Příloha č. 2 k rozhodnutí o změně registrace sp.zn.sukls245079/2009

Příloha č. 2 k rozhodnutí o změně registrace sp.zn.sukls245079/2009 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU TOMUDEX Prášek pro přípravu infuzního roztoku 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Léčivá látka: Raltitrexedum 2 mg Úplný seznam pomocných látek viz. bod 6.1 3. LÉKOVÁ FORMA Prášek pro přípravu infuzního roztoku Popis přípravku: bílý až smetanovobílý lyofilizát 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1. Terapeutické indikace Paliativní léčba pokročilého kolorektálního karcinomu. Tomudex v kombinaci s cisplatinou nebo oxaliplatinou je indikován pro léčbu pacientů bez předchozí chemoterapie s neoperovatelným maligním pleurálním mesitheliomem. 4.2. Dávkování a způsob podávání Pro informace o rekonstituci a ředění přípravku před podáním se podívejte do bodu 6.6 Způsob použití. Dospělí: Tomudex: Dávka přípravku Tomudex je vypočtena podle velikosti tělesného povrchu. Doporučená dávka je 3 mg/m² podaná ve formě krátkodobé intravenózní infuze v 50-250 ml 0,9 % roztoku NaCl nebo 5 % roztoku glukosy. Doporučená délka infuze je alespoň 15 minut. Ve stejné infuzní nádobě s přípravkem Tomudex se nesmí míchat jiné léky. Nedojde-li k projevům toxicity, může se léčba opakovat každé 3 týdny. Nedoporučuje se zvyšovat dávku nad 3 mg/m², protože vyšší dávky souvisí se zvýšenou incidencí život ohrožující nebo fatální toxicity. Před zahájením léčby a před každou následnou léčbou je třeba vyšetřit krevní obraz (včetně diferenciálního počtu a trombocytů), jaterní transaminázy, sérový bilirubin a sérový kreatinin. Před začátkem léčby musí být celkový počet leukocytů vyšší než 4000/mm³, počet neutrofilů vyšší než 2000/mm³ a počet trombocytů vyšší než 100000/mm³. Objeví-li se známky toxicity, další plánovaná dávka se vynechá, dokud projevy toxicity nevymizí. Zejména gastrointestinální projevy toxicity (průjem nebo mukositida) a hematotoxicita (neutropenie nebo trombocytopenie) musí zcela vymizet dříve, než se přistoupí k podání další dávky. Pacientům, u nichž došlo k projevům toxicity, je třeba pravidelně minimálně jednou týdně kontrolovat krevní obraz kvůli hematotoxicitě. Na základě zkušeností s nejvyšším stupněm hematotoxicity a toxicity získaných při předchozí léčbě, kdy příznaky toxicity zcela vymizely, doporučujeme při známkách toxicity následující snížení dávky Tomudexu: o 25 % u pacientů s hematotoxicitou 3.stupně podle klasifikace WHO (neutropenie nebo trombocytopenie) nebo s gastrointestinální toxicitou 2.stupně podle WHO (průjem a mukositida) o 50 % u pacientů s hematotoxicitou 4.stupně podle klasifikace WHO (neutropenie nebo trombocytopenie) nebo s gastrointestinální toxicitou 3.stupně podle WHO (průjem a mukositida) Jakmile se jednou podá redukovaná dávka, redukují se i všechny následující dávky. Léčbu Tomudexem je třeba přerušit, dojde-li k projevům 4.stupně gastrointestinální toxicity podle WHO (průjem a mukositida) nebo objeví-li se současně 3.stupeň gastrointestinální toxicity a 4.stupeň hematotoxicity. Pacientům s uvedenými příznaky toxicity je třeba neprodleně poskytnout standardní Stránka 1 z 10

