Příloha č. 3 k rozhodnutí o prodloužení registrace sp. zn.:sukls19360/2007 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU PROPANORM 300 mg Potahované tablety 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ 1 potahovaná tableta obsahuje: Propafenoni hydrochloridum 300 mg Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 3. LÉKOVÁ FORMA Potahované tablety Popis přípravku: téměř bílé kulaté bikonvexní potahované tablety 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Komorové tachykardie a komplexní komorové extrasystoly, sydrom preexcitace, AV nodální/junkční reentry tachykardie a paroxysmální supraventrikulární tachykardie nebo fibrilace síní. Propanorm je určen k léčbě dospělých pacientů a mladistvých starších 15 let. 4.2 Dávkování a způsob podání Dávka propafenonu je zcela individuální v závislosti na klinických okolnostech a věku pacienta, na toleranci a terapeutické odpovědi. Léčebná hladina v plazmě se pohybuje mezi 500-1599 μg/. Při perorálním podávání propafenonu je vhodné postupně zvyšovat dávky od 150 mg 3krát denně po 8 hod., až do dávky 2krát 300 mg nebo max. 3krát 300 mg denně. Zvyšování dávky se obvykle doporučuje po 3-4 dnech, aby bylo dosaženo tkáňové kumulace propafenonu a jeho metabolitů. Během dlouhodobé terapie může dojít ke snížení schopnosti biotransformovat propafenon a v tomto případě je nutno dávku snížit. Nižší dávky jsou nutné u srdečního selhání, pacientů starších 70 let a při hmotnosti nižší než 70 kg, rovněž tak u jaterní insuficience. U pacientů s jaterní insuficiencí se doporučuje podávat 20-30% běžné dávky. V průběhu léčby musí být v pravidelných intervalech prováděno monitorování EKG. Dávku je nutno snížit: Pokud dojde k prodloužení komplexu QRS nebo intervalu QT o více než 25%, pokud se prodlouží interval PQ o více než 50%, dále pokud se prodlouží interval QT na více než 500 ms nebo vzroste incidence a závažnost srdečních arytmií. Tablety se polykají celé, s menším množstvím vody, po jídle. 4.3 Kontraindikace Přecitlivělost na složky přípravku,intoxikace digoxinem. Těžká hypotenze, těžké srdeční selhání a kardiogenní šok (s výjimkou hypotenze vyvolané vlastní tachyarytmií), závažné bradykardie, sick sinus syndrom, SA-blokáda, bifascikulární blokáda, AV-blok II.-III. stupně, blok Tawarova 1/6
raménka, myastenia gravis. Propafenon je kontraindikován během prvních tří měsíců po akutním infarktu myokardu nebo u pacientů se sníženým srdečním výdejem (ejekční frakce méně než 35%), kromě pacientů s život ohrožujícími komorovými arytmiemi. Opatrnosti je třeba u pacientů se sklonem k bronchospazmům (obstrukční choroba plicní). Použití přípravku během těhotenství a v období kojení viz 4.6. 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Vzhledem k obsahu účinné látky není přípravek vhodný kléčbě dětí do 15 let. Poměr rizika ku prospěchu léčby je třeba zvážit u pacientů s bloky Tawarových ramének, AV blokádou I. stupně, těžkou obstrukční chorobou bronchopulmonální, astmatem bronchiale, elektrolytovou dysbalancí, jaterním selháním, myasthenií gravis. U nemocných s poruchou jaterních funkcí je třeba podávat nižší dávky a sledovat jejich laboratorní parametry, neboť dochází ke zvýšení biologické dostupnosti propafenonu až o 70%. Indikace a dávkování je třeba zvláště pečlivě stanovit u nemocných se zavedeným kardiostimulátorem. Nemocné s dlouhodobou terapií (antikoagulancia, antidiabetika) je třeba zvláště pečlivě sledovat jak klinicky, tak i laboratorně. Pokud se v průběhu léčby objeví SA nebo AV blok vyššího stupně nebo mnohočetné či polymorfní extrasystoly, léčba by měla být přerušena. Přípravek by měl být podáván jen ve zcela indikovaných případech, vzhledem k možnému proarytmogennímu účinku a vzhledem k nejasnému vlivu na prognózu nemocného. Obecně platí, že málo symptomatické, hemodynamicky a prognosticky nezávažné arytmie by neměly být léčeny antiarytmiky. