhne za 2-4 měsíce. U chlapců v pubertálním věku s hypogonadotropním hypogonadizmem nebo primární testikulární deficiencí se obyčejně začíná s terapií androgeny mezi 12. - 14. rokem v závislosti na subjektivní potřebě. U konstitucionální opožděné puberty (bez pozitivní diagnózy hypogonadizmu) je nutno substituční terapii začít ve věku 15-17 let jen v případech ohrožení psychického vývoje. Léčba opožděné puberty všeobecně není indikována před 16. rokem. U pacientů v každém věku, u kterých se hypogonadizmus vyvinul před nástupem puberty, je potřebné zvyšovat hladinu testosteronu postupně, obdobně fyziologickému zvyšování hladiny testosteronu v pubertě. Zabrání se tak předčasnému uzavření epifyzárních štěrbin a zastavení růstu. Při opožděné pubertě má léčba trvat 4-6 měsíců. Tato terapie nemá vliv na konečný vzrůst. U léčby aplastické anemie se podává 1,5-2 mg testosteron isobutyrátu / kg hmotnosti těla. Může být potřebná dlouhodobá léčba. 1/6
U postmenopauzálních symptomů, při těžké osteoporóze se doporučuje kombinovat standardní substituční estradiolovou terapii s testosteron isobutyrátem v dávce až 50 mg (AGOVIRIN DEPOT 2 ml) jednou za 14 dnů. Dávku je potřebné upravit podle dosaženého efektu a projevů virilizace. AGOVIRIN DEPOT se injikuje hluboko do svalu, místa vpichu je potřebné střídat. 4.3 Kontraindikace Gravidita. Karcinom prostaty a mléčné žlázy u mužů, benigní hyperplazie prostaty, nefróza a nefrotická fáze nefritidy. Zvýšená opatrnost je potřebná při kardiovaskulárních, jaterních a ledvinových onemocněních, jako i u všech onemocnění, které se mohou zhoršovat v důsledku retence sodíku (např. epilepsie, migréna, diabetes mellitus). Přípravek by se neměl podávat ani pacientům s hyperkalcémií resp. s hyperkalciurií nebo v situacích, kdy je zvýšené riziko vzniku těchto poruch. Substituční terapie estery testosteronu může způsobit retenci sodíku, obzvlášť u citlivých pacientů a u pacientů kterým se podávají vysoké dávky. Manifestní selhání srdce může proto představovat kontraindikaci léčby androgeny. Přípravek se nehodí k léčbě poruch potence, které nejsou endokrinního původu. Podávání dospívajícím dívkám. 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Vodní mikrokrystalická suspenze testosteron isobutyrátu má prodloužený účinek ve srovnání s olejovým roztokem. Přechází placentární barierou. Novorozenci. Nejsou indikace pro použití testosteronu u novorozenců. Děti. Mimořádná opatrnost je potřebná při používání androgenů u dětí vzhledem k jejich maskulinizačnímu účinku a možnosti předčasného uzavření epifyzárních štěrbin. Před pubertou a v pubertě je třeba pečlivě vybrat dávku, aby se zabránilo signifikantní maskulinizaci a nízkému vzrůstu v důsledku předčasného uzavření epifyzárních štěrbin. Vyšší věk. Je-li nevyhnutné použít substituční androgenovou terapii u pacientů ve vyšším věku, je třeba pečlivě zvážit dávku vzhledem k možnému riziku zvětšení prostaty a následných potíží s močením, retence tekutin a zvýšené sexuální stimulace. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí fruktózy by tento přípravek neměli užívat. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce AGOVIRIN DEPOT zvyšuje citlivost na antikoagulační přípravky a účinnost léčiv, jež jsou biotransformována mikrosomálními enzymy. Testosteron zvyšuje riziko poškození jater při současném podávání s hepatotoxickými léčivy. Může dojít ke zvýšení cholesterolemie. AGOVIRIN DEPOT může ovlivnit výsledky glukózového tolerančního testu. 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení Vodná mikrokrystalická suspenze testosteron isobutyrátu prochází placentární barierou. Testosteron je kontraindikován v těhotenství vzhledem k možnému nebezpečí virilizace plodu. Testosteron je kontraindikován po dobu kojení vzhledem k možné virilizaci dítěte. 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Studie hodnotící účinky na schopnost řídit a používat stroje nebyly provedeny. Ovlivnění pozornosti však není pravděpodobné. 2/6
4.8 Nežádoucí účinky Nežádoucí účinky byly rozděleny podle frekvence výskytu za použití následující konvence: velmi časté ( 1/10); časté ( 1/100 až 1/10); méně časté ( 1/1 000 až 1/100); vzácné ( 1/10 000 až 1/1 000); velmi vzácné ( 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). Nežádoucí účinky androgenů jsou způsobeny jejich androgenním a anabolickým účinkem: Třída orgánových systémů Velmi časté ( 1/10) Časté ( 1/100 až <1/10) Méně časté ( 1/1000 až < 1/100) Vzácné ( 1/10000 až < 1/1000) krve a lymfatického systému metabolismu a výživy jater a žlučových cest kůže a podkožní tkáně svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně reprodukčního systému a prsu Hyperkalcémie, zvýšená vaskularizace kůže Zvýšená retence dusíku, sodíku, draslíku, chloridů jaterních funkcí, rozvoj hepatálních karcinomů Akné Opakované velké dávky v dětství způsobují uzavření epifyzárních štěrbin a zastavují lineární růst kostí U žen: hirsutismus, zhrubnutí hlasu, hypertrofie klitorisu, atrofie mléčných žláz, zvýšení sexuální apetence, inhibice gonadotropní funkce hypofýzy. U mužů: útlum 3/6 velmi vzácné ( 1/10 000 )
