Příloha č. 2 ke sdělení sp.zn. sukls126292/10, sukls126322/10 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU NITREPRESS 10 NITREPRESS 20 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 2. SLOŽENÍ KVALITATIVNÍ I KVANTITATIVNÍ Nitrendipinum 10 mg nebo 20 mg v jedné tabletě. 3. LÉKOVÁ FORMA Tablety. Popis přípravku: NITREPRESS 10: Světle žluté kulaté bikonvexní tablety o průměru 5,85-6,15 mm a výšce 2,7-3,3 mm. NITREPRESS 20: Světle žluté kulaté tablety se zkosenými hranami o průměru 7,85-8,5 mm a výšce 3,2-3,8 mm, se čtvrtící rýhou na jedné straně. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Indikace Přípravek NITREPRESS se používá k léčbě esenciální hypertenze u dospělých pacientů. 4.2 Dávkování a způsob podání Dávkování je třeba volit individuálně podle závažnosti onemocnění a reaktivity pacienta. U dospělých pacientů je obvyklé toto dávkování: NITREPRESS 10: Užívá se 2x denně (ráno a večer v intervalu cca 12 hodin) po jedné tabletě přípravku NITREPRESS 10, tj. 2x denně vždy po 10 mg nitrendipinu. V případě potřeby lze dávkování pozvolna zvyšovat až na 2x denně po dvou tabletách přípravku NITREPRESS 10 (tj. 2x denně vždy po 20 mg nitrendipinu). Maximální celodenní dávka je 40 mg nitrendipinu (tj. 4 tablety přípravku NITREPRESS 10). NITREPRESS 20: Užívá se jednou denně, vždy ráno, po jedné tabletě přípravku NITREPRESS 20, tj. denně 20 mg nitrendipinu. V případě potřeby lze dávkování zvýšit až na 2x denně po jedné tabletě přípravku NITREPRESS 20 (tj. 2x denně, ráno a večer v intervalu cca 12 hodin, vždy po 20 mg nitrendipinu). Maximální celodenní dávka je 40 mg nitrendipinu (tj. 2 tablety přípravku NITREPRESS 20). Terapie bývá dlouhodobá. U pacientů s poruchou jaterních funkcí a zejména u starších pacientů může být metabolizmus nitrendipinu zpomalen a jeho účinek prodloužen a zesílen. U těchto pacientů je třeba zahájit dávkování 10 mg nitrendipinu denně (tj. jednou tabletou přípravku NITREPRESS 10 nebo jednou polovinou tablety přípravku NITREPRESS 20) za pečlivého monitorování krevního tlaku; pokud by i při tomto dávkování byl hypotenzívní účinek příliš silný, je třeba přejít na terapii jiným léčivem. 1/6
Způsob podání: Tablety se užívají po jídle, celé, nerozkousané, a zapijí se malým množstvím tekutiny. Nesmějí se zapíjet grapefruitovou šťávou; mohla by se neodhadnutelně zesílit účinnost přípravku. 4.3 Kontraindikace Přípravek NITREPRESS je kontraindikován za těchto okolností: - při přecitlivělosti vůči nitrendipinu, vůči kterékoli jiné složce přípravku anebo vůči jiným blokátorům vápníkového kanálu dihydropyridinové skupiny; - při šokových stavech; - při těžké stenóze aortálních chlopní a při těžké subvalvulární stenóze; - při nestabilní angíně pectoris; - při čerstvém infarktu myokardu (v průběhu prvních 4 týdnů); - v graviditě a laktaci. - současné intravenózní podání nitrendipinu s beta-sympatolytiky 4.4 Zvláštní upozornění U pacientů s dekompenzovanou srdeční insuficiencí a u pacientů se sick-sinus syndromem (pokud není pacient zajištěn kardiostimulací) je při podávání přípravku NITREPRESS nutná obzvláštní opatrnost s pečlivým monitorováním pacienta. Přípravek NITREPRESS není určen pro podávání dětem; u této věkové skupiny není k dispozici dostatek zkušeností. 