Vysoká škola chemicko-technologická, Praha Úvod Kapalné lékové formy - vyluhování, filtrace Definice: Vyluhování (loužení) e operace, při které se žádaná složka uvolňue z pevné fáze s použitím kapalného rozpouštědla. obecně extrakce tuhá fáze kapalina získané složky mohou být v tuhém nebo kapalném skupenství, prostředím, z něhož sou vyluhovány, e tuhá fáze (např. skelet buněčných stěn přírodního materiálu) Úvod Uplatnění: anorganické výroby izolace prvků z hornin organický a potravinářský průmysl farmacie, parfumerie, cukrovarnictví získávání silic, oleů, drog a tuků z přírodních materiálů, vyluhování biomasy v biotechnologických procesech Stupně procesu vyluhování: kontakt tuhé fáze a rozpouštědla za účelem přenosu žádané složky do roztoku separace výsledného roztoku od zbytkové tuhé fáze oddestilování, rekuperace extrakčního činidla, zahuštění extraktu Zařízení: zařízení s nehybnou vrstvou tuhé fáze, kterou protéká extrahované složky disperzní systém s pohybuícími se částicemi tuhé fáze (ak vůči sobě, tak také vůči rozpouštědlu) zařízení e vybaveno separací tuhé (vyloužené) fáze ze suspenze s použitím vhodného filtru, odstředivky, apod. Mechanismus vždy více-méně složitý přenos hmoty z/do nitra pevné fáze někdy se na procesu podílí chemická reakce když vyluhovaná látka není adsorbována, termodynamická rovnováha e dosažena až při eím úplném odstranění z pevné látky tzv. rovnováha vyloužení e stav, kdy kapalina zadržovaná pevnou látkou má stené složení ako kapalná fáze Nernstův zákon: kde (c x ) E a (c x ) R... rovnovážná koncentrace rozpuštěné látky X v extrakčním činidle a roztoku Fickův difůzní zákon: kde K N c c dc dτ dc/dτ... rychlost difůze D... koeficient difuze (závisí na t a r dif. částic) A... styčný povrch h... difůzní vrstva (c 0 - c)... koncentrační spád x E x R Α D c c h 0 1
Kapalné lékové formy Tinktury, odvary, extrakty Dělení podle koncentrace Vyluhování rostlinných či živočišných drog Účinné látky Hlavní účinná látka - alkaloidy, glykosidy Vedleší účinné látky - saponiny Pomocné látky Barviva, antioxidanty, látky zvyšuící viskozitu, stabilizátory, aromatické přísady Tinktury Kapalné lékové formy Vyrábí se macerací en za použití ethanolu vhodné koncentrace nebo rozpouštěním suchého extraktu ethanolem. Koncentrace: 1 díl drogy a 10 (popřípadě 5) dílů extrakční tekutiny Odvary a nálevy Perorální vodné přípravky z 1 nebo více rostlinných drog koncentrace: 10g drogy na 100g výluhu Extrakty Kapalné lékové formy Tekuté, polotuhé nebo pevné přípravky Standardizované extrakty upraveny inertní látkou na požadovaný obsah látek se známým léčebným účinkem Kvantifikované extrakty upraveny smícháním extraktů různých šarží na požadovaný obsah látek 1 hmotnostní díl odpovídá 1 hmotnostnímu dílu usušené rostlinné nebo živočišné drogy Extrakce za použití ethanolu vhodné koncentrace nebo vody Jiné kapalné lékové formy Perorální tekutiny Nesou získávány extrakcí Příprava ředěním koncentrovaných tekutin nebo prášků Jedna nebo více léčivých látek Roztoky, emulze, suspenze ve vhodném vehikulu nebo samotné kapalné léčivé látky Perorální kapky Sirupy Rostlinné drogy Celé nebo řezané rostliny, řasy, houby, lišeníky Usušené nebo čerstvé části rostlin Získávány z