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Většina klinicky významných lékových interakcí, které byly v literatuře popsány, je způsobena interferencí příslušného léčiva s izoenzymy cytochromů P-450 2D6,3A4,1A2, biotransformujících propafenon. Inhibice biotransformace vede ke zvýšení plazmatických hladin propranololu, metoprololu, warfarinu (doporučuje se monitorace protrombinového času a INR a snížení dávky warfarinu), cyklosporinu, pravděpodobně i theofylinu a diltiazemu. Chinidin vede ke statisticky významnému zvýšení plazmatické hladiny propafenonu při snížení hladiny jeho hlavního metabolitu 5-hydroxypropafenonu. Zdá se, že chinidin může inhibovat hydroxylační biotransformaci propafenonu. Současné podání propafenonu s rifampicinem nebo s fenobarbitalem účinek propafenonu snižuje indukcí a zrychlením jeho biotransformace. Podáním lokálních anestetik (např. při implantaci kardiostimulátoru, zubních výkonech nebo malé chirurgii) může dojít k potenciaci účinku. Při současném podání digoxinu a propafenonu se zvyšují plazmatické hladiny digoxinu o 30-100 %. Mechanismus této lékové interakce není dosud plně objasněn. Zdá se, že propafenon snižuje renální tubulární sekreci digoxinu a zároveň vede ke snížení distribučního objemu digoxinu při současném snížení jeho extrarenální clearance. Doporučuje se pečlivá monitorace plazmatických hladin digoxinu, popř. snížení dávky digoxinu na začátku terapie propafenonem a v dalším průběhu léčby úprava dávky digoxinu podle naměřených plazmatických hladin. Při kombinované terapii může též dojít k sumaci negativně chronotropních účinků i nežádoucích negativně inotropních a negativně dromotropních účinků jiných léků, zejména antiarytmik ze skupiny I podle Vaughana Williamse. Tato antiarytmika by neměla být podávána zároveň s propafenonem. Nevhodná je kombinace s tricyklickými antidepresivy. Současné podání ritonaviru zvyšuje výskyt závažných nežádoucích účinků propafenonu. 4.6 Těhotenství a kojení Přestože v experimentálních preklinických studiích nebyly prokázány žádné teratogenní vlivy a reprodukční studie byly rovněž negativní, je propafenon v průběhu těhotenství indikován pouze tehdy, je-li to nezbytně nutné. Zejména v prvním trimestru je třeba pečlivě zvážit poměr rizik ku prospěchu léčby. Podle FDA klasifikace léků indikovaných v graviditě patří propafenon do kategorie 2/6
C. Koncentrace propafenonu v mateřském mléce dosahuje zhruba třetiny koncentrace v plazmě. Rovněž v období kojení je třeba indikaci propafenonu velmi pečlivě zvážit. 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Propafenon může zejména na počátku léčby a u starších pacientů působit závratě a tím nepříznivě ovlivnit činnost vyžadující zvýšenou pozornost a rychlé rozhodování. 4.8 Nežádoucí účinky Nežádoucí účinky jsou mírné, závislé na dávce, objevují se především na začátku terapie a jsou reverzibilní. Většinou nevyžadují vysazení terapie, jen úpravu dávkování. Kardiální: zřídka bradykardie, SA nebo AV blok, raménková blokáda, hypotenze. Vysokými dávkami je možno navodit re-entry mechanismy, zejména tam, kde dochází k nehomogenní repolarizaci. Je možno vyvolat i komorovou tachykardii, flutter a fibrilaci síní, může dojít ke zhoršení srdeční nedostatečnosti. Vzhledem k tlumivému vlivu na zotavení sinusového uzlu a blokádě jeho automacie by neměl být propafenon podáván u syndromu chorého sinu (viz Kontraindikace). Při terapii propafenonem může dojít ke změně prahu dráždivosti i citlivosti srdce. Funkce kardiostimulátoru by měla být ověřena a v případě potřeby přeprogramována. Extrakardiální: při vysokém dávkování gastrointestinální obtíže, včetně ztráty chutě k jídlu, nauzey až zvracení, pocity hořké chuti, sucho v ústech, zácpa, bolesti hlavy, únava, neklid, poruchy spánku, závratě, třes, parestezie. Gastroenterologické