4.5 Interakce Účinky nitrendipinu a jiných antihypertenzív se mohou vzájemně zesilovat. Např. kombinace s alfa-1-sympatolytikem prazosinem může vyvolat hlubokou hypotenzi. Při kombinaci s betasympatolytiky je nutné pečlivé monitorování pacienta, protože se může vyvinout výrazná hypotenze a někdy i srdeční insuficience. Současné intravenózní podání beta-sympatolytik a nitrendipinu je kontraindikováno. Účinek nitrendipinu může zesílit současné podávání cimetidinu a ranitidinu, které zvyšují koncentraci nitrendipinu v plazmě. Grapefruitová šťáva inhibuje oxidativní metabolizmus nitrendipinu a může tak zvýšit jeho koncentraci v plazmě i jeho účinek. Na základě zkušeností s nifedipinem lze předpokládat, že rifampicin v důsledku enzymové indukce urychluje metabolizmus nitrendipinu a že by mohl oslabit jeho účinek; při současném podávání rifampicinu a nitrendipinu může být proto nutné přizpůsobení (zvýšení) dávek nitrendipinu. Podrobné interakční studie, které by hodnotily potenciální interakce mezi nitrendipinem a známými induktory (fenytoin, fenobarbital, karbamazepin) nebo inhibitory (např. ketokonazol, ritonavir, saquinavir, erytromycin) cytochromu P450 3A4 nebyly prováděny. Tyto interakce jsou však teoreticky možné. 2/6
Nitrendipin zvyšuje plazmatickou koncentraci digoxinu. Při současném podání je proto nutné sledovat, zda nedochází k příznakům předávkování digoxinem a případně monitorovat koncentraci kardiotonika v plazmě. V případě potřeby je nutné snížit dávkování digoxinu. Blokátory vápníkových kanálů mohou zesílit negativně inotropní účinky antiarytmik (např. amiodaronu, chinidinu); v kombinaci s antiarytmiky mohou také způsobit sinusovou zástavu, příp. AV-blok. Nitrendipin může zesílit účinek některých myorelaxancií (pankuronia, vekuronia). 4.6 Těhotenství a kojení V experimentálních studiích nevyvolal nitrendipin v dávkách do 10 mg/kg p.o. poruchy reprodukčních ani fertilitních funkcí u pokusných potkanů; u opic vyvolaly dávky 100 mg/kg jednak toxické projevy u březích samic, jednak zřetelné poruchy ve vývoji falang u jejich fétů. O ovlivnění vývoje plodu u člověka není dostatek zkušeností. Protože v experimentu byly nepříznivé účinky v době gravidity prokázány, nesmí se nitrendipin v období gravidity podávat. Malá množství nitrendipinu přestupují do mateřského mléka; pro nedostatek zkušeností s možným ovlivněním kojence se nitrendipin kojícím ženám podávat nesmí, resp. žena užívající nitrendipin nesmí kojit. 4.7 Možnost snížení pozornosti při řízení motorových vozidel a při obsluze strojů Nitrendipin tak jako všechny látky snižující krevní tlak, může individuálně rozdílně snižovat schopnost rychlé a účelné reakce, a to zejména na začátku terapie a při zvyšování dávek. NITREPRESS je třeba zařadit mezi přípravky s možností mírného nepříznivého ovlivnění schopnosti řídit motorové vozidlo a obsluhovat stroje. Pacient může tyto činnosti vykonávat pouze s výslovným povolením lékaře, který zhodnotil jeho individuální reakci na podávaný přípravek. 