pěstovaných nebo planě rostoucích rostlin Zbaveny nečistot zemina, prach, plísně, hmyz, iné kontaminanty Před vyluhováním se droga rozemele Zvětšení mezifázového povrchu tuhé fáze Rozrušení buněčné stěny biologického materiálu Extrakce drog Droga: fyzikálně i látkově heterogenní surovina s mnohotvárnou buňkovou strukturou složení: stavební materiál (skelet) obsahové látky (terapeuticky účinné, vedleší a balastní látky) účinné látky: hlavní účinné látky (alkaloidy, glykosidy, ) vedleší účinné látky (saponiny, ) mohou ovlivnit terapeutický účinek lékové formy balastní látky (chlorofyl, slizovité, bílkovinné, tukové látky) eich přítomnost ve výluhu e obvykle nežádoucí, mohou snížit účinek léčivých složek, ovlivňuí barvu, vůni, chuť přípravku, zhoršuí vzhled a stabilitu přípravku 2
Činitele ovlivňuící průběh vyluhování a kvalitu výluhu: Extrakční metoda: klíčový význam nedůležitěším kritériem e rozpustnost obsahových látek drogy a stupeň eich termostability dle teploty použitého rozpouštědla: Macerace... vyluhování studeným rozpouštědlem Digesce... vyluhování horkým rozpouštědlem (např. vaření čae) Činitele ovlivňuící průběh vyluhování a kvalitu výluhu: Extrakční činidlo: závisí na rozpustnosti extrahované složky destilovaná voda, ethanol v různých koncentracích, další organická rozpouštědla (ether, aceton, petrolether, benzin, chloroform,...) při použití vody možná úprava ph kyselé extrakce alkaloidů, zásadité extrakce saponinů ethanol stabilizace chemická i mikrobiální Činitele ovlivňuící průběh vyluhování a kvalitu výluhu: Fyzikální vlastnosti drogy: maí vliv na rychlost přenosu hmoty vlhkost drogy - vliv na kvalitu výluhu, možnost zředění extrakčního činidla stupeň rozdrobnění - vliv na difúzní procesy při vyluhování Filtrace výluhu: má vliv na kvalitu získaného extraktu může způsobit ztráty obsahové látky drogy adsorpcí na použitém filtračním materiálu Činitele ovlivňuící průběh vyluhování a kvalitu výluhu: Poměr množství drogy k množství výluhu: podle nasákavosti tuhé fáze a rozpustnosti extrahované složky má význam pro akost výluhu a výtěžek obsahových látek dle ČL např.: zápary a odvary 10 g drogy / 100 g výluhu (1:10) pro slizovité látky 1:20 tinktury 1:5 až 1:10 (vyrábí se macerací za použití ethanolu nebo rozpouštěním suchého extraktu ethanolem) tekuté extrakty 1:1 Mechanismus vyluhování přírodních materiálů 2 odlišné pochody: Vymývání přímý styk extrakčního činidla s látkami obsaženými v povrchových rozrušených buňkách částic drogy čím menší částice, tím příznivěší vymývání složek Způsoby uspořádaní extrakce tuhé fáze Extrahování: vyluhování složek z neporušených buněk závisí na propustnosti buněčných stěn permeace proces přenosu složky přes buněčnou membránu rychlost dána hodnotou difúzního koeficientu D ~ 1.10-9 m 2 /s (pro kapalné systémy) 3
