Příloha č.3 ke sdělení sp.zn.sukls118112/2010 Souhrn údajů o přípravku Molsiket retard 8 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Molsiket retard 8 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Léčivá látka : molsidominum 8 mg v tabletě s řízeným uvolňováním. Pomocné látky viz bod 6.1. 3. LÉKOVÁ FORMA Tableta s řízeným uvolňováním. Bílé, kulaté, bikonvexní tablety s řízeným uvolňováním, z jedné strany s půlicí rýhou, z druhé strany označené m. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeuticé indikace - léčba ischemické choroby srdeční, kdy nejsou jiné léky indikovány, pacient je nesnáší nebo nejsou dostatečně účinné,a také u pacientů ve vyšším věku - stabilní a nestabilní angina pectoris současně s levostrannou srdeční insuficiencí - angina pectoris během akutního infarktu myokardu po stabilizaci krevního oběhu Přípravek je určen k léčbě dospělých pacientů. 4.2 Dávkování a způsob podání Obvykle se užívá 1 tableta Molsiket retard 8 jednou nebo dvakrát denně (odpovídá 8 16 mg molsidominu za den). Je-li to nezbytně nutné, může být dávka zvýšena na 1 tabletu Molsiket retard 8 třikrát denně ( odpovídá 24 mg molsidominu za den). V lehčích případech stačí podávat dvakrát denně 1/2 tablety Molsiket retard 8 (8 mg molsidominu denně). Dávkování se volí individuálně podle závažnosti onemocnění a podle účinnosti terapie. Způsob podání : Tablety se polykají celé nebo půlené bez rozkousání a zapíjí se dostatečným množstvím tekutiny. Užívají se nezávisle na jídle. 4.3 Kontraindikace Molsiket retard 8 se nesmí podávat při: - známé přecitlivělosti na molsidomin nebo kteroukoliv pomocnou látku - akutní oběhové insuficienci ( např. šokový stav, akutní insuficience levé komory s nízkým ventrikulárním plnícím tlakem) - akutním infarktu myokardu s nízkým plnícím tlakem - při těžké hypotenzi, se systolickým TK nižším než 100 mmhg - hypertrofické obstrukční kardiomyopatii (onemocnění srdečního svalu se zúžením srdečních komor) 1/6
- konstriktivní perikarditidě (zánět osrdečníku). Současné užívání molsidominu a blokátorů fosfodiesterázy 5 ( např. sildenafilu) je kontraindikováno vzhledem k riziku výrazného zesílení hypotenzních účinků. 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Přípravek může být podán jen po pečlivém zvážení poměru rizika k prospěchu léčby a za zvlášť pečlivé lékařské kontroly pacientům s: aortální nebo mitrální stenózou náchylností k poruchám krevního tlaku (ortostatické poruchy regulace krevního tlaku) těžkou poruchou funkce jater Při akutní fázi infarktu myokardu lze přípravek Molsiket retard 8 podat pouze po stabilizaci oběhu a pod přísným dohledem lékaře. Molsiket retard 8 není vhodný k léčbě akutního záchvatu anginy pectoris. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Při současném podávání molsidominu a antihypertenziv (blokátorů kalciových kanálů, betablokátorů), nitrátů, vasodilatancií nebo alkoholu může dojít k zesílení hypotenzního účinku přípravku. Také inhibitor fosfodiesterázy 5 (např. sildenafil) potencuje hypotenzívní účinek molsidominu. Jeho užívání zároveň s molsidominem je kontraindikováno. 4.6 Těhotenství a kojení V době těhotenství a kojení se nemá molsidomin podávat, protože v tomto případě nejsou žádné zkušenosti s jeho bezpečností. 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Přípravek Molsiket retard 8 může nepříznivě ovlivnit reaktivitu pacienta. Schopnost řízení motorových vozidel vozidel nebo obsluhy strojů tak může být zhoršena.riziko nepříznivého ovlivnění těchto činností je zvýšeno při zahájení terapie, při zvyšování dávek, při přechodu na molsidomin z jiného přípravku a při kombinaci s alkoholem. 4.8 Nežádoucí účinky Při léčbě molsidominem se na jejím počátku mohou příležitostně vyskytovat bolesti hlavy, které v následujícím průběhu většinou odezní. Příležitostně může dojít při léčbě molsidominem k nadměrnému poklesu krevního tlaku, vzniku ortostatické hypotenze a tachykardie. Vzácně se může rozvinout až cirkulační kolaps a šok. Zřídka může dojít ke ztrátě chuti k jídlu, poruchám spánku a zvýšené únavnosti. V ojedinělých případech se mohou objevit závratě, nauzea a hypersenzitivní reakce (kožní reakce, bronchospasmus,astmatické stavy). 