Příloha č. 2 k rozhodnutí o změně registrace sp.zn. sukls16258/2013 a příloha k sp. zn. sukls170996/2011 a sukls218864/2011

Příloha č. 2 k rozhodnutí o změně registrace sp.zn. sukls16258/2013 a příloha k sp. zn. sukls170996/2011 a sukls218864/2011 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Rivastigmin-ratiopharm 1,5 mg Rivastigmin-ratiopharm 3,0 mg Rivastigmin-ratiopharm 4,5 mg Rivastigmin-ratiopharm 6,0 mg tvrdé tobolky SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Rivastigmin-ratiopharm 1,5 mg: Jedna tobolka obsahuje rivastigminum 1,5 mg ve formě rivastigmini tartras. Rivastigmin-ratiopharm 3,0 mg: Jedna tobolka obsahuje rivastigminum 3,0 mg ve formě rivastigmini tartras. Rivastigmin-ratiopharm 4,5 mg: Jedna tobolka obsahuje rivastigminum 4,5 mg ve formě rivastigmini tartras. Rivastigmin-ratiopharm 6,0 mg: Jedna tobolka obsahuje rivastigminum 6,0 mg ve formě rivastigmini tartras. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 3. LÉKOVÁ FORMA Tvrdá tobolka 1,5 mg Tvrdé želatinové tobolky velikosti 2 s neprůhlednou žlutou vrchní a spodní částí, obsahující téměř bílý až nažloutlý prášek. 3 mg Tvrdé želatinové tobolky velikosti 2 s neprůhlednou oranžovou vrchní a spodní částí, obsahující téměř bílý až nažloutlý prášek. 4,5 mg Tvrdé želatinové tobolky velikosti 2 s neprůhlednou červenou vrchní a spodní částí, obsahující téměř bílý až nažloutlý prášek. 6 mg Tvrdé želatinové tobolky velikosti 2 s neprůhlednou červenou vrchní a oranžovou spodní částí, obsahující téměř bílý až nažloutlý prášek. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Symptomatická léčba mírné až středně závažné Alzheimerovy demence. Symptomatická léčba mírné až středně závažné demence u pacientů s idiopatickou Parkinsonovou chorobou. 1/14

4.2 Dávkování a způsob podání Léčba by měla být zahájena a vedena lékařem, který má zkušenosti s diagnostikou a léčbou Alzheimerovy demence nebo demence související s Parkinsonovou chorobou. Diagnózu je třeba stanovit podle aktuálně platných směrnic. Léčba pomocí rivastigminu se zahajuje pouze v případě, že je k dispozici pečovatel/pečovatelka, který/která bude užívání léčivého přípravku u pacienta pravidelně sledovat. Rivastigmin se podává dvakrát denně, při ranním a večerním jídle. Tobolky se polykají celé. Úvodní dávka 1,5 mg dvakrát denně. Titrace dávky Počáteční dávka je 1,5 mg dvakrát denně. Pokud je tato dávka dobře tolerována nejméně po dobu dvou týdnů léčby, může se zvýšit na 3 mg dvakrát denně. Následné navýšení na 4,5 mg a poté na 6 mg dvakrát denně by mělo být také založeno na dobré toleranci aktuálně užívané dávky a o takovém navýšení lze uvažovat vždy až po minimálně dvou týdnech léčby daným dávkováním. Pokud se u pacientů s demencí související s Parkinsonovou chorobou objeví během léčby nežádoucí účinky (např. nevolnost, zvracení, bolest břicha nebo ztráta chuti k jídlu), úbytek tělesné hmotnosti či zhoršení extrapyramidových příznaků (např. třes), je možné situaci řešit vynecháním jedné nebo více dávek. Jestliže nežádoucí účinky přetrvávají, měla by být denní dávka přechodně snížena na předchozí dobře tolerovanou dávku nebo by měla být léčba přerušena. Udržovací dávka Účinná dávka je 3 až 6 mg dvakrát denně; pro dosažení maximální terapeutické prospěšnosti se u pacientů udržuje nejvyšší dobře tolerovaná dávka. Doporučená maximální denní dávka je 6 mg dvakrát denně. Udržovací léčba může pokračovat, dokud pacientovi přináší prospěch. Klinický přínos rivastigminu se proto pravidelně posuzuje, a to zvláště u pacientů, kteří jsou léčeni dávkami nižšími než 3 mg dvakrát denně. Pokud po třech měsících léčby udržovací dávkou nedojde u pacienta k příznivému ovlivnění symptomů demence, léčba by se měla přerušit. O vysazení léčby by se mělo také uvažovat v případě, když už déle není