Extraktory Jednostupňová operace: úplný styk čerstvého rozpouštědla s přidávanou tuhou fází a následuící mechanická separace zisk relativně zředěného eluátu a malá účinnost vyloužení složky Extraktory Mnohastupňový souproudý (a) a kontinuální protiproudý (b) systém: účinněší zisk více zakoncentrovaného roztoku (b) schéma: extrakt surovina 1 rafinát schéma: surovina 1 2 N rafinát (a) Pro ednostupňovou resp. opakovanou extrakci: nádobový extraktor s míchadly a nosným roštem promíchávaný extraktor s košem pro tuhou fázi extrakt surovina extrakt extrakt extrakt 1 2 N rafinát (b) Extraktory Vsádkový protiproudý mnohastupňový systém: tvořen několika ednotkami, zapoenými v baterii - tuhá fáze e stacionární a e postupně v několika stupních extrahována roztokem s klesaící koncentrací extrahované složky Průmyslové extraktory: nádobový s míchadly a nosným roštem promíchávaný s košem pro tuhou fázi kolečkový šnekový přepážkový se shrabovacími rameny horizontální lopatkový ednostupňová protiproudá Vsádková extrakce Kotlový extraktor a) otvíratelné víko b) děrované patro c) ocelová nádoba Vsádková extrakce Rotační extraktor Kontinuální extrakce Korečkový extraktor (Bollmann) a) vstupní otvor b) pohon 4
Výpočet procesu koncepce rovnovážného stupně = stupeň, ze kterého odtéká roztok steného složení, ako má roztok, který e v kontaktu s tuhou fází opouštěící tento stupeň z důvodu nedostatečné doby kontaktu však zřídka dode k ustanovení rovnováhy mezi roztokem a složkou A,C B Vsádkový extraktor B,C Extrakt Návrh extrakce A Rafinát C E /(C E +B E ) = y C R /L = C R /(C R +B R ) = y A... tuhá fáze drogy C... extrahovaná složka drogy B... extrakční L... část kapalné fáze (B), která e zadržována sušinou (A) y... hmotnostní zlomek extrahované složky zadržované v kapalině L (R) a v extraktu (E) v rovnováze stený předpoklad - tuhá fáze se v extrakčním činidle nerozpouští Množství kapalné fáze L zadržované sušinou závisí na nasáklivosti sušiny a na složení kapalné fáze. Množství kapalné fáze zadržované sušinou (L) závisí na nasákavosti sušiny a na složení kapalné fáze výpočet L: L/A = (C R +B R )/A = f(y) Obdobně ako v případě ostatních dif. procesů se zavádí poem teoretického patra, na kterém e dosaženo rovnováhy Teoretické patro - oblast, kde dode k úplné výměně látek a energie. Cílem výpočtu e určení počtu teoretických pater. Funkční závislost mezi množstvím kapalné fáze v sušině a složením extraktu R -1, L -1, y -1, A R, L, y, A bilance složky C: bilance směsí: Bilanční rovnice -tého patra E, y E +1, y +1 1 y 1 E 1 y 1 ( E L ) zádrž kapalné fáze pevnou fází: L L Tři proměnné na patro: E, L, y E 1 1 E L y L A f y ) ( A (sušina) Troúhelníkové fázové diagramy Fázový diagram extrakce tuhé fáze kapalinou: C (složka) II 0 R M N I E plocha troúhelníku e rozdělena hranicí odpovídaící nasycenému roztoku složky C (N) na oblast zředěných (I) a přesycených roztoků (II) šedá plocha odpovídá tuhé fázi s nasáklou kapalinou extrakce e proveditelná pouze v oblasti zředěných roztoků uvnitř pracovní oblasti leží adiční body (M) - znázorňuí složení disperze extrahované tuhé fáze v extrakčním činidle na konodě procházeící tímto bodem e odpovídaící složení tuhého rafinátu (R) a kapalného extraktu (E) (poměr úseček RM/EM) B () bod 0 udává mezní podmínku složení rafinátu obsahuícího pouze složky A a B 5