podpůrnou léčbu včetně i.v. hydratace a růstových faktorů podporujících kostní dřeň. Preklinická data ukazují, že je možno podat leukovorin (kys.5-formyltetrahydrolistovou). Z klinických výzkumů s jinými antifoláty je známo, že leukovorin v dávce 25 mg/m² je možno podávat intravenózně každých 6 hodin, dokud nevymizí příznaky toxicity. Další podávání přípravku Tomudex uvedeným pacientům se nedoporučuje. Je bezpodmínečně nutné dodržovat pravidla pro redukci dávky, neboť možnost výskytu život ohrožující nebo fatální toxicity stoupá, není-li dávka v případě potřeby vhodným způsobem snížena nebo léčba přerušena. Cisplatina Když je cisplatina užívána společně s Tomudexem, může být podána po každé infusi Tomudexu. Doporučená dávka cisplatiny je 80 mg/m 2 intravenózně během 1-2 hodin. V případě příznaků toxicity by další naplánovaná dávky měla být podána až po ustoupení těchto příznaků, stejně jako u Tomudexu. Pacienti by měli být dostatečně hydratování před a po dávkování cisplatiny a mohou optřebovat anti-emetickou terapii. Tyto a další doporučení týkající se dávkování a způsobů podání cisplatiny najdete v SPC tohoto léčivého přípravku. Oxaliplatina Když je oxaliplatina užívána společně s Tomudexem, měla by být podávána 45 minut po každé infuzi Tomudexu. Doporučovaná dávka oxaliplatiny je 130 mg/m 2 intravenózně během 2 hodin. V případě příznaků toxicity by další naplánovaná dávky měla být podána až po ustoupení těchto příznaků, stejně jako u Tomudexu. Obzvláště dysaesthasie/parestesie nebo zvracení by měli kompletně ustoupit, než bude povolena další léčba. Následující dávka oxaliplatiny by měla být snížena v závislosti na nejvyšším stupni toxicity dosaženém během předchozí léčby a za předpokladu, že tyto příznaky toxicity kompletně ustoupily: 25% snížení dávky: u pacientů s průjmovým onemocněním stupně 3 dle WHO, opakované zvracení stupně 3 dle WHO i přes adekvátní antiemetickou terapii, WHO stupeň 3-4 hematologické toxicity, dysaestesie/paraestesie doprovázené bolestí nebo zhoršením funkcí, trvající vice než 7 dní (a dalším snížením dávky na 80 mg/ m 2 v případě opětovného výskytu) nebo dysaestesie/paraestesie bez bolesti nebo zhoršení funkcí přetrvávající další cyklus 50% snížení dávky: u pacientů s opakujícím se zvracením WHO stupně 4 navzdory adekvátní antiemetické terapii Jakmile je snížena velikost dávky, je nutné snížit i všechny následující dávky. U pacientů, u kterých se vyvinula laryngopharyngeální dysaesthesie během několika hodin po infuzi oxaliplatiny, musí být další dávka oxaliplatiny podána po šesti hodinách. Léčba oxaliplatinou musí být přerušena v případě výskytu jakéhokoli stupně 4 WHO gastrointestinální toxicity (průjem či mukozitida) nebo dysaestesie/paraestesie doprovázené bolestí nebo zhoršením funkcí přetrvávající další cyklus. Pro další doporučení týkající se dávkování a způsobu podání oxaliplatiny se podívejte do SPC tohoto přípravku. Starší pacienti: používá se stejné dávkování jako pro dospělé. Nicméně při podávání přípravku Tomudex starším pacientům je třeba zvýšené opatrnosti (viz bod 4.4 Speciální upozornění). Pediatričtí pacienti: Přípravek není určen pro léčbu pediatrických pacientů. Poškození ledvin: u pacientů s abnormálními hodnotami sérového kreatininu je třeba před prvním i každým následným podáním přípravku Tomudex změřit nebo vypočítat clearance kreatininu. Stejným způsobem se má postupovat u pacientů s normálními hodnotami sérového kreatininu, jestliže hladina kreatininu nekoreluje s clearancí kreatininu z důvodů vyššího věku nebo úbytku tělesné hmotnosti. Je-li clearance kreatininu 65 ml/min, doporučuje se dávku upravit podle následující tabulky: Stránka 2 z 10

