Neurologická klinika FN Ostrava, Lékařská fakulta Ostravské univerzity, Ostrava

MUDr. Olga Zapletalová Neurologická klinika FN Ostrava, Lékařská fakulta Ostravské univerzity, Ostrava Souhrn Zapletalová O.. Remedia 2014; 24: 336 341. je perorální imunomodulační léčivá látka, která je vyvinuta k léčbě remitující-relabující formy roztroušené sklerózy. Roztroušená skleróza je autoimunitní onemocnění s postižením celulární i humorální části imunitního systému. blokuje novou syntézu pyrimidinu přes nekompetitivní a reverzibilní inhibici enzymu dihydroorotát dehydrogenázy, inhibuje proliferaci autoagresivních aktivovaných lymfocytů T a B a suprimuje produkci protilátek na periferii. Nedostatek pyrimidinu zasahuje buněčnou funkci, která je spojena s přemrštěnou imunitní odpovědí bez ovlivnění bazálního homeostatického metabolismu. Účinek u v dávce 14 mg denně na vznik relapsů, progresi onemocnění a aktivitu zjistitelnou na magnetické rezonanci je srovnatelný s účinkem imunomodulačních injekčně podávaných léků první line. Díky příznivému bezpečnostnímu profilu a účinnosti představuje nadějnou léčebnou možnost pro nemocné s roztroušenou sklerózou. Klíčová slova: roztroušená skleróza enzym dihydroorotát dehydrogenáza pyrimidinová syntéza imunomodulační léky aktivované lymfocyty T a B. Summary Zapletalova O. e. Remedia 2014; 24: 336 341. e, is an oral disease-modifying drug developed for the treatment of relapsing forms of multiple sclerosis. Multiple sclerosis is an immune- -mediated disease involving both cellular and humoral parts of the immune system. e blocks the novo pathway of pyrimidine synthesis via non-competitive and reversible inhibition of mitochondrial enzyme, dihydroorotate dehydrogenase, and inhibits the proliferation of active T- and B-lymphocytes and suppresses antibody production in the periphery. Pyrimidine depletion targets cellular functions that are associated with overreactive immune responses without impairing basic homeostatic metabolism. The effect of e 14 mg daily on relapses, disease progression and MRI activity is comparable to that of the injectable first line therapies. Due to its favourable safety profile and efficacy, it is a promising treatment option for patients with multiple sclerosis. Key words: e multiple sclerosis enzyme dihydroorotate dehydrogenase pyrimidine synthesis disease modifying drug activated lymphocytes T and B. Farmakologická skupina (ATC kód L04AA31) je aktivní metabolit leflunomidu. V roce 1998 byl leflunomid schválen FDA (Food and Drug Administration) jako imunomodulační lék pro léčbu revmatoidní artritidy. Díky účinnosti a příznivému bezpečnostnímu profilu byl dále testován v preklinických studiích u experimentální autoimunitní neuritidy, encefalitidy a transplantací. Bylo prokázáno, že výchozí substance leflunomid rychle a neenzymaticky konvertuje do aktivního otevřeného okruhu (open ring) malononitritu metabolitu A771726 u [1]. Antiproliferativní a protizánětlivý účinek řadí do skupiny imunomodulačních léků určených k léčbě roztroušené sklerózy (RS). patří do farmakoterapeutické skupiny selektivních imunosupresiv. Chemické vlastnosti je chemicky (2Z)-2-cyano-3- -hydroxy-n-[4-(trifluoromethyl)phenyl]but-2- -enamid, viz obr. 1. Sumární vzorec: C 12 H 9 F 3 N 2 O 2 Molekulová hmotnost: 270,207 g/mol Mechanismus účinku, farmakodynamika působí selektivní, nekompetitivní a reverzibilní inhibici mitochondriálního enzymu dihydroorotátu dehydrogenázy (DHODH). Tento enzym je jediný v pyrimidinové kaskádě, který není lokalizován v multienzymovém komplexu v cytosolu, ale nachází