4.8 Nežádoucí účinky Přípravek NITREPRESS se obvykle dobře snáší, mohou se však objevit tyto nežádoucí účinky: Zejména na začátku terapie se často může vyskytnout flush resp. erytém, které však bývají přechodné. V prvních týdnech terapie se může objevit polyurie. Občas se mohou objevit závratě, únava, trávicí poruchy (nevolnost, pocit plnosti v břiše, průjem nebo zácpa, zvracení), bolesti hlavy, hypotenze, parestézie, tachykardie, palpitace a otoky bérců jako následek vazodilatace. Zejména na začátku terapie se občas mohou objevit záchvaty anginy pectoris, případně se u pacientů se stávající anginou pectoris může zvýšit frekvence, prodloužit trvání a prohloubit závažnost záchvatů. V takovém případě je nutné terapii přípravkem NITREPRESS ukončit, pokud existuje pravděpodobnost kauzální souvislosti s podáváním nitrendipinu. Ojediněle byla popsána i koincidence s infarktem myokardu. Vzácně se vyvinou alergické kožní reakce (pruritus, urtikarie, exantémy) anebo nervozita. 3/6
Zejména po vyšším dávkování se vzácně vyvine myalgie, tremor a mírné přechodné změny zrakového vnímání. Ojediněle se po dlouhodobé terapii vyvine hyperplazie gingivy, která však po přerušení terapie vymizí. Ojediněle se především u starších pacientů a po dlouhodobé terapii může objevit gynekomastie, která však po vysazení léku ustoupí. Ojediněle se zvýší aktivita jaterních enzymů (alkalické fosfatázy, SGOT, SGPT), které vymizí po vysazení léčiva. 4.9 Předávkování Akutní toxicita nitrendipinu u pokusných zvířat není vysoká; hodnota LD 50 po p.o. podání nitrendipinu u potkanů se pohybuje kolem 2 500 mg/kg, u psů kolem 100 mg/kg. Příznaky předávkování u člověka: Flush, bolesti hlavy, hluboký pokles krevního tlaku, selhávání frekvence - bradykardie, tachykardie. Terapie při předávkování: Je třeba odstranit účinnou látku a obnovit stabilitu oběhových funkcí. oběhu, změny srdeční Po p.o. podání je indikována laváž žaludku případně s laváží tenkého střeva. Při podání laxancií je třeba uvážit, že blokátory vápníkových kanálů inhibují činnost střevní svaloviny a mohou vyvolat až střevní atonii. Hemodialýza nemá význam (nitrendipin není dialyzovatelný). Výraznou bradykardii lze léčit symptomaticky atropinem nebo orciprenalinem nebo dočasným zavedením pacemakeru. Při hypotenzi následkem kardiogenního šoku a arteriální vazodilatace se podává kalcium (1 až 2 g calcii gluconas i.v.), dopamin (až 25 mikrog/kg za minutu), dobutamin (15 mikrog/kg za minutu), adrenalin, noradrenalin. Dávkování se řídí dosaženým účinkem. Koncentrace vápníku v séru by se měly pohybovat na horní hranici normy anebo mírně nad ní. Naproti tomu by se mělo jen velmi opatrně a za stálého monitorování hemodynamiky postupovat při případném dodatečném doplňování tekutin resp. objemu obíhající tekutiny, protože hrozí přetížení srdce. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Přípravek NITREPRESS je antihypertenzívum, blokátor vápníkového kanálu. Nitrendipin jakožto blokátor vápníkového kanálu inhibuje vstup vápníkových iontů buněčnou membránou do buněk hladkého svalstva cév. Z toho plyne řada důsledků: - ochrana před zvýšeným influxem kalcia do buňky; - inhibice myogenní vazokonstrikce, závislé na vápníku; - snížení periferní cévní rezistence; - snížení patologicky zvýšeného krevního tlaku; - mírný natriuretický účinek, zejména na začátku terapie. 4/6