Modifikace dávky při poškození ledvin: Clearance kreatininu Dávka v % ze 3 mg/m² Interval podávání 65 ml/min plná dávka 3 týdny 55-65 ml/min 75 % 4 týdny 25-54 ml/min 50 % 4 týdny 25 ml/min nepodávat Poškození jater: U pacientů s lehkým a středním poškozením jater není třeba dávku upravovat. Nicméně vzhledem k tomu, že se část přípravku vylučuje ve stolici (viz bod 5.2 Farmakokinetické vlastnosti) a že tato skupina pacientů mívá špatnou prognózu, je třeba pacientům s lehkým a středním poškozením jater věnovat zvýšenou pozornost (viz bod 4.4 Speciální upozornění). Tomudex se nedoporučuje podávat pacientům s těžkým poškozením jater, klinicky manifestní žloutenkou ani dekompenzovaným jaterním onemocněním, protože s jeho podáváním těmto pacientům nejsou žádné zkušenosti. 4.3. Kontraindikace Tomudex se nesmí podávat těhotným ženám a ženám, které by mohly otěhotnět nebo které kojí. Těhotenství musí být vyloučeno před zahájením léčby Tomudexem (viz bod 4.6 Těhotenství a laktace). Tomudex je kontraindikován u pacientů s těžkým poškozením ledvin. Tomudex se nesmí podávat při přecitlivělosti na kteroukoli složku přípravku. Podávání leukovorinu (folinové kyseliny), kyseliny listové nebo vitamínových preparátů obsahujících tyto látky spolu s Tomudexem je kontraindikováno (viz bod 4.5 Interakce). 4.4. Speciální upozornění a opatření pro použití Tomudex musí být aplikován nebo na jeho podávání musí dohlížet výhradně lékař, který má zkušenosti s nádorovou chemoterapií a s léčbou toxicity s ní spojené. Pacienti, kteří léčbu podstupují, musí být pod trvalým dohledem, aby bylo možno hned rozpoznat a léčit případné projevy toxicity nebo nežádoucí účinky (zejména průjem) (viz bod 4.2 Dávkování a způsob podávání). Zvláštní pozornost je třeba věnovat pacientům s dřeňovým útlumem krvetvorby, pacientům ve špatném celkovém stavu a pacientům, kteří absolvovali předchozí radioterapii. Starší pacienti jsou náchylnější k toxickým projevům léčby. Zvláštní pozornost je třeba věnovat pečlivému sledování nežádoucích účinků, zejména projevů gastrointestinální toxicity (průjem nebo mukositida). Tomudex se vylučuje částečně ve stolici, proto je třeba věnovat zvýšenou pozornost léčbě pacientů s lehkým a středním poškozením jater. Užívání u pacientů se závažným poškozením jater není doporučeno. Užívá-li některý z partnerů Tomudex, neměla by žena otěhotnět během léčby a nejméně 6 měsíců po jejím ukončení a to i tehdy, pokud Tomudex užívá její partner (viz bod 4.6 Těhotenství a laktace). Tomudex je látka s cytotoxickými vlastnostmi a je třeba s ní zacházet v souladu s předpisy platnými pro tento typ látek (viz bod 6.6 Způsob použití). 4.5. Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Bezprostředně před podáním přípravku Tomudex nebo v průběhu jeho podávání se nesmí podávat leukovorin (kyselina 5-formyltetrahydrolistová) nebo vitaminové přípravky obsahující uvedené látky, protože snižují účinek přípravku Tomudex. Klinické studie neprokázaly významné interakce mezi raltitrexem a oxaliplatinou. Raltitrexed je téměř nezměněn vylučován ledvinami. Z tohoto důvodu by souběžné podávání neurotoxických přípravků jako cisplatina mohlo vyústit v opožděnou clearanci raltitrexedu. Tato kombinace by měla být podávána s opatrností. Pokud to bude nutné, měla by být clearance kreatininu detailně monitorována. Tomudex se z 93 % váže na plazmatické bílkoviny, a přestože má schopnost interakce s jinými látkami s vysokou afinitou k plazmatickým bílkovinám, nebylo in vitro zjištěno vzájemné vytěsňování Stránka 3 z 10