se na povrchu vnitřní mitochondriální membrány, takže dihydroorotát i jeho produkt orotát musí difundovat přes vnější membránu. Důsledkem inhibice DHODH je blokáda nové syntézy pyrimidinu, který je potřebný pro rychle se dělící aktivované lymfocyty k DNA replikaci (obr. 2). Následkem toho je redukována aktivita T a B buněk na periferii, jejich proliferace a mění se reakce na autoantigeny [2, 3]. Buňky, jejichž pyrimidinová syntéza je nezávislá na okruhu DHODH, jsou nedotčené antiproliferativním působením u, což snižuje riziko lymfopenie. Redukovaná dostupnost pyrimidinů může také ovlivnit syntézu fosfolipidů a glykosylaci proteinů imunitních buněk a tak narušit tvorbu lipidových nosičů a funkci leflunomid Obr. 1 Chemické strukturní vzorce leflunomidu a u. buněčných povrchových molekul [2]. Dále inhibuje syntézu tyrosinkinázy, čímž redukuje proliferaci a aktivaci T lymfocytů a produkci cytosinů. Také zasahuje do interakce mezi T buňkami a antigen prezentujícími buňkami, což je klíčové pro imunitní odpovědi. Jsou také důkazy o tom, že může blokovat tumor nekrotizující faktor alfa (TNFα), indukuje aktivaci nukleárního faktoru kappa B (NFκB), inhibuje buněčné adhezní molekuly a matrix metaloproteináz [4]. neovlivňuje replikaci pomalu se dělících neaktivovaných buněk, které užívají exogenní zásobu pyrimidinových nukleotidů díky záchranným cestám (salvage pathways). Cytostatický efekt u na proliferaci T a B lymfocytů na periferii je bez zřejmé cytotoxicity, nezpůsobuje tedy zánik lymfocytů [5]. Zjednodušené schéma účinku u na proliferaci lymfocytů je zachyceno na obr. 3. 336

syntéza pyrimidinu de novo dihydroorotát orotát pyrimidinové báze vnější mitochondriální membrána DNA vnitřní mitochondriální membrána DHODH FMN ox FMN red mitochondriální matrix mitochondrie CoQ red CoQ ox Obr. 2 Schematické znázornění inhibice DHODH em. Enzym DHODH se nachází na povrchu vnitřní mitochondriální membrány, takže dihydroorotát i jeho produkt orotát musí difundovat přes vnější membránu. Důsledkem inhibice enzymu DHODH em je blokáda nové syntézy pyrimidinu. CoQ koenzym Q (oxidovaný nebo redukovaný); DHODH dihydroorotát dehydrogenáza; FMN flavinmononukleotid (oxidovaný nebo redukovaný) klidové lymfocyty aktivované lymfocyty aktivované lymfocyty + syntéza pyrimidinu na enzymu DHODH nezávislá (tzv. záchranná cesta) nepůsobí proliferace syntéza pyrimidinu de novo na enzymu DHODH závislá funkční DHODH redukce proliferace inhibice enzymu DHODH DHODH inhibice Obr. 3 Ovlivnění proliferace lymfocytů em; podle [5] Bar-Or, et al., 2014. Důsledkem inhibice DHODH em je blokáda syntézy pyrimidinu de novo, který je potřebný pro rychle se dělící aktivované lymfocyty k DNA replikaci. DHODH dihydroorotát dehydrogenáza 337

Tab. 1 Základní farmakokinetické parametry u perorální distribuce, zkoumaná dávka farmakokinetika lineární absorpce (c max ) Farmakokinetické vlastnosti Farmakokinetika u byla zkoumána v 11 studiích u zdravých subjektů a v jedné klinické studii u nemocných s RS. se po aplikaci per os rychle absorbuje. Nebyl zjištěn rozdíl ve farmakokinetice u mezi pohlavími ani ve farmakokinetice u u zdravých subjektů ve srovnání s nemocnými s RS; rovněž nebyla prokázána závislost na věku. Farmakokinetika této látky je přehledná a lék může být podáván jedenkrát denně perorálně, což pro nemocné s RS představuje pohodlný způsob léčby [7]. Údaje shrnuje tab. 1. Zařazení do současné palety imunomodulačních léků RS Roztroušená skleróza je autoimunitní zánětlivé demyelinizační a neurodegenerativní onemocnění, které je způsobeno patologickou imunitní reakcí, jež