Jednorázová extrakce Násobná extrakce R 0... výchozí složení suroviny M... adiční bod R... výstupní rafinát E... výstupní extrakt R 0 C M N K surovině třeba přidat takové množství extrakčního činidla, aby bod M ležel v pracovní oblasti zředěných roztoků. E V následuících extrakčních stupních vycházíme z rafinátu z předchozího stupně - obrázek odpovídá případu, kdy používáme pro extrakci v každém stupni vždy čisté R 0 C M 1 N E 1 R R 1 R 2 M 2 E 2 A B soustava znázorněná polohou bodu M se rozdělí na směs extraktu a rafinátu (body ležící na konodě procházeící bodem M a vrcholem A) A B Princip filtrace Typy filtrů Dělení pevných částic od tekutiny na porézní filtrační přepážce Suspenze, Aerosol Filtrát Filtrační koláč Filtrační přepážka Absolutní tenká filtrační přepážka s velikostí pórů menší než sou zachytávané částice probíhá koláčová filtrace Relativní (hloubkové) zachytávaí se částice podstatně menší než e rozměr pórů účinnost zachycení závisí na tloušťce filtrační vrstvy zachycení probíhá za působení povrchových nerovností, povrchových sil, elektrostatických sil Povrchová vs. hloubková filtrace Povrchová (koláčová) filtrace Filtrační koláč může suplovat funkci filtrační přepážky 6
Filtrační přepážky Vrstvy zrnitých materiálů Vrstvy vláknitých materiálů Papírové materiály Porézní kompaktní materiály Tkaniny Perforované desky, síta Makroporézní membrány Kritéria vhodnosti filtrů Rychlost filtrace Účinnost filtrace Chemická stabilita filtru Afinita k filtrované tekutině Adsorpce složek filtrovaného média na filtru Filtrační nuče Svíčkové filtry Jednoduché tlakové nebo vakuové filtry např. pro separaci krystalů z matečného louhu Listové filtry, kalolis Filtrace ve farmacii Čiření (čistící filtrace) požadovaným produktem e filtrát pevných částic e velmi málo, sou malé speciální případ = sterilní filtrace musí zachytit veškeré mikroorganismy 0,2 0,45 μm Koláčová filtrace produktem e filtrační koláč pevných částice e až 20 % není nutná 100 % účinnost 7
Tlak Faktory ovlivňuící rychlost filtrace vyšší tlakový rozdíl (přetlak / vakuum) urychlue filtraci existue limit daný pevností filtrační přepážky Viskozita vyšší viskozita zpomalue filtraci možno ovlivnit teplotou Plocha filtru vyšší plocha urychlue filtraci zpomalue nárůst filtračního koláče Faktory ovlivňuící rychlost filtrace Tloušťka filtru / koláče zpomalue filtraci Koeficient permeability funkce velikosti částic (pórů) a porozity porozita se výrazně snižue u širokodisperzních hmot aditiva pro větší porozitu koláče flokulace Zadržování částic při hloubkové filtraci Částice se zadržuí na stěnách pórů filtračního média Kontakt se stěnou zaišťue setrvačnost Brownův pohyb gravitace Efektivita roste s turbulencí klesaícím průtokem Tloušťka Parametry hloubkového filtru c obsah pevných částic x tloušťka filtru K koeficient záchytu Životnost dc Kc dx účinnost filtru během použití klesá, protože se snižue průřez pórů a tedy zvyšue rychlost proudění 1960 Sterilní filtrace za sterilní považováno < 0,45 μm 1967 1987 Brevundimonas (Pseudomonas) diminuta organismus proniká filtry 0,45 μm 1987: FDA standard 0,2 / 0,22 μm Současnost 0,1 μm dobrovolné iniciativy předních výrobců mykoplazmatické organismy (Acholeplasma laidlawii) Validace sterilní filtrace Sterilní filtr e třeba validovat (nestačí porozita < 0,2 μm) testovací organismus Brevundimonas diminuta ověřit průchod 0,4 μm filtrem zátěž filtru > 10 7 cfu.cm -2 prokázat sterilní filtrát nepovinné nadstandardní testy s dalšími organismy 8
Sterilní skladování kapalin 9