s warfarinem. Na renální exkreci raltitrexedu se pravděpodobně podílí aktivní tubulární sekrece, což svědčí pro možnost interakce s jinými aktivně secernovanými látkami, jako jsou nesteroidní antiflogistika. Provedený přehled bezpečnostních dat z klinických studií však neodhalil klinicky signifikantní interakci u pacientů léčených přípravkem Tomudex, kteří zároveň dostávali nesteroidní antiflogistika, warfarin nebo jiné běžně předepisované léky. 4.6. Těhotenství a kojení Užívá-li některý z partnerů Tomudex, neměla by žena otěhotnět. Doporučuje se také vyvarovat se těhotenství nejméně 6 měsíců po ukončení léčby. Tomudex nesmí užívat těhotné ženy nebo ženy, které by mohly otěhotnět (viz bod 5.3 Preklinická data ve vztahu k bezpečnosti přípravku). Těhotenství je třeba vyloučit dříve, než se zahájí léčba přípravkem Tomudex. Tomudex se nesmí podávat kojícím ženám. 4.7. Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Po infuzi přípravku Tomudex může dojít k nevolnosti nebo slabosti, a pokud tyto příznaky přetrvávají, mohou narušit schopnost řídit motorová vozidla nebo ovládat stroje. 4.8. Nežádoucí účinky Tomudex může, stejně jako ostatní cytotoxické přípravky, vyvolávat některé nežádoucí účinky. Nejčastěji se jedná o reverzibilní působení na hemopoetický systém, jaterní enzymy a gastrointestinální trakt. Tabulka 1 ukazuje možné vedlejší účinky vyskytující se při léčbě pokročilého kolorektálního karcinomu Tomudexem. Nežádoucí účinky jsou shrnuty v následující tabulce s frekvencemi výskytu: : 1/10 : 1/100 to < 1/10 : 1/1000 to < 1/100 Vzácné: 1/10,000 to < 1/1,000 Velmi vzácné < 1/10,000; není známo (z dostupných údajů nelze odhadnout). Tabulka 1: Nežádoucí účinky při léčbě pokročilého kolorektálního karcinomu Tomudexem podle klasifikace Třídy tělesného systému a frekvence Tělesný systém Četnost Nežádoucí reakce Infekce a infestace Zánět kůže, sepse, syndrom podobný chřipce Poruchy krve a lymfatického systému Leukopenie (hlavně neutropenie) a, b Anemie a Thrombocytopenie a, b Poruchy metabolismu a Anorexie výživy Dehydratace Poruchy nervového Bolest hlavy systému Hypertonie (obvykle svalové křeče) Poruchy chuti Poruchy oka Zánět spojivek Gastrointestinální Nausea c poruchy Průjem d,e Zvracení c,e Zácpa Bolest břicha Stomatitida Dyspepsie Tvorba vředů v ústech Není známo Gastrointestinální krvácení f,g Stránka 4 z 10

Tělesný systém Četnost Nežádoucí reakce Poruchy jater a Často Hyperbilirubinemie žlučových cest Poruchy kůže a podkožní tkáně Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Vyšetření Vyrážka Alopecie Pruritus Pocení Deskvamace Atralgie Astenie h Horečka h Mukositida Periferální otok Bolest Malátnost zvýšená hladina ALT i zvýšená hladina AST i Úbytek váhy Zvýšení hladiny alkalické fosfatázy a Leukopenie (především neutropenie), anemie a thrombocytopenie, samostatně nebo v kombinaci, jsou obvykle mírné až středně závažné, objevují se v průběhu prvního nebo druhého týdne po léčbě a vymizí do třetího týdne po léčbě. b Může se vyskytnout závažná (WHO stupeň 3 a 4) leukopenie (především neutropenie) a thrombocytopenie stupně WHO 4, které mohou být životu nebezpečné nebo fatální, pokud jsou doprovázeny příznaky gastrointestinální toxicity. c Nausea a zvracení jsou obvykle mírné (stupeň WHO 1 a 2), obvykle se vyskytují během prvního týdne užívání přípravku