je namířena proti nervovému systému, mozku a míše. Proces se vysvětluje tím, že po rozpoznání vlastních antigenů útočí aktivované autoagresivní lymfocyty na centrální nervové struktury a dochází k poškození neuronů, myelinu, oligodendroglie, astrocytů, mikroglie a axonů. Postupně přibývá znalostí o procesech a mechanismech, které vedou k poškození až zániku neuroaxonálního cytoskeletu [8]. Intenzivně se hledá lék, který by nejen zpomalil a oddálil progresi nemoci, ale rovněž docílil toho, aby došlo k plné klinické, imunologické i radiologické stabilitě [9]. ovliňuje aktivitu autoagresivních T a B lymfocytů na periferii blokádou jejich pyrimidinové syntézy se současným ušetřením klidových lymfocytů, což se zdá jako elegantní cesta k ovlivnění přemrštěné buněčné reakce, která provokuje složitou patologickou imunitní odpověď. 1krát denně (7 mg, 14 mg) ano 1 2 hod. biologická dostupnost přibližně 100 % distribuční objem vazba na plazmatické proteiny biotransformace metabolismus vliv potravin na biologickou dostupnost eliminace eliminační poločas podpora eliminace podle [2, 7] Gold, Wolinsky, 2011, Limsakun, et al., 2010 c max maximální plazmatická koncentrace 11 l více než 99 % (především albumin) oxidace, hydrolýza, sulfátová konjugace enzymy CYP450, N-acetyltransferáza ne 19 dnů, 37,5 % stolice, 22,6 % moč 10 12 dnů cholestyramin, aktivní černé uhlí Současně nezasahuje homeostatický metabolismus a léčba není provázena cytotoxickými projevy [1, 5]. Klinické zkušenosti je ověřován v rozsáhlém výzkumném programu zaměřeném na jeho účinnost a bezpečnost v rámci klinického průběhu a ovlivnění patologie RS na magnetické rezonanci (MR). Je studován jako lék podávaný v monoterapii nebo jako přídatný lék k již probíhající léčbě se zavedeným imunomodulátorem (DMD disease modyfying drug). Uskutečnily se dvě randomizované, dvojitě slepé, placebem kontrolované klinické studie fáze II, které sledovaly bezpečnost a efektivitu u přidaného k již probíhající léčbě interferonem beta (IFNβ) nebo glatiramer acetátem (GA). Za ní následovala dlouhodobá extenze [2], viz tab. 2, 3, 4. Primárním cílem studie TOPIC je ověřit účinnost u u s první atakou klinicky izolovaného syndromu (clinically isolated syndrome, CIS) a zjistit délku doby konverze do klinicky definitivní RS, tedy do vzniku dalšího relapsu nebo léze patrné při vyšetření MR. Data získaná v tomto sledování ještě nejsou uzavřena, po základní části s placebem probíhá extenzní fáze studie. Je sledována bezpečnost a tolerabilita léčby em. Zhodnocení dosavadních výsledků ukazuje na větší efekt dávky 14 mg a konzistentní bezpečnost a snášenlivost léčby [17]. Účinnost u u remitující-relabující RS (RR RS) s lehkou nebo střední závažností byla ověřena jednak v klinické studii TEMSO (e Multiple Sclerosis Oral), která již byla ukončena, a také v klinickém sledování TOWER (e in patients With relapsing Multiple Sclerosis). Tyto studie také sledovaly zvlášť v oddělené podskupině vysoce aktivní průběh RR RS. V klinické studii TENERE byla srovnávána účinnost a bezpečnost u s interferonem beta-1a (IFNβ-1a) podávaným subkutánně v dávce 44 μg 3krát týdně. Byl pozorován účinek na klinický průběh; byl sledován roční počet relapsů (relaps rate), progrese neurologického nálezu vyjádřená stupněm postižení EDSS (Expanded Disability Status Scale) a disabilita míra postižení, invalidita. Dále jsou v centru pozornosti parametry aktivity při vyšetření MR, bezpečnost a snášenlivost léčby. V současnosti probíhá extenze studie TOWER, do níž jsou zařazeni pacienti s RR RS. Data svědčí o tom, že podávaný v