Vrozené, familiární a genetické vady spermatogeneze, degenerativní změny varlat, stimulace tvorby neoplasmat prostaty Teratogenita 4.9 Předávkování Nejsou známy případy předávkování testosteronem. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: hormony - testosterony ATC kód: G03BA03 Testosteron se metabolizuje na další dva hormonálně aktivní steroidy. Výsledný efekt testosteronu je proto souhrn účinků testosteronu samotného a 5 -dihydrotestosteronu a estrogenových metabolitů. Testosteron i 5 -dihydrotestosteron působí prostřednictvím jednoho androgenního receptoru lokalizovaného v játrech v androgen-senzitivních buňkách. Estrogenní metabolity působí prostřednictvím estrogenního receptoru. Buňky, které obsahují androgenní receptory, mají schopnost reagovat na změnu hladiny androgenů přímo. Buňky, které nemají androgenní receptory, mohu být androgeny ovlivněné nepřímo prostřednictvím růstových faktorů, které jsou syntetizovány a vylučovány jinými buňkami pod vlivem androgenní stimulace. Testosteron přechází do buňky pasivní difúzí a v mnohých buňkách citlivých na androgeny nepůsobí přímo, ale nejdříve se mění na 5 -dihydrotestosteron. Až tento androgen se poté váže na androgenní receptor. Steroid-5 -reduktáza 1 je lokalizována většinou v kůži mimo genitálií a v játrech. Steroid-5 -reduktáza 2 je lokalizována zejména v mužském urogenitálním traktu a v kůži externích genitálií obou pohlaví. Společná lokalizace 5 -reduktázy a androgenního receptoru v játrech v některých buňkách může být důležitým mechanizmem dosažení selektivního účinku androgenů. V těch buňkách, které neobsahují 5 reduktázu, testosteron aktivuje androgenní receptor přímo. Farmakodynamické vlastnosti. Testosteron je přirozený androgenní hormon. Má různé účinky v různých stadiích ontogenetického vývoje. Společný receptor zprostředkuje jak androgenní, tak i anabolické účinky testosteronu. Modifikací molekuly testosteronu není proto možné tyto účinky oddělit. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Resorpce. Zpomalení resorpce z místa vpichu se dosahuje aplikací ve formě mikrokrystalické vodní suspenze. Hladiny testosteronu po podání depotních esterů testosteronu dosahují maximum 4. - 5. den po injekci a pomalu se snižují v následujících 3 týdnech. Taková aplikace způsobuje velmi výraznou fluktuaci hladiny testosteronu po každé injekci a to i po dlouhodobém podávání. Testosteron isobutyrát se nejdříve hydrolyzuje a jako volný steroid působí na buňku. Po hydrolýze esteru se cirkulující testosteron váže na receptory v cílových tkáních a 4/6
působí stejným způsobem jako přirozený hormon. V játrech se testosteron uvolněný z esterů také metabolizuje stejným způsobem jako přirozený hormon. Biotransformace. Testosteron vylučovaný různými orgány, vytvořený z prekurzorů v periferních tkáních nebo exogenně podaný, se intenzivně metabolizuje v játrech na slabě androgenní deriváty a inaktivní etiocholanolon. Z podané dávky značeného testosteronu se 90 % vyloučí močí a 6 % v nezměněné podobě stolicí prostřednictvím biliárního systému. Metabolity androsteron a etiocholanolon se vylučují močí většinou jako glukuronoidy a sulfáty. Závislost mezi plazmatickou koncentrací a účinkem. Cílem substituční terapie je udržet stabilní hladinu testosteronu v normálním rozsahu. Zvýšené hladiny testosteronu progresivně zvyšují hmotnost prostaty a seminálních vezikulů. Účinky testosteronu na CNS (libido a potence) nemají přesnou souvislost s hladinou testosteronu v krvi, pokud je hladina normální nebo zvýšená. Testosteron se zásadně podává v minimálních dávkách, které zabezpečí normální androgenní funkci. Nevzniknou tak problémy, které mohou vzniknout v důsledku používání vysokých dávek (např. hypertrofie prostaty). 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Dávky testosteronu nebo jeho esterů, které zvyšují hladinu testosteronu vysoko nad fyziologické hodnoty, potlačují sekreci gonadotropinů, následně inhibují spermatogenezi a indukují atrofii testes. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek Sodná sůl karmelosy, sorbitol, polysorbát 80, fenol, voda na injekci. 6.2 Inkompatibility Testosteron rozkládají látky s oxidační aktivitou, látky alkalické způsobují hydrolýzu esteru. 6.3 Doba použitelnosti 3 roky 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Uchovávat vnitřní obal v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem, při teplotě 10-25 C, chránit před mrazem. Ampulky uchovávat ve stojící poloze. 6.5 Druh obalu a velikost balení 2 ml odlamovací ampulky s nalepeným štítkem, plastová vanička, krabička Velikost balení: 5 ampulek po 2 ml 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku (a pro zacházení s ním) Přípravek se podává intramuskulárně. Veškerý nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Biotika a.s. 5/6
976 13 Slovenská Ľupča 566 Slovenská republika 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO 56/449/69-S/C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE 1969 / 16.3. 2011 10. DATUM REVIZE TEXTU 16.3. 2011 6/6