Tomudex a dají se zvládnout antiemetiky. d Průjem je obvykle mírný nebo středně závažný (stupeň WHO 1 a 2) a může se objevit kdykoli po podání Tomudexu. Může se však vyskytnout také závažný průjem (stupeň WHO 3 a 4), který může být asociovaný se supresí hematologického systému, hlavně s leukopenií (převážně s neutropenií). V takovém případě může být potřeba další léčbu přerušit nebo snížit dávkování dle stupně toxicity (viz Bod 4.2 Dávkování a způsob podávání). e Průjem a zvracení mohou být závažné, a pokud nejsou léčeny, mohou způsobit dehydrataci a v jejím důsledku hypovolemii a poškození ledvin. f ze spontánních hlášení g Gastrointestinální krvácení může být doprovázeno mukositidou a/nebo trombocytopenií. h Astenie a horečka jsou obvykle mírné až středně závažné v prvním týdnu léčby Tomudexem a reversibilní. Může se vyskytnout závažná astenie, která může být doprovázena malátností a syndromem podobným chřipce. i Nárůsty hladin AST a ALT jsou obvykle asymptomatické a spontánně mizející, pokud nesouvisí s progresí základní malignity. Nejčastěji se vyskytující nežádoucí účinky v klinických studiích u pacientů s maligním pleurálním mesoteliomem léčených Tomudexem a cisplatinou jsou uvedeny v tabulce 2. Nežádoucí účinky jsou definovány jako: : 1/10 : 1/100 to < 1/10 Stránka 5 z 10

: 1/1000 to < 1/100 Vzácné: 1/10,000 to < 1/1,000 Velmi vzácné < 1/10,000; není známo (z dostupných údajů nelze odhadnout). Tabulka 2: Nežádoucí účinky při léčbě pokročilého maligního pleurálního mesoteliomu Tomudexem v kombinaci s cisplatinou podle klasifikace Třídy tělesného systému a frekvence Tělesný systém Četnost Nežádoucí reakce Infekce a infestace méně časté Infekce bez neutropenie Poruchy krve a lymfatického systému vzácné Neutropenie Leukopenie Poruchy metabolismu a výživy Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Poruchy nervového systému Poruchy ucha a labyrintu Gastrointestinální poruchy Poruchy kůže a podkožní tkáně Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Vzácné Vzácné Vzácné Vzácné Vzácné Anorexie Kašel, Dyspnoe, Bolest na prsou nesouvisející se srdečními problémy nebo zánětem pleura, Bolest pohrudnice Bolest hlavy Závratě Senzorická neuropatie Tinitus Ztráta sluchu Nausea Zvracení Zácpa Průjem Stomatitida/faryngitida Bolest břicha Gastritida Alopecie Pocení, vyrážka/olupovaní kůže Atralgie Únava Oedém Horečka v nepřítomnosti neutropenie Pokles tělesné hmotnosti Většina těchto vedlejších příznaků byla mírně nebo středně v závažných (CTC stupeň 1 nebo 2), vedlejší účinky stupně 3 nebo 4 vyskytující se u 5% nebo více pacientů byly nausea, zvracení, únava a dyspnoe. Laboratorní abnormality stupně 3 nebo 4 vyskytující se u 5% či více procent pacientů byly: neutropenie (16%) a leukopenie (7%). Nejčastěji se vyskytující nežádoucí účinky v klinických studiích u pacientů s maligním pleurálním mesoteliomem léčených Tomudexem a oxaliplatinou jsou uvedeny v tabulce 2. Stránka 6 z 10