4.9 Předávkování Hlavními příznaky předávkování jsou : hypotenze, pocit slabosti, malátnost, závrať, kolapsový stav, šok. Léčba Obecná doporučení : Přerušit aplikaci látky V případě hypotenze způsobené molsidominem - by měl být pacient umístěn do horizontální polohy s hlavou níže než nohy - zabezpečit inhalaci kyslíku - zvýšit krevní objem - zahájit protišokovou léčbu ( odeslat pacienta na jednotku intenzívní péče!) 2/6
Specifická léčba Při výrazné hypotenzi a/nebo šoku by mělo dojít k substituci krevního volumu. Je vhodné podat sympatomimetika např. noradrenalin, dobutamin nebo dopamin k podpoře krevního objemu. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI Farmakoterapeutická skupina: Vasodilatans ATC kód : C01D X12 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Mechanizmus účinku: Molsidomin má vasodilatační a antianginózní účinek, který je více vyjádřen v žilním kapacitním řečišti než v arteriálním odporovém řečišti. Působí přímo uvolňováním oxidu dusnatého ( NO ) ze svého aktivního hepatického metabolitu SIN-1 a napodobuje tak fysiologické působení faktoru EDRF (endothelium derived relaxing factor), který jednak dilatuje hladké svalstvo cév a jednak inhibuje funkci destiček. Jako farmakologický donor NO, působí molsidomin proti patologickému deficitu NO ve zkornatělých věnčitých cévách, rozšiřuje epikardiální koronární cévy a zvyšuje zásobování srdečního svalu kyslíkem. Navíc, NO zprostředkovaným zvýšením kapacity žilního řečiště, molsidomin snižuje ve značné míře předtížení ( preload ) a tím snižuje srdeční práci a požadavky srdce na kyslík. Při srdečním selhání, poklesu tlaku aobjemu plnění snižuje ventrikulární dilataci a tak zlepšuje myokardiální funkci. K uvolnění NO ze SIN 1 dochází i v destičkách. Výsledkem je reversibilní inhibice základních funkcí destiček ( adheze, sekrece a agregace ). V důsledku spontánního, neenzymatického uvolnění NO ze SIN 1, se nerozvíjí u molsidominu žádná farmakologická tolerance. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Molsidomin je inaktivní forma léku a teprve v játrech je přeměňován na vlastní účinnou látku, aktivní derivát (SIN -1A). Po perorálním podání se molsidomin téměř plně resorbuje z gastrointestinálního traktu. Na základě first-pass efektu se celková dostupnost pohybuje asi v okolí 45%. Maximálních plazmatických koncentrací dosahuje asi 1 hodinu po perorálním podání. Molsidomin je z 90-95% vylučován ledvinami, ze 3-4% stolicí. Poločas vylučování je asi 1 1,5 hodin. Biologická dostupnost: Výzkumník LAB, Gesellschaft fur pharmakologische Untersuchungen mbh Co., Neu-Ulm (Společnost pro farmakologické výzkumy) Realizace studie Klinika: leden únor 1991 Analýza: únor květem 1991 Vysokotlaková průtoková chromatografie (HPLC) s UV detekcí. Design studie 16 probandů (všichni muži), střední věk 30 let (min. 19 let, max. 50 let), střední tělesná váha 74 kg (min. 61 kg, max. 90 kg), střední tělesná výška 180 cm (min. 171 cm, max. 197 cm), randomizovaná, jedna dávka, zkřížená měření po 12 hodinách (odpovídá asi 5 násobku konečného poločasu rozpadu), 3/6