5.2 Farmakokinetické vlastnosti Absorpce: Nitrendipin se po p.o. podání dobře a rychle vstřebává; absorbuje se přibližně 88% účinné látky. Poločas absorpce po orálním podání 10 mg nitrendipinu i 20 mg nitrendipinu je 30-60 minut. C max (nejvyšší dosažená koncentrace ) v plazmě po podání 10 mg p.o. je 3,6 ± 1,7 nanog/ml (udán geometrický průměr ± geometrická směrodatná odchylka), t max (doba od aplikace do dosažení C max ) je 1,8 ± 1,7 h; po podání 20 mg je C max 6,7 ± 2,2 nanog/ml, t max je 1,3 ± 1,7 h. First-pass effect je cca 70-80 %. Biologická dostupnost po podání látky v roztoku je 20-30 %, relativní biologická dostupnost (tj. poměr tablety : roztok) je 1 : 1,3. Distribuce: Na bílkoviny krevní plazmy se váže 97-99 % plazmatického nitrendipinu. Poměr koncentrací látky v plazmě a v erytrocytech je 1 : 1. Hemodialýzou ani peritoneální dialýzou se nitrendipin z krve odstranit nedá. Distribuční objem po dosažení rovnovážného stavu (steady state VD, VD SS ) po podáni nitrendipinu i.v. je 5,0 ± 1,6 l/kg. Po dosažení rovnovážného stavu se nitrendipin ani jeho metabolity nekumulují. Nitrendipin pravděpodobně prostupuje hematoencefalickou bariérou. Prostupuje placentou (u potkaních fétů dosahuje měřitelné, ale výrazně nižší koncentrace než v mateřské krvi). Do mateřského mléka přestupuje v malých množstvích, jeho koncentrace v mléce dosahuje koncentrací v krvi. Eliminace: Eliminační poločas je 8-12 h. Nitrendipin se kompletně metabolizuje metabolickými cestami I. i II. typu (oxidoredukčními i konjugačními mechanismy), vzniká 5 různých metabolitů; všechny jsou farmakodynamicky neúčinné. Aktivitu jaterních enzymů nitrendipin nemění (nevyvolává ani inhibici, ani indukci). Celková (systémová) clearance i.v. podaného nitredipinu je 18,4 ± 1,2 ml/min/kg. Renální clearance nitrendipinu je rovna nule, tj. nitrendipin se ledvinami v nezměněné formě nevylučuje; kumulativní eliminace metabolitů ledvinami je 35-45 %. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti přípravku Akutní toxicita: viz bod 4.9 Chronická a subchronická toxicita: Tříměsíční podávání nitrendipinu p.o. v dávkách do 100 mg/kg denně nevyvolalo u pokusných potkanů nepříznivé účinky. Tumorigenní a mutagenní účinky: In vivo ani in vitro nebyly nalezeny mutagenní účinky; u potkanů (v dávkách do 125 mg/kg denně po 2 roky) ani u myší (v dávkách do 100 mg/kg denně po 21 měsíců) nebyly zjištěny karcinogenní účinky. 5/6
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam všech pomocných látek Maydis amylum, cellulosum microcristallinum, povidonum 25, crospovidonum, natrii laurilsulfas, magnesii stearas, silica colloidalis anhydrica. 6.2 Inkompatibility Nejsou známy. 6.3 Doba použitelnosti NITREPRESS 10: 5 let NITREPRESS 20: 5 let 6.4 Uchovávání Uchovávat v původním vnitřním obalu. 6.5 Druh obalu a velikost balení Obal: Blistr PP/Al červený neprůhledný, příbalová informace, papírová skládačka. Balení: 20, 28, 30, 50 a 100 tablet 6.6 Návod k použití Bez zvláštních upozornění. Tablety vyjměte z blistru bezprostředně před použitím. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI HEXAL AG, Industriestrasse 25, 83607 Holzkirchen, Německo 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO NITREPRESS 10: 58/155/01-C NITREPRESS 20: 58/156/01-C 9. DATUM REGISTRACE/DATUM PRODLOUŽENÍ REGISTRACE 18.4.2001 / 4.3. 2009 10. DATUM POSLEDNÍ REVIZE TEXTU 14.7.2010 6/6