Nežádoucí účinky jsou definovány jako: : 1/10 : 1/100 to < 1/10 : 1/1000 to < 1/100 Vzácné: 1/10,000 to < 1/1,000 Velmi vzácné < 1/10,000; není známo (z dostupných údajů nelze odhadnout). Tabulka 2: Nežádoucí účinky při léčbě pokročilého maligního pleurálního mesoteliomu Tomudexem v kombinaci s oxaliplatinou podle klasifikace Třídy tělesného systému a frekvence Tělesný systém Četnost Nežádoucí reakce Poruchy krve a Anémie lymfatického systému Neutropenie Leukopenie Trombocytopenie Poruchy metabolismu a Anorexie výživy Poruchy nervového Parestesie systému Ćasté Distální parestesie Křeče v čelistech Dysastezie Gastrointestinální poruchy Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Nausea Zvracení Průjem Zácpa Bolest žaludku Astenie Pokles tělesné hmotnosti Horečka Vyšetření Zvýšená hladina ALT Zvýšená hladina AST Většina těchto vedlejších účinků byla mírně nebo středně závažných (CTC stupeň 1 nebo 2), vedlejší účinky stupně 3 nebo 4 vyskytující se u 5% nebo více pacientů byly astenie, anorexie, zvýšení hladiny ALT, nausea, neutropenie, leukopenie a průjem. 4.9. Předávkování Neexistují žádné klinické zkušenosti s předávkováním. V případě náhodného podání nadměrné dávky přípravku je možno na základě preklinických údajů podat leukovorin. Leukovorin se může podávat, na základě klinických zkušeností s jinými antifoláty, v dávce 25 mg/m² i.v. každých 6 hodin. S prodlužujícím se intervalem mezi podáním přípravku Tomudex a leukovorinu se snižuje účinnost leukovorinu jakožto prostředku neutralizujícího toxicitu. Předpokládá se, že projevy předávkování budou totožné s vystupňovanými nežádoucími účinky. Pacienty je proto třeba pečlivě monitorovat a sledovat projevy gastrointestinální toxicity a hematotoxicity. Léčba je symptomatická a podpůrná. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI Farmakoterapeutická skupina: cytostatikum, analogy kyseliny listové, raltitrexed ATC kód: L01BA03 5.1. Farmakodynamické vlastnosti Raltitrexed je folátový analog patřící do skupiny antimetabolitů, má silný inhibiční účinek na enzym thymidylátsyntetázu (TS). Raltitrexed působí na rozdíl od jiných antimetabolitů, jako je 5-fluorouracil Stránka 7 z 10

nebo methotrexat, jako přímý specifický inhibitor TS. TS je klíčový enzym pro de novo syntézu thymidintrifosfátu (TTP), nukleotidu, který je výhradně zapotřebí pro syntézu deoxyribonukleové kyseliny (DNA). Inhibice TS způsobuje fragmentaci DNA a buněčnou smrt. Raltitrexed je do buněk transportován pomocí redukované kyseliny listové jako nosiče (RFC) a pak je intenzívně polyglutamylován pomocí enzymu folylpolyglutamátsyntetázy (FPGS) na polyglutamátové formy, které přetrvávají v buňkách a jež jsou ještě účinnějšími inhibitory TS. Polyglutamylace raltitrexedu zvyšuje schopnost inhibice TS a prodlužuje délku inhibice TS v buňkách, což pravděpodobně zlepšuje jeho protinádorové působení. Polyglutamylace může také přispívat ke zvýšené toxicitě způsobené retencí přípravku v normálních tkáních. V klinických studiích u pacientů s pokročilým kolorektálním karcinomem nebo maligním mesoteliomem prokazoval Tomudex podávaný v dávce 3 mg/ m 2 intravenózně každé 3 týdny klinickou antitumorovou aktivitu s akceptovatelným toxicitním profilem. V léčbě pokročilého kolorektálního karcinomu byly vedeny čtyři rozsáhlé klinické studie. Ve dvou ze tří porovnatelných studií nebyla zaznamenána žádná statisticky významná rozdílnost mezi TOMUDEXEM a kombinací 5-fluororacilu a leukovorinu v přežití, zatímco jedna studie vykázala statisticky významný rozdíl ve prospěch kombinace 5-fluorocilu a leukovorinu. TOMUDEX podávaný samostatně byl v celkovém procentu odpovědí stejně účinný jako kombinace 5-fluorocilu a leukovorinu ve všech studiích. S pacienty bez předchozí chemoterapie s maligním mesoteliomem byly vedeny dvě klinické studie s TOMUDEXEM v kombinaci s deriváty platiny. Ve fázi III studie bylo celkové přežití statisticky významně vyšší u TOMUDEXU s cisplatinou než u cisplatiny v monoterapii (medián přežití byl 11,4 vs. 8,8 měsíců respektivne), s celkovým procentem odpovědí 23,64% (vs. 13,6% pro cisplatinu v monoterapii). Ve fázi II studie bylo celkové procento odpovědi pro kombinaci TOMUDEXU a oxaliplatiny 20%. 