dávce 14 mg jedenkrát denně je signifikantně účinnější než placebo, redukuje roční průměr počtu relapsů a také snižuje rozsah a závažnost neurologického postižení disabilitu nemocných, což bylo hodnoceno ve 12týdenních intervalech. Dávka 7 mg u denně rovněž redukuje počet a tíži relapsů, ale nebyla prokázána stejná účinnost na progresi neurologického postižení. Účinnost je potvrzena u mírné, střední i vysoké aktivity RR RS. Data o bezpečnosti a snášenlivosti jsou příznivá [3, 10, 11]. Studie TENERE sleduje efektivitu a bezpečnost u ve srovnání s léčbou IFNβ-1a s ohledem na výskyt prvního relapsu ve studii nebo přerušení léčby z jakéhokoliv důvodu (doba, která uplyne do selhání léčby time to failure) a roční počet relapsů. Ve skupině léčené 14 mg u byla léčba trvale ukončena u 22 ze 111 (19,8 %), ve skupině s IFNβ u 30 ze 104 (28,8 %). Důvodem byly nežádoucí účinky, ztráta účinnosti, jiné příčiny nebo nedostatečná spolupráce. 14 mg v primárním cíli nedosahoval statisticky významně vyšší hodnoty než IFNβ. Nebyl zjištěn rozdíl mezi spokojeností s léčbou ve vztahu k efektivitě mezi em a IFNβ [12]. Klinické zkoušky s em (7 mg, 14 mg, placebo), který byl podáván k již existující léčbě IFNβ nebo GA s následnou dlouhodobou bezpečnostní fází, jsou hodnoceny pozitivně. Přidaný ovlivnil klinický průběh více než IFNβ v monoterapii. Také nález na MR počet a objem gadoliniem ohraničených lézí (T1-Gd) byl při podávání dávky 7 mg u redukován o 56 % a při podávání dávky 14 mg o 81 % (p < 0,001) proti placebu a větší část zůstala při léčbě em ve srovnání s placebem bez nových T1-Gd lézí (placebo 57,9 %, v dávce 7 mg 69,4 %, v dávce 14 mg 81,6 %). Stejně tomu bylo při léčbě GA. Ve srovnání s placebem byl počet T1-Gd lézí redukován u skupiny s léčbou em v dávce 7 mg 338

Tab. 2 Randomizované, dvojitě slepé, placebem kontrolované studie fáze III zkoumající účinnost a bezpečnost u u s relabující-remitující RS aktivní látka číslo citace [3] ukončeno v roce 2010 název studie, počet randomizovaných TEMSO 1088 studijní větve placebo počet hodnocených 358 365 363 průměr EDSS poměr relaps/rok (srovnání s placebem) 0,37 (31,5 %) p < 0,001 0,37 (31,2 %) p < 0,001 0,54 riziko progrese disability-neurologického postižení (srovnání s placebem) 0,20 (29,8 %) p = 0,03 0,22 (23,7 %) p = 0,08 0,27 extenze probíhá [10, 11] TOWER 1169 placebo 370 407 388 0,32 (36,3 %) p < 0,001 0,39 (22,3 %) p = 0,18 0,50 0,36 (31,5 %) p = 0,044 0,22 (4,5 %) p = 0,0762 0,21 IFNβ-1a 44 μg [12] TENERE 324 IFNβ-1a 44 μg podkožně 3krát týdně 111 109 104 4,5 4,7 0,26 p = 0,59 0,41 p = 0,03 0,22 hodnocen čas do selhání léčby; nebyl statistický rozdíl mezi IFNβ-1a a em dávka 14 mg proti IFN bez statistického významu EDSS Expanded Disability Status Scale, škála kvantifikující postižení nervového systému u s RS; IFNβ interferon beta; RS roztroušená skleróza s významností p = 0,011 a u skupiny s léčbou em v dávce 14 mg s významností p = 0,039. Studie trvala 24 týdnů, její extenze pak 48 týdnů [2, 13 15]. Shrneme-li dosavadní poznatky o klinické účinnosti a bezpečnosti získané z výše uvedených a již zveřejněných údajů klinických studií, můžeme konstatovat, že u RR RS je účinnost u na snížení počtu relapsů, omezení progrese nemoci a MR aktivity potvrzena pro dávku a je srovnatelná s injekčně podávanými DMD léky první linie [18]. Běžné nežádoucí účinky se většinou objevovaly v mírné až střední intenzitě a obvykle nevedly k přerušení léčby. V dosavadní databázi nejsou zaznamenána těžká infekční postižení nebo malignity [10]. Indikace byl dne 12. září 2012 schválen americkou komisí FDA [19] a určen k léčbě RR RS. Evropská komise EMA (European Medicines Agency) udělila rozhodnutí o registraci přípravku v celé Evropské unii 26. srpna 2013 [20]. Přípravek je indikován k léčbě dospělých jedinců s relabující-remitující roztroušenou sklerózou. Nespornou výhodou u je perorální podávání. Použití u speciálních skupin Starší dospělí a děti Vzhledem k nedostatečným údajům o účinnosti a bezpečnosti u starší populace má být používán s opatrností u ve věku 65 a více let. Bezpečnost a účinnost nebyla stanovena u dětí a dospívajících ve věkovém rozmezí 10 18 let a použití u u dětí ve věku do 10 let není relevantní, údaje nejsou dostupné [20]. Tab. 3 Klinická studie TOPIC versus placebo u s klinicky izolovaným syndromem (CIS) klinicky izolovaný syndrom [2, 17] název TOPIC podle [17] Miller, et al., 2013 léčebné větve placebo počet 216 205 197 cíle doba konverze do klinicky definitivní RS roční počet relapsů, efekt na MR invalidita, bezpečnost a tolerabilita Tab. 4 Klinické studie s em podávaným jako souběžná léčba ke stabilní dávce interferonu beta nebo glatiramer acetátu klinická studie s adjuvantní léčbou, fáze II pilotní studie + IFNβ [13, 14] pilotní studie + GA [15] dlouhodobá bezpečnost u se souběžnou léčbou IFNβ nebo GA u s RS, extenze fáze II [2] počet doba trvání studie léčba během klinické studie 116 24 týdnů 14 mg u 7 mg placebo + dosavadní léčba IFNβ 123 24 týdnů 14 mg u 7 mg placebo + dosavadní léčba GA 240 24 + 24 týdnů extenze pacienti z předchozích studií schopní vstoupit do 24týdenní extenze 14 mg 7 mg placebo + IFNβ nebo GA cíle 1) bezpečnost a tolerabilita 2) MR 3) počet relapsů/rok 1) bezpečnost a tolerabilita 2) MR 3) počet relapsů/rok 1) dlouhodobá bezpečnost a tolerabilita, nežádoucí účinky 2) počet relapsů/rok 3) progrese neurologického nálezu 4) progrese MR parametrů stav klinické studie extenze probíhá stav klinické studie, zhodnocení KS ukončena přijatelná bezpečnost a tolerance, redukce MR aktivity srovnatelná s IFNβ KS ukončena přijatelná bezpečnost a zlepšená kontrola nemoci i MR KS ukončena přijatelná bezpečnost a tolerabilita GA glatiramer acetát; IFNβ interferon beta; KS klinická studie; MR magnetická rezonance 339

Fertilita a těhotenství Podle hodnocení, jímž FDA klasifikuje míru rizika léků pro graviditu jako A, B, C, D, X, je zařazen do kategorie X. Léčba em je kontraindikována pro těhotné ženy, jelikož v pokusech na zvířatech byla během periody organogeneze zjištěna teratogenita. U pokusných krys a králíků byla zaznamenána vysoká incidence kraniofaciálních, axiálních a dalších skeletálních defektů [21] a je popisována častější embryofetální smrt [22]. byl detekován v mužském semeni, ale riziko mužem způsobené plodové toxicity se považuje za nízké. Dávka u partnerky může být až 100krát nižší, než kdyby žena lék sama užívala [22]. Studie zkoumající genotoxicitu neprokázala, že by produkoval mužem způsobenou fetální toxicitu postižením DNA spermií (studováno u samečků krys léčených em) [23]. V databázi lidských klinických studií bylo v roce 2012 uvedeno 43 gravidit (n = 43) a není zaznamenáno zvýšené riziko spontánních potratů, menší porodní hmotnost, nižší gestační věk nebo kongenitální malformace [24]. prochází placentou a je prokázán v mléku krys, údaje u žen nejsou [22, 24]. Autoři se shodují, že během léčby u žen v reprodukčním věku je nutné používat spolehlivou antikoncepci a v případě plánované koncepce je nutno vyčkat poklesu plazmatické hladiny u na hodnotu nižší než 0,02 mg/l. Pacienti se závažnými chorobami Podávání u je kontraindikováno u s těžkou poruchou funkce