patrný její terapeutický účinek. Individuální odpověď na léčbu rivastigminem není možno předvídat. Nicméně, výraznější účinek léčby byl patrný u pacientů trpících Parkinsonovou chorobou s příznaky středně závažné demence. Podobně byl vyšší účinek taktéž pozorován u pacientů s Parkinsonovou chorobou, kteří trpěli vizuálními halucinacemi (viz bod 5.1). Terapeutický účinek nebyl ve studiích kontrolovaných placebem sledován déle než 6 měsíců. Opětovné zahájení léčby Pokud dojde k přerušení léčby na více než několik dnů, měla by být znovu zahájena dávkou 1,5 mg dvakrát denně. Titrace dávky se pak provádí stejným způsobem, jaký je popsán výše. Porucha funkce ledvin a jater U pacientů s mírnou až středně závažnou poruchou funkce ledvin nebo jater není nutná úprava dávky. Avšak vzhledem ke zvýšené expozici by se u takových pacientů měla přísně dodržovat individuální úprava dávkování s titrací dávky v závislosti na individuální toleranci, protože u pacientů s klinicky signifikantní poruchou funkce ledvin nebo jater se může objevit více nežádoucích účinků (viz body 4.4 a 5.2). U pacientů se závažnou jaterní poruchou se klinické studie neprováděly (viz bod 4.4). Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost rivastigminu u dětí ve věku 0-18 let nebyla stanovena. Nejsou k dispozici žádné údaje. 2/14

Neexistuje žádné opodstatnění pro užívání rivastigminu k léčbě Alzheimerovy demence a demence u pacientů s idiopatickou Parkinsonovou chorobou v pediatrické populaci u dětí ve věku 0-18 let. 4.3 Kontraindikace Tento léčivý přípravek je kontraindikován u pacientů se známou přecitlivělostí na léčivou látkurivastigmin,jiné deriváty karbamátu nebo kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku, uvedenou v bodě 6.1 Předchozí anamnéza reakce v místě aplikace naznačující alergickou kontaktní dermatitidu po aplikaci náplastí s rivastigminem (viz bod 4.4). 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Výskyt a závažnost nežádoucích účinků se obecně zvyšují při vyšších dávkách. Pokud je léčba přerušena na více než několik dnů, měla by být znovu zahájena dávkou 1,5 mg dvakrát denně, aby se možnost výskytu nežádoucích reakcí (např. zvracení) snížila. Po aplikaci náplastí s rivastigminem se mohou objevit reakce v místě aplikace a jsou obvykle mírné nebo střední intenzity. Tyto reakce nejsou samy o sobě známkou senzitizace. Avšak použití rivastigminových náplastí může vést k alergické kontaktní dermatitidě. K podezření na alergickou kontaktní dermatitidu by mělo vést rozšíření reakce v místě aplikace za hranice náplasti, pokud jsou známky intenzivnější lokální reakce (např. zvětšení erytému, edém, papuly, vezikuly) a pokud se příznaky značně nezlepší do 48 hodin po odstranění náplasti. V těchto případech by měla být léčba přerušena (viz bod 4.3). Pacienti, u kterých se rozvine reakce v místě aplikace naznačující alergickou kontaktní dermatitidu na náplasti s rivastigminem, a kteří přesto vyžadují terapii rivastigminem, by měla být léčba zaměněna za perorální rivastigmin pouze po negativním testu na alergii a pod přísným lékařským dohledem. Je možné, že někteří pacienti po sensitizaci rivastigminem ve formě náplastí nebudou moci užívat rivastigmin v žádné formě. Bez ohledu na cestu podání (perorální, transdermální) byli v postmarketinkových hlášeních vzácně uváděni pacienti s disseminovanou kožní reakcí z přecitlivělosti. V těchto případech musí být léčba přerušena (viz bod 4.3). Pacienti a ošetřovatelé mají být podle toho instruováni. Titrace dávky: Krátce po zvýšení dávky byly pozorovány nežádoucí účinky (např. hypertenze a halucinace u pacientů s Alzheimerovou demencí a zhoršení extrapyramidových symptomů, zejména pak třesu, u pacientů s demencí související s Parkinsonovou chorobou). Tyto nežádoucí účinky mohou reagovat