13 měření doba kompletního vyloučení 7 dní (odpovídá asi 70 násobku konečného poločasu rozpadu). Výsledky Farmakokinetické parametry molsidominu po jedné dávce 1 retardované tablety Molsiket retard 8 mg C max T max AUC 0-12 MW 14,98 2,25 89,24 SA 10,93 0,95 79,37 E ng/ml h hxng/ml C max T max AUC 0-12 MW SA E maximální koncentrace okamžik nejvyšší koncentrace plocha pod křivkou průměrná hodnota standardní odchylka jednotky Farmakokinetické parametry molsidominu po jedné dávce 1 retardované tablety srovnávací preparát: C max T max AUC 0-12 MW 15,51 1,53 83,18 SA 8,28 1,06 60,19 E ng/ml h hxng/ml viz. graf: Graf: Průměrná hodnota a standardní odchylka plazmatické koncentrace molsidominu po podání jedné dávky - 1 retardovaná tableta, resp. po podání srovnávacího preparátu. Statistické hodnocení AUC 0-12 kvocient geom. průměru: 0,99 90% interval spolehlivosti variační odchylky (90 % hodnot se vejde do variační odchylky) (ANOVA, Inklusionsregel zahrnutá pravidla, Lognormalverteilung normální rozdělení hodnot): 0,88-1,12 C max kvocient geom. průměr: 0,90 90% interval spolehlivosti variační odchylky (90 % hodnot se vejde do variační odchylky) (ANOVA, Inklusionsregel, Lognormalverteilung): 0,78-1,04 T max aritmetický průměr testovaných preparátů: 2,25 hod aritmetický průměr srovnávacích preparátů: 1,53 hod 4/6
doporučený interval dávkování: 8-24 hod rozdíl aritmetických průměrů v hodinách: 0,72 rozdíl aritmetických průměrů v % intrvalů dávkování: 9% na 8 hod 3% na 24 hod Biologická dostupnost/biologická rovnocennost Střední relativní biologická dostupnost preparátu Molsiket retard 8 ve srovnání se srovná-vacím preparátem činí 107,3%. Tím byla prokázána biologická rovnocennost preparátu (lze zaměnit se srovnávacím preparátem). 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Akutní toxicita LD 50 je nezávislá na formě podání (i.v., i.p., i.m. nebo p.o.): - u myši 700-930 mg/kg - u potkana 760-1400 mg/kg - u králíka 400 mg/kg. Molsidomin má tedy velmi nízkou toxicitu ve srovnání s terapeutickým dávkováním (průměrné terapeutické dávky jsou přibližně 0,1 mg/kg, tj. 3krát 2 mg denně). Chronická toxicita Při testování chronické toxicity se u potkanů až do dávky 40mg/kg nezjistily žádné příznaky. Od 120 mg/kg se vyvíjel zákal čočky. Psi a opice snášeli dávky 20, resp. 64 mg/kg po dobu více než 12 měsíců bez jakýchkoli příznaků orgánového postižení. Mutagenní a kancerogenní potenciál U molsidominu byla ve více případech in vitro a in vivo testů prokázána mutagenita. Podrobné zkoušky ale neprokázaly žádné relevantní spojení mezi podáním přípravku a mutagenním účinkem. Molsidomin byl dlouhou dobu zkoumán na myších a potkanech. Zatím co u myší nedošlo po podávání molsidominu k nárůstu tumorů ve srovnání s kontrolní skupinou, u potkanů došlo k nárůstu incidence maligních tumorů etmoidálních sklípků v nose. K tomuto nárůstu došlo po dlouhodobém podávání vysokých dávek molsidominu. Za příčinu tohoto nežádoucího účinku se považuje genotoxický mechanismus,takže se může podávat prahová dávka. Dosud není jasné,zda je možné převádět tyto poznatky také na lidi. Protože však není jasné, nakolik by se tato zjištění mohla týkat i účinků u lidí, je nutné považovat molsidomin za látku se suspektním kancerogenním potenciálem. Reprodukční toxicita Pozorování na potkanech neposkytla žádné poznatky o porušení fertility při dávkách do 12 mg/kg. U myší a potkanů jsme nepozorovali žádné známky postižení embrya po podání vysokých dávek 150, resp. 200 mg/kg. U králíků jsme ojediněle pozorovali znetvoření skeletu rukou po podání dávek toxických pro matku (od 15 mg/kg ). Nemáme žádné zkušenosti s podáváním molsidominu u těhotných žen. 5/6
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek Cellaktosa, hydroxypropylmethylcelulosa, magnesium-stearát, koloidní bezvodý oxid křemičitý. 6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se. 6.3 Doba použitelnosti 3 roky. 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Uchovávejte při teplotě do 25 C, v původním vnitřním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem. 6.5 Druh obalu a velikost balení Blistr ( bílý neprůhledný PP / bílý neprůhledný PP ), krabička Velikost balení : 30, 60, 100 tablet s řízeným uvolňováním. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI UCB Pharma GmbH, Alfred Nobel Strasse 10 40 789 Monheim Německo 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO 83/369/03-C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE 3.12.2003 10. DATUM REVIZE TEXTU 30.6.2010 6/6