ledvin a jater. Lék je nevhodný pro pacienty se závažnými imunodeficitními stavy, s významně narušenou funkcí kostní dřeně nebo s vážnými hematologickými poruchami, s těžkými infekčními stavy a s hypersenzitivitou na léčivo. Nežádoucí účinky hlášené ze studií kontrolovaných placebem K nežádoucím účinkům léčby em, popsaným ve výše uvedených klinických studiích, patří zvýšení aktivity jaterních enzymů, především alaninaminotransferázy (ALT), úbytek vlasů až alopecie, bolest hlavy, zánět nosohltanu, průjem, únava, nauzea, úbytek neutrofilů, infekce horních cest dýchacích, bolest v zádech, infekce močových cest, hypertenzní choroba, periferní neuropatie. Ojediněle byl hlášen zánět slepého střeva, zánět ledvinové pánvičky a infekce dýchacího systému [2 4, 11]. Alopecie Častým nežádoucím účinkem léčby em bývá alopecie, která se projevuje jako řídnutí vlasů, snížení hustoty vlasů a jejich vypadávání u užívajících v dávce 14 mg (výskyt 15,2 % ve skupině s em ve srovnání se 4,3 % v placebové skupině). Problém se nejčastěji objevoval během prvních 6 měsíců a u 90 % léčených em došlo k ústupu potíží. K přerušení léčby v důsledku alopecie došlo u 1,4 % ze skupiny s léčbou em ve srovnání s 0 % ve skupině s placebem. Jaterní enzymy Léčba em může mít rovněž nežádoucí účinky na játra mírné zvýšení aktivity transamináz a hodnota ALT rovnající se trojnásobku normy nebo nižší byly častější ve skupině s em. Ke zvýšení došlo během prvních 6 měsíců léčby a po ukončení léčby se hodnoty vracely k normálnímu stavu v horizontu měsíců až let. Krevní tlak U léčených em 14 mg byl zjištěn systolický tlak (tlak krve, TK) vyšší než 140 mm Hg v 18,6 % případů ve srovnání se 17,8 % u s placebem, TK vyšší než 160 mm Hg ve 4,1 % oproti 2,6 % u užívajících placebo. Diastolický TK vyšší než 90 mm Hg byl zaznamenán u 20,3 % s em 14 mg ve srovnání se 17,1 % užívajících placebo. Infekce Ve studiích kontrolovaných placebem nebylo pozorováno zvýšení výskytu závažných infekcí při léčbě em (2,2 %) oproti placebu (2,1 %). Závažné oportunní infekce se vyskytly v obou skupinách s frekvencí 0,2 %. Hematologické účinky Byl pozorován mírný pokles počtu bílých krvinek (< 15 %) od výchozí hodnoty, především počet neutrofilů a lymfocytů. K poklesu došlo během prvních 6 týdnů léčby a poté se počet stabilizoval na nižších hladinách (< 15 %). Účinek na červené krvinky (< 2 %) a krevní destičky (< 10 %) byl méně výrazný. Periferní neuropatie Periferní neuropatie byla popisována jako polyneuropatie nebo mononeuropatie častěji u nemocných užívajících než u s placebem. Postižení bylo potvrzeno vyšetřením rychlosti vedení nervem. Ve skupině léčených em bylo zaznamenáno 2,2 % neuropatií ve srovnání s 0,6 % ve skupině s placebem. K ústupu potíží po ukončení léčby došlo u 2 nemocných. Lékové interakce Předpokládaná cesta biotransformace u zahrnuje oxidaci, sulfátovou konjugaci a především hydrolýzu. Dominantní je systém enzymů cytochromu P450 (CYP) a N-acetyltransferázy. Ve studii se zdravými subjekty vedly opakované dávky rifampicinu (induktor nespecifických cytochromů a transportérů P-glykoproteinu) podávané s em ke snížení expozice u na 40 % [2, 7]. Dále se doporučuje, aby pacienti léčení em neužívali cholestyramin, aktivní uhlí, pokud není přímo vyžadována urychlená eliminace [7]. Lze předpokládat, že induktory CYP 4503A budou akcelerovat vylučování u, zatímco prodlouží poločas léků, které jsou eliminovány cestou CYP 4502C9, jako je například fenytoin, karbamazepin, fenobarbital nebo nesteroidní antiflogistika [1]. I když nebyla hlášena signifikantní interakce u s warfarinem (substrát CYP2C9) [2], při jejich současném podávání je doporučeno pečlivě monitorovat koagulační parametry (international normalised ratio, INR) vzhledem k dříve popsanému účinku leflunomidu [25]. působí na substrát cytochromu CYP2C8 repaglinid, proto je nutné používat léčivé látky repaglinid, paklitaxel, pioglitazon nebo rosiglitazon s opatrností [20]. lehce zvýšil hladinu jednotlivých hormonálních látek perorální antikoncepce (0,03 mg ethinylestradiolu a 0,15 mg levonorgestrelu), nepředpokládá se však, že tato interakce nepříznivě ovlivní její účinnost. Přesto je nutné zvážit typ a dávku antikoncepce při dlouhodobém používání v této kombinaci. Při opakovaném podávání u došlo ke snížení průměrné hodnoty kofeinu (substrát cytochromu CYP1A2), proto léčiva metabolizovaná tímto cytochromem, např. duloxetin, alosetron, theofylin a tizanidin, je nutné používat opatrně. Může být snížena jejich účinnost. zvyšuje průměrnou hodnotu cefakloru (substrát OAT3) a doporučuje se postupovat opatrně v kombinační léčbě s léčivými přípravky cefaklor, benzylpenicilin, ciprofloxacin, indometacin, ketoprofen, furosemid, cimetidin, methotrexát nebo zidovudin. Stejně tak působí na rosuvastatin. Proto se při kombinaci s rosuvastatinem doporučuje snížit dávku o 50 % a také u dalších léčivých látek, jako je simvastatin, atorvastatin, pravastatin, methotrexát, nateglinid a repaglinid, je nutné monitorovat známky a příznaky nadměrné expozice a dle potřeby zvážit snížení dávek těchto léčivých látek [20]. Dávkování Doporučená dávka u je 14 mg denně podávaných perorálně. Léčba má být zahájena a vedena pod dohledem zkušeného lékaře-neurologa a lék bude určen pro léčbu v Centru pro diagnostiku a léčbu demyelinizačních onemocnění. Závěr je inhibitor enzymu DHODH, působí inhibici proliferace autoreaktivních B a T lymfocytů. Tento cytostatický efekt a mechanismus účinku je specifický a unikátní. Ve výše 340

uvedených klinických studiích u nemocných s RS je u dávky u 14 mg prokázán efekt v redukci ročního průměru relapsů, ovlivnění aktivity nemoci na MR a progresi neurologického nálezu disability. Jeho bezpečnostní profil a tolerabilita vyhovuje. Byla prokázána srovnatelná účinnost s injekčními imunomodulačními léky první linie. Je zařazen do seznamu schválených léků pro léčbu roztroušené sklerózy, přičemž perorální podávání u představuje nespornou výhodu. Literatura [1] Claussen MC, Korn T. Immune mechanisms of new therapeutic strategies in MS e. Clinical Immunology 2012; 142: 49 56. [2] Gold R, Wolinsky JS. Pathophysiology of multiple sclerosis and the place of e. Acta Neurol Scand 2011; 124: 75 84. [3] O Connor P, Wolinsky JS, Confavreux Ch, et al., for the TEMSO Trial group. Randomized trial of oral e for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med 2011; 365: 1293 1303. [4] Warnke C, Hörste GM, Hartung HP, et al. Review of e and its potential in the treatment of multiple sclerosis. Neuropsychiatr Dis Treat 2009; 5: 333 340. [5] Bar-Or A, Pachner A, Menguy-Vacheron F, et al. e and its mechanism of action in multiple sclerosis. Drugs 2014; 74: 659 674. [6] Philips MA, Rathod PK. Plasmodium dihydroorotate dehydrogenase: a promising target for novel anti- -malarial chemotherapy. Infect Disord Drug Targets 2010; 10: 236 239. [7] Limsakun T, Bridgwater NJ, Menguy-Vancheron F, Mazanin C. Pharmacokinetics of oral e, a novel oral disease-modifying agent under investigation for the treatment of multiple sclerosis. Presented at AAN, 2010; Neurology 74, March 2 Suppl. [8] Zapletalová O. Atrofie mozku u roztroušené sklerózy a možnosti medikamentózního