nežádoucí účinky propafenonu, stejně tak vliv na CNS, jsou poměrně časté, ale zřídka vedou k přerušení léčby. Většina příznaků je mírná, závislá na dávce. Výjimkou jsou dyspeptické obtíže (pyróza, nauzea, zvracení), které nejsou závislé na dávce a jsou způsobeny přímým vlivem na sliznici žaludku. Velmi vzácně se může vyskytnout cholestatický ikterus nebo alergická kožní reakce. Za důkaz skutečně existujícího neselektivního vlivu na betaadrenergní receptory je možno považovat zhoršení astmatu u některých pacientů nebo vyvolání dušnosti u nemocných s chronickou obstrukční chorobou bronchopulmonální. U starších osob mohou převládat ortostatické obtíže s hypotenzí a příznaky se strany CNS: únava, poruchy vidění, závratě, parestézie. Po vysokých dávkách propafenonu byla pozorována ztráta nebo snížení potence a snížení spermií v ejakulátu. Ojediněle byl popsán lupus erytematodes, rozvoj leukopenie, trombocytopenie až agranulocytoza (tyto nežádoucí účinky byly vždy reverzibilní). 4.9 Předávkování Otravy a předávkování propafenonem byly zaznamenány již v několika studiích. Šlo o požití 1 800-9 000 mg propafenonu, které mělo za následek rozšíření QRS, bloky Tawarových ramének, snížení ejekční frakce, hypotenzi. V péči o tyto pacienty je nutné monitorování v rámci intenzivní péče již při dávce 1 g/den. Základem péče je dále alkalizace nitrožilním podáním laktátu sodného a kalium chloridu, které mnohdy zásadně upraví situaci. Někdy je nutné podání glukagonu, adrenalinu (epinefrinu), nebo i kardiostimulace. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI Farmakoterapeutická skupina: ANTIARYTMIKUM ATC klasifikace:c01bc03 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Propafenon hydrochlorid [2-(2-hydroxy-3-propylaminopropoxy)-3-fenylpropiofenon hydrochlorid] patří mezi membránová antiarytmika skupiny Ic klasifikace antiarytmik podle Vaughana-Williamse. Propafenon je antiarytmikum s lokálně anestetickým a přímým membránově stabilizujícím účinkem na buňky myokardu. Prodloužení PQ, QT a komplexu QRS plyne především z přímého působení 3/6
propafenonu na buňky myokardu, kde se pevně (ale pomalu) váže na sodíkové kanály. Blokuje prostup Na+ zejména během rychlé fáze depolarizace (fáze 0 akčního potenciálu), čímž výrazně zpomaluje rychlost depolarizace. Navíc má určité beta-blokující a Ca2+-blokující schopnosti, které se však při terapeuticky relevantních hladinách uplatňují málo. Propafenon v závislosti na dávce vyvolává redukci maximálního stupně depolarizace. Snižuje rychlost vedení vzruchu, zvyšuje práh pro excitaci a prodlužuje efektivní refrakterní periodu. Propafenon zkracuje trvání akčního potenciálu srdečních buněk včetně Purkyňových buněk. Propafenon prodlužuje PR-interval (i u zdravých dobrovolníků) a mírně prodlužuje trvání QRS-intervalu (u pacientů). Propafenon, jako ostatní léčiva I. skupiny, selektivně blokuje antegrádní vedení přes akcesorní dráhy. Určitý (opět na dávce závislý) beta-blokující účinek se může při vyšším dávkování propafenonu projevovat snížením srdeční frekvence, mírným poklesem krevního tlaku a u vnímavých pacientů též srdečním selháváním nebo respirační insuficiencí. Tento beta-blokující účinek se zvlášť projeví ve velmi vysokých dávkách (nad 1 200 mg/den). Blokační efekt na betaadrenergní receptory zřejmě ovlivňuje nižší arytmogenitu propafenonu ve srovnání s ostatními antiarytmiky Ic třídy. Vliv na kalciový kanál se projevuje poměrně slabým negativně inotropním účinkem propafenonu. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Po perorálním podání je propafenon kompletně absorbován z gastrointestinálního traktu, jeho biologická dostupnost je však výrazně zmenšena first-pass jaterní biotransformací, která je závislá na podané dávce. Maximální plazmatická hladina se po p.o. podání dosahuje za cca 3 hodiny. Propafenon se rychle distribuuje do tkání. Vykazuje poměrně vysoký distribuční objem (v ustáleném stavu až 1,2-4,0 l/kg) a vzhledem ke své bazické povaze je vázán z přibližně 96-97 % na kyselý alfa1-glykoprotein. Procento nevázané frakce stoupá s plazmatickou koncentrací propafenonu a je též zvýšené u pacientů s renální insuficiencí. Propafenon má vysokou lipofilitu a je intenzivně biotransformován především na 5-hydroxypropafenon. Hydroxylace probíhá v játrech na izoenzymu P-4502D6,3A4,1A2. Další část propafenonu se depropyluje za vzniku N-depropylpropafenonu. V lidské plazmě a moči bylo prokázáno 11 metabolitů, z toho 5-hydroxypropafenon a N- depropylpropafenon ovlivňují EKG podobně jako parentní látka. Maximální plazmatické hladiny těchto dvou metabolitů v plazmě však dosahují pouze 20 % maximální plazmatické hladiny parentní látky. V lidské populaci byl prokázán biotransformační polymorfismus. U skupiny rychlých oxidátorů propafenonu se eliminační poločas pohybuje mezi 5-6 hodinami, u skupiny pomalých metabolizátorů je eliminační poločas cca 17 hodin. Propafenon a jeho 2 hlavní metabolity jsou ve značném procentu konjugovány v játrech a ve formě konjugátů vylučovány stolicí (až kolem 50 % z podané dávky). Asi 1 % propafenonu se v nezměněném stavu vylučuje močí. Propafenon má poměrně vysokou celkovou clearance (0,72 l/h/kg po opakovaném perorálním podání) a biologický poločas eliminace se pohybuje kolem 6,2 hodiny s variacemi od 2,3 do 11,8 hodiny (u pomalých metabolizátorů bývá prodloužen přibližně na dvojnásobek). Renální insuficience ovlivňuje do určité míry vylučování některých metabolitů propafenonu. Hemodialýza nemá vliv na eliminaci propafenonu ani jeho 2 hlavních metabolitů. Těžší forma hepatální insuficience vede ke zvýšení plazmatických koncentrací propafenonu a prodloužení jeho biologického poločasu. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Akutní toxicita: Průměrné hodnoty LD50 jsou u myších samců 1 137 mg/kg, u myších samic 683 mg/kg, u potkaních samic 1 325 mg/kg. 14denní toxikologická studie: Po perorálním podání vyšších dávek (150 mg/kg/den, tj. více jak desetinásobná denní lidská terapeutická dávka) v suspenzi zaznamenalo sledování pouze u myších samic nefrotoxicitu a 50% mortalitu, u myších samců a u potkanů nebyly zaznamenány žádné rozdíly oproti kontrolám. Tato druhově a pohlavně rozdílná toxicitní citlivost je v souladu s nálezy akutní toxicity. 4/6
Kancerogenita: Propafenon podávaný denně perorálně myším v dávkách až do 360 mg/kg přes 104 týdnů a potkanům 270 mg/kg přes 130 týdnů neprokázal kancerogenní účinek. Vliv na reprodukci: Literatura udává, že nebyl zaznamenán výskyt malformací při p.o. podání dávek do 600 mg/kg u potkanů a 150 mg/kg u králíků. Fertilita nebyla ovlivněna až do 270 mg/kg, resp. 120 mg/kg. V dalším sledování perinatálního a postnatálního vývoje u potkanů bylo pozorováno pouze zpomalení váhových přírůstků od dávek 180 mg/kg. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek: granulovaná mikrokrystalická celulosa, kukuřičný škrob, kopovidon, sodná sůl kroskarmelosy, magnesium-stearát, natrium-lauryl-sulfát, hypromelosa, oxid titaničitý, makrogol, simetikonová emulze 6.2 Inkompatibility Nejsou známy. 6.3 Doba použitelnosti 3 roky 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Uchovávejte při teplotě 15-25 o C v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem. 6.5 Druh obalu a velikost balení Průhledný blistr PVC/Al, krabička. Velikost balení: 50 a 100 potahovaných tablet 6.6 Návod k použití přípravku, zacházení s ním K perorálnímu podání. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI PRO.MED.CS Praha a.s. Telčská 1 140 00 Praha 4 Česká republika 5/6
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO 13/258/02-C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE 9.10.2002 / 8.9. 2010 10. DATUM REVIZE TEXTU 8.9. 2010 6/6