5.2. Farmakokinetické vlastnosti Křivka závislosti koncentrace na čase je po intravenozním podání 3 mg/m² trojfázová: po dosažení nejvyšší koncentrace na konci infuze následuje rychlý počáteční sestup koncentrace. Souhrn hlavních farmakokinetických parametrů u pacientů, kterým byly podávány intravenózní infuze raltitrexedu 3,0 mg/ m 2 Cmax AUC0-inf CL CLr Vss (1) t1/2beta (h) t1/2gamma (h) (ng/ml) (ng.h/ml) (ml/min) (ml/min) 656 1856 51.6 25.1 548 1.79 198 Maximální koncentrace raltitrexedu v rozsahu klinicky testovaných dávek narůstají lineárně s dávkou. Při opakovaném podávání každé 3 týdny nedocházelo u pacientů s normální funkcí ledvin ke klinicky signifikantní akumulaci raltitrexedu v plasmě. Raltitrexed se vylučuje (asi 50 %) v nezměněné formě hlavně močí. Raltitrexed se vylučuje také ve stolici, asi 15 % radioaktivně značené dávky se vyloučí během 10 dnů. Ve studii se [ 14 C]-raltitrexedem se během trvání studie nepodařilo zachytit asi polovinu radioaktivně značených molekul. To svědčí pro názor, že část raltitrexedu je po skončení doby sledování (29 dní) zadržena uvnitř tkání, možná jako raltitrexedpolyglutamát. Stopová množství radioaktivně značených molekul byla detekována 29.den v erytrocytech. Mírné až střední poškození jater vede k mírnému poklesu plazmatické clearance o méně než 25 %. Mírné až střední poškození ledvin (clearance kreatininu 25-65 ml/min) má za následek výrazný pokles (asi 50 %) plazmatické clearance raltitrexedu. Farmakokinetika raltitrexedu nezávisí na věku ani pohlaví. Farmakokinetika nebyla hodnocena u dětí. 5.3. Preklinická data ve vztahu k bezpečnosti přípravku Studie prováděné na zvířatech zabývající se perivaskulární tolerancí neodhalily žádnou významnou iritační reakci. Akutní toxicita: Přibližné hodnoty LD 50 pro myš a potkana jsou 875-1249 mg/kg, resp.> 500 mg/kg. Dávky 750 mg/kg a vyšší způsobují u myší smrt vyvolanou celkovou toxicitou. Stránka 8 z 10

Chronická toxicita: Při výzkumech toxicity při dlouhodobém podávání, kdy byl přípravek aplikován potkanům nepřetržitě po dobu 1 měsíce a přerušovaně po 6 měsíců, bylo zjištěno, že toxicita je spojena výhradně s cytotoxickou povahou přípravku. Hlavními cílovými orgány byly gastrointestinální trakt, kostní dřeň a varlata. V podobných studiích u psů vyvolaly kumulativní hladiny přípravku, podobné těm, které se používají klinicky, pouze farmakologicky navozené změny proliferativních tkání. Cílové orgány u psa byly tudíž podobné jako u potkana. Mutagenicita: Tomudex neměl mutagenní účinek při Amesových testech, ani při doplňkových testech používajících E.coli nebo ovariální buňky čínského křečka. Při výzkumech lidských lymfocytů in vitro působil Tomudex zvýšený počet chromozomálních poškození. Uvedený účinek se zlepšil po přidání tymidinu, čímž bylo prokázáno, že je způsoben antimetabolickou povahou přípravku. Mikronukleární studie prováděné u potkanů naznačují, že Tomudex v cytotoxických dávkách může působit chromozomální poškození v kostní dřeni. Reprodukční toxikologie: Studie fertility prováděné na potkanech nasvědčují možnosti, že Tomudex působí negativně na mužskou plodnost. Plodnost se navrací k normálu za tři měsíce po vysazení přípravku. Tomudex vede u březích potkaních samic k odumírání embryí a k fetálním abnormalitám. Karcinogenita: Karcinogenní účinky přípravku Tomudex nebyly zkoumány. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1. Seznam pomocných látek Mannitol, heptahydrát nebo dodekahydrát hydrogenfosforečnanu sodného, roztok hydroxidu sodného 1 mol/l 6.2. Inkompatibility V současné době nejsou známy údaje o inkompatibilitě, proto se Tomudex nesmí míchat s žádnými dalšími léčivy. 6.3. Doba použitelnosti 3 roky. Chemická a fyzikální stabilita po naředění byla doložena na dobu 24 h při teplotě 2-8 C. Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě. 6.4. Zvláštní opatření pro uchovávání Uchovávejte při teplotě do 25 C. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem. 6.5. Druh obalu a velikost balení Lahvička z bezbarvého skla, bromobutylová gumová zátka, hliníková čepička, polypropylenový kryt, krabička. Velikost balení: 1x2 mg. 6.6. Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním Každá lahvička s obsahem 2 mg raltitrexedu se rozpustí ve 4 ml sterilní vody na injekce, tím vznikne roztok o koncentraci 0,5 mg/ml. Příslušná dávka roztoku se rozředí v 50-250 ml 0,9 % roztoku NaCl nebo 5 % roztoku glukosy a podává se jako krátkodobá intravenózní infuze po dobu 15 minut. Tomudex ani látky používané pro rozpuštění a ředění neobsahují konzervační nebo bakteriostatické přísady. Tomudex se proto musí rozpouštět a ředit za aseptických podmínek a doporučuje se roztok přípravku Tomudex použít co nejdříve. Rozpuštěný přípravek se může skladovat v chladničce při 2-8 C maximálně 24 hodin. Rozředí-li se rozpuštěný Tomudex 0,9 % NaCl nebo 5 % glukosou, doporučuje se takto připravený roztok aplikovat co nejdříve po jeho přípravě. Naředěný roztok se musí spotřebovat do 24 hodin od rozpuštění lyofilizovaného prášku přípravku Tomudex. Nespotřebované množství roztoku je třeba po uplynutí 24 hodin zlikvidovat. Stránka 9 z 10

Rozpuštěný ani rozředěný roztok není třeba chránit před světlem. Částečně použité lahvičky nebo naředěné roztoky neskladujte pro další pacienty. Veškeré nepoužité injekce i zbylé rozpuštěné roztoky se musí zlikvidovat podle předpisů platných pro cytotoxické látky. Tomudex mohou rozpouštět a ředit pouze školené osoby na místech speciálně vyhrazených pro ředění cytotoxických látek. S cytotoxickými přípravky, jako je Tomudex, nesmí pracovat těhotné ženy. Rozpouštění injekcí se má normálně provádět ve speciálních prostorách s odsáváním, např. v laminárním boxu, a pracovní povrchy mají být pokryty jednoúčelovým absorpčním papírem s plastovým podkladem. Musí se používat vhodný ochranný oděv, včetně chirurgických jednoúčelových rukavic a ochranných brýlí. V případě potřísnění kůže omyjte postižené místo ihned vodou. Dojde-li k postižení oka, vyplachujte ho čistou vodou alespoň 10 minut a držte přitom víčka od sebe. Vyhledejte lékařskou pomoc. Rozlitý roztok vyčistěte standardním způsobem. Odpadový materiál se musí v souladu s předpisy o zacházení s cytotoxickými látkami spálit. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Hospira UK Limited, Royal Leamington Spa, Velká Británie 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO: 44/387/00-C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/ PRODLOUŽENÍ REGISTRACE 12.7.2000 / 21.1. 2009 10. DATUM REVIZE TEXTU: 25.5.2011 Stránka 10 z 10