ovlivnění. Remedia 2013; 23: 334 341. [9] Multiple Sclerosis consensus Group (MSTCG), Wiendl H, Toyka KV, et al. Basic et escalating immunomodulatory treatments in multiple sclerosis: current therapeutic recommendations. J Neurol 2008; 255: 1449 1463. [10] Kappos L, Comi G, Confavreau C, et al. The efficacy and safety of e in patients with relapsing MS: results from TOWER, a phase III, placebo controlled study. Presented at: Congress of the European Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis 2012, abstract 153. Mult Scler J 2012; 18: 50 51. [11] Confavreux Ch, O Connor P, Comi G, et al. Oral e for patients with relapsing multiple sclerosis (TOWER): a randomised, double blind, placebo controlled, phase 3 trial. Lancet Neurol 2014; 13: 247 256. [12] Vermersch P, Czlonkowska A, Grimaldi LM, et al. e versus subcutaneous interferon Beta 1a in patients with relapsing multiple sclerosis: a randomised, controlled phase 3 trial. Mult Scler 2014; 20: 705 716. [13] Freedman MS, Wolinsky JS, Wamil B, et al. e to added to interferon β in relapsing multiple sclerosis: a randomized phase II trial. Neurology 2012; 78: 1877 1885. [14] Freedman MS, Wolinsky JS, Byrnes WJ, et al. Oral e or placebo to added to interferon beta for 6 months in patients with relapsing multiple sclerosis: safety and efficacy results. Presented at 25 Congress of the European Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis (ECTRIMS); September 11, 2009; Düsseldorf. [15] Freedman MS, Wolinsky JS, Frangin GA, et al. Oral e or placebo to added to glatiramer acetate for 6 months in patients with relapsing multiple sclerosis: safety and efficacy results. Presented at the Annual Meeting of the American Academy of Neurology (AAN); April 14, 2010; Toronto. [16] Sorensen PS. New management algorithms in multiple sclerosis. Curr Opin Neurol 2014; 27: 246 259. [17] Miller AE, Wolinsky JS, Kappos L, et al. TOPIC main outcomes: efficacy and safety of once-daily oral e in patients with clinically isolated syndrome. Presented at 29 Congress of the European Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis (ECTRIMS) 2-5 October, 2013; Copenhagen. [18] Wolinsky JS, Narayana PA, Nelson F, et al. Magnetic resonance imaging outcomes from a phase III trial of e. Mult Scler 2013; 19: 1310 1319. [19] http://www.fda.gov/newsevents/newsroom/pressannouncements/ucm319277.htm Navštíveno 19. 8. 2014. [20] Summary of product characteristics (SPC) Aubagio. Dostupné na: http://www.ema.europa.eu/docs/cs_cz/ document_library/epar_-_product_information/human/002514/wc500148682.pdf Navštíveno 20. 8. 2014. [21] Cree BA. Update on reproductive safety of current and emerging disease modifying therapies for multiple sclerosis. Mult Scler 2013; 19: 835 843. [22] Coyle PK. Multiple sclerosis in pregnancy. Continuum (MineapMinn) 2014; 20: 42 59. [23] Davenport L, Czich A, Trupault S. e: No effects on sperm DNA. Presented at 29 Congress of the European Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis (ECTRIMS) 2-5 October, 2013; Copenhagen. [24] Lu E, Wang BW, Guimond C, et al. Safety and disease-modyfying drugs for multiple sclerosis in pregnancy: current challenges and future considerations for effective pharmacovigilance. Expert Rev Neurother 2013; 13: 251 261. [25] Lim V, Pande I. Leflunomide can potentiate the anticoagulant effect of warfarin. BMJ 2002; 325: 1333. Doručeno do redakce: 24. 8. 2014 Přijato k publikaci: 26. 9. 2014 MUDr. Olga Zapletalová Neurologická klinika FN Ostrava 17. listopadu 1790, 708 52 Ostrava-Poruba e-mail: olga.zapletalova@fno.cz 341