Mgr.Tereza Havlíčková
Napěťově řízené Vápníkové Sodíkové Draslíkové Řízené ligandy Extracelulární ligandy Gabaergní chloridové kanály, glutamátové NMDA kanály, nikotinový receptor nervosvalové ploténky Intracelulární ligandy ATP řízené draslíkové kanály
Kalciové kanály Buňky hladkého svalu (L- kanály) Hladká svalovina cév Depolarizací b. membrány se otevírají Vstup kalcia do buňky kontrakce svalové buňky V terapii blokátory kalciových kanálů Talamické neurony (T- kanály) Inhibice vstupu vápníku do buňky při terapii epilepsie
Látky blokující kanál typu L Účinek na hladkou svalovinu cév a myokard Specificky blokují proteiny tvořící kanál a tím blokují vstup Ca 2+ do buňky nemůže dojít ke kontrakci
Kationicky amfifilní sloučeniny Mají kladně nabitý N Vazba na kanálový protein, ovlivňuje i myokard Vazodilatace, snížení tepové frekvence Verapamil, Diltiazem I angina pectoris, tachyarytmie, hypertenze NÚ bradykardie, zhoršení srdeční insuficience, ortostatická hypotenze, bolesti hlavy, otoky bérců, inh. hladké svaloviny jiných orgánů GIT obstipace KI současné podání betablokátorů, městnavé srdeční selhání, AV blok IT matabolizovány v játrech na CYP 450 možné interakce s léčivy a potravinami (induktory, inhibitory) zároveň také působí jako inhibitor CYP 3A4 (ovlivní i další léčiva)
Dihydropyridinové deriváty Nifedipin (jen retardované formy), isradipin (Lomir), felodipin, amlodipin (agen), lacidipin, lerkanidipin, nitrendipin Nemají pozitivně nabitý N, neovlivňují myokard Vazodilatace I angina pectoris, hypertenze NÚ - ortostatická hypotenze, bolesti hlavy, reflexní tachykardie (tomu lze zabránit současným podáním BB), otoky bérce
Na talamických neuronech Inhibice vstupu vápníkových kationtů do buňky inhibice excitace neuronu Některá antiepileptika (etosuximid, částečně valproát) Etosuximid absence v dětském věku NÚ nauzea, zvracení, ospalost, poruchy spánku Valproát široké spektrum účinku (i migrény, bipolární poruchy, generalizované absence, myoklonie, tonicko-klonické křeče Neovlivňuje jen vápníkové kanály, ale i sodíkové kanály a inhibuje biodegradaci GABA NÚ tremor, GIT obtíže, slabě sedativní, poruchy vědomí, poruchy jaterních funkcí
Draslíkové kanály Srdce - antiarymika Sodíkové kanály Umístění Neurony a nervová zakončení (kanály jsou důležité pro přenos akčního potenciálu) Také buňky srdce Skupiny látek ovlivňující sodíkové kanály Antiarytmika Lokální anestetika Antiepileptika
Antiarytmika Repolarizační fáze výstup K + z buňky Amiodaron Blokuje také Na a Ca kanály Prodlužuje repolarizační fázi (inhibuje výstup K + ) z buňky Snižuje frekvenci zpomalením diastolické depolarizace NÚ fibróza plic, ukládání v rohovce, pigmentace kůže, uvolněný jod může vyvolat poruchu štítné žlázy
Antiarytmika Rychlý vstup Na + do buňky vyvolává depolarizaci vzestup akčního potenciálu (AP) Lidokain účinek při vysoké frekvenci AP, na poškozených buňkách myokardu Snížení excitability, prodloužení depolarizační fáze Ventrikulární tachykardie, ventrikulární extrasystoly Také lokální anestetikum Chinidin kromě Na kanálů blokuje také K kanály a dodatečně i Ca kanály Extrasystoly a tachykardie, fibrilace síní Propafenon - pomalá vazba na proteiny Na kanálu
Lokální anestetika Inhibicí Na kanálů blokují vznik a šíření akčního potenciálu Vazodilatační efekt přidání vazokonstrikční přísady Hydrofobní látky s protonizovatelným N vstoupí do buňky, dojde k protonizaci, pak jsou aktivní a blokují kanál (při zánětu jiné ph, změna účinku) Od kokainu obměny struktury (dnes esterová, amidová) Typy anestezie (povrchová, infiltrační, svodná, subarachnoidální) Důležitá anestetika lidokain, cinchokain(t), mezokain, tetrakain(t), prokain, benzokain(t), artikain
Antiepileptika Selektivita pro hyperaktivní nervové buňky účinek závisí na funkčním stavu a četnosti depolarizace Karbamazepin, oxkarbamazepin Záchvaty typu grand mal, nepůsobí při absencích Valproát Také vápníkové kanály (působí i proti absencím) a inhibuje degradaci GABA (inhibice transamináz) Fenytoin Působí i antiarytmicky Induktor jaterních enzymů (!!interakce) Nepůsobí proti absencím, jinak široké spektrum Lamotrigin Inhibuje napěťověřízené presynaptické Na kanály glutamatergních neuronů snižuje uvolňování excitačního glutamátu
Otevření nebo uzavření kanálu není způsobeno depolarizací membrány, ale navázáním určité molekuly na kanálový receptor Řízené extracelulárním ligandem Nikotinový receptor nervosvalové ploténky GABA receptor Glutamátový NMDA receptor Řízené intracelulárním ligandem ATP řízený kanál pro K + ionty B buněk langerhansových ostrůvků
Nikotinové receptory v CNS (N N ) Nervosvalová ploténka (N M ) Po obsazení vazebných míst acetylcholinem (nebo podobnou látkou) dochází k otevření kanálu pro Na a K Ovlivnění myorelaxancia Nedepolarizující (agonisté) Atrakurium Depolarizující (antagonisté) Suxametonium
Vazba na vazebné místo pro benzodiazepiny Zvyšují afinitu vazebného místa pro GABA Zvyšují frekvenci otevírání chloridového kanálu vstupem chloridových iontů do buňky dojde k hyperpolarizaci membrány a tím ke snížení excitability cílové buňky Účinky sedace, anxiolytický účinek, centrální myorelaxace (snížení tonu kosterního svalstva) I stavy úzkosti, nespavost, epilepsie, status epilepticus, amnesie, anestezie (premedikace před narkózou), svalová relaxace, snížení závažnosti abstinenčních příznaků po alkoholu NÚ z počátku ospalost, zmatenost, ztráta koordinace, spánková opilost, při předávkování antagonista flumazenil
Receptor pro excitační aminokyselinu glutamát nespecifický iontový kanál pro Ca 2+, K + a Na + ionty Inhibice ketamin injekční anestetikum Krátkodobé výkony, úvod do dlouhodobé anestezie Blokuje kanál pro prostup iontů Ztráta vědomí, dochází jen k malému ovlivnění dýchání Glutamátové receptory ionotropní (iontové kanály pro Ca 2+, K +, Na + ) AMPA (Q rec.), NMDA, kainátové rec. (KA rec.)
Kanál řízený intracelulárním ligandem B buňky Langerhansových ostrůvků Po aktivaci molekulou ATP (vzniklou glykolýzou z glukózy) dochází k uzavření kaliových kanálů a tím k depolarizaci membrány, která vyvolá uvolňování inzulinu z granul
Inhibují kaliové kanály dochází dříve k depolarizaci a uvolnění inzulinu U pacientů se sníženou stimulací sekrece inzulinu po jídle s DM2 NÚ hypoglykémie, zvýšení hmotnosti Deriváty sulfonylmočoviny - Tolbutamid, glibenklamid, glipizid, gliklazid, glimepirid Glinidy repaglinid, nateglinid
Pumpy Na/K ATPáza za účasti molekuly ATP přenáší aktivním transportem sodné a draselné ionty (např. srdce) Protonová pumpa za účasti molekuly ATP přenáší protony (vodíkové ionty) a draselné ionty (např. parietální buňky žaludeční sliznice)
Specifické přenašeče Specifické proteiny prostupující membránu,usnadňující prostup konkrétní molekule Často zpětné vychytávání jednotlivých neuromediátorů serotonin,dopamin, noradrenalin Umožňují správnou funkci, ovlivňují dobu setrvání neuromediátorů v synapsi Transportní protein pro kotransport Na a Cl v distálním tubulu nefronu
Pumpa transportující Na ionty z buňky (K do buňky) (proti jejich koncentračnímu gradientu) Srdeční glykosidy Při zablokování transportu dojde ke snížení membránového potenciálu a hromadění kalcia v buňce, což vede ke zvýšení síly kontrakce srdce
Digoxin a digitoxin Rostlinný původ Vazbou na Na/K ATPázu inhibují transport zprostředkovávaný touto pumpou Úzká terapeutická šíře významné ovlivnění při změnách hladin kalia (!!diuretika apod.),lze obsadit jen určitý podíl Na/K ATPázy, aby docházelo ke konpenzaci pasivního transportu Afinita k receptoru závisí na koncentraci kalia při nižších hladinách je afinita vyšší, pozor při hypokalémii Vazebnost glykosidu závisí na transportní aktivitě receptoru
Enzym lokalizovaný na luminální straně krycích buněk, transportuje ionty proti jejich koncentračnímu gradientu do žaludeční šťávy = H + /K + ATPáza transport H protonů do lumen žaludku, tam navázání CL - a tvorba HCl.
Léčiva pro ochranu žaludku Absorpce ze střeva, krevní cestou přenos do parietální buňky aktivace (z toho důvodu užívat na lačno, půlhodiny před snídaní ale následné jídlo je důležitým aktivátorem transportéru, léčiva působí jen na jeho aktivovaný stav) Omeprazol, esomeprazol, pantoprazol
Transportéry pro zpětné vychytávání neuromediátorů ze synapsí zpět do nervových zakončení Ukončení účinku mediátoru + uložení mediátoru do bezpečných zásobních váčků v nervovém zakončení) Antidepresiva Tricyklická Selektivní inhibice zpětného vychytávání monoaminů Další látky ovlivňující zpětné vychytávání Kokain, amfetamin
Deprese Afektivní porucha, poruchy nálady Dle monoaminové teorie nedostatek neuromediátorů tendence léčby zvýšení jejich hladin, prodloužení působení Příznaky Emoční depresivní nálada, pocit bezcennosti, provinění, snížená koncentrace,snížení zájmu Somatické ztráta chuti k jídlu, nespavost, ztráta energie, únava
Tricyklická antidepresiva Starší skupina léčiv Zvyšují hladiny všech monoaminů (DA, NA, 5-HT) inh. zpět.vychytávání Účinek až po 2-4 týdnech, u zdravého člověka náladu neovlivní Imipramin, klomipramin,dosulepin, amitriptylin
Selektivní inhibitory zpětného vychytávání monoaminů Serotoninu (=SSRI) Efekt za 2-4 týdny IT přímá sympatomimetika, MOAI, tryptany riziko serotoninového syndromu Fluoxetin, citalopram, sertralin, escitalopram, paroxetin Serotoninu a noradrenalinu (=SNRI) Venlafaxin, duloxetin Noradrenalinu a dopaminu (=NDRI) Bupropion u abstinenčních syndromů nikotinismu a závislostech na dalších stimulačních látkách
Stimulační drogy Kokain, amfetaminy Kokain inhibuje zpětné vychytávání dopaminu, noradrenalinu a serotoninu (s přibližně stejnou afinitou k transportérům) Amfetaminy inhibují s vyšší afinitou zpětné vychytávání dopaminu a noradrenalinu, afinita k transportéru pro serotonin je oproti ostatním monoaminům nižší mají ale kombinovaný efekt + blokují (respektive jde o obrácení efektu) také vesikulární monoaminový transportér (VMAT) = amfetaminy navozují masivní zvýšené uvolňování monoaminů z nervového zakončení
Děkuji za pozornost