na snížení dávky. Pokud tomu tak není, užívání rivastigminu je třeba přerušit (viz bod 4.8). Gastrointestinální poruchy jako nevolnost, zvracení a průjem jsou závislé na dávce, a mohou se objevit zvláště na počátku léčby a/nebo při zvyšování dávky (viz bod 4.8). Tyto nežádoucí účinky se objevují častěji u žen. Pacienti, kteří mají známky nebo příznaky dehydratace po dlouhotrvajícím zvracení nebo průjmu, mohou být léčeni tekutinami podávanými intravenózně a snížením dávky nebo přerušením léčby, pokud je rozpoznána a léčena okamžitě. Dehydratace může mít závažné důsledky. U pacientů s Alzheimerovou chorobou může docházet ke snížení tělesné hmotnosti, které souvisí s léčbou inhibitory cholinesterázy včetně rivastigminu. Proto by se u nich měla tělesná hmotnost během léčby sledovat. V případě silného zvracení spojeného s léčbou rivastigminem se musí vhodně upravit dávkování, jak je doporučeno v bodě 4.2. Některé případy silného zvracení byly spojeny s rupturou jícnu (viz bod 4.8). Docházelo k tomu zejména po navýšení dávky nebo při podávání vysokých dávek rivastigminu. 3/14

Při užívání rivastigminu je nutná zvýšená opatrnost u pacientů se sick sinus syndromem nebo s jinými poruchami srdečního převodu (sinoatriální blok, atrioventrikulární blokáda), (viz bod 4.8). Rivastigmin může vyvolávat zvýšení sekrece žaludeční kyseliny. U pacientů s aktivním žaludečním nebo duodenálním vředem nebo u pacientů s predispozicí k těmto stavům by měla být léčba vedena s opatrností. Inhibitory cholinesterázy se musejí předepisovat s opatrností pacientům s astmatem nebo obstrukční plicní nemocí v anamnéze. Cholinomimetika mohou vyvolávat obstrukci močových cest a epileptické záchvaty nebo je mohou zhoršovat. Při léčbě pacientů, kteří jsou k výskytu těchto stavů predisponováni, se doporučuje opatrnost. Ani u pacientů s těžkou demencí v důsledku Alzheimerovy choroby či v důsledku Parkinsonovy nemoci, ani u pacientů s jinými typy demence nebo s jinými typy poruch paměti (např. snížení kognitivních funkcí vyvolané věkem) se použití rivastigminu neověřovalo. Proto se jeho užívání u této populace pacientů nedoporučuje. Podobně jako jiná cholinomimetika, může rivastigmin zhoršit nebo indukovat extrapyramidové příznaky. Zhoršení stavu (včetně bradykineze, dyskineze, abnormální chůze) a zvýšený výskyt nebo intenzita třesu byly pozorovány u pacientů s demencí související s Parkinsonovou chorobou (viz bod 4.8). Tyto stavy vedly v některých případech až k nutnosti přerušit podávání rivastigminu (např. přerušení léčby z důvodu třesu u 1,7 % pacientů ze skupiny léčené rivastigminem ve srovnání s 0 % u skupiny pacientů, kterým bylo podáváno placebo). Kvůli těmto nežádoucím účinkům se doporučuje klinické sledování. Zvláštní skupiny pacientů Pacienti s klinicky významnou poruchou funkce ledvin nebo jater mohou mít více nežádoucích účinků (viz. body 4.2 a 5.2). U pacientů se závažnou poruchou funkce jater se klinické studie neprováděly. Avšak rivastigmin může být užíván těmito pacienty a nezbytné je pečlivé sledování. Pacienti s tělesnou hmotností do 50 kg mohou mít více nežádoucích účinků a přerušení léčby kvůli nežádoucím účinkům je u nich pravděpodobnější. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Jako inhibitor cholinesterázy může rivastigmin během anestézie zvyšovat účinky myorelaxancií sukcinylcholinového typu. Při výběru anestetik se tedy doporučuje opatrnost. V případě potřeby se může zvážit úprava dávkování nebo přechodné vysazení léčby. Vzhledem ke svým farmakodynamickým účinkům by se rivastigmin neměl podávat současně s jinými cholinomimetickými látkami. Látka též může ovlivňovat účinky anticholinergních léčivých přípravků. Ve studiích u zdravých dobrovolníků nebyly pozorovány žádné farmakokinetické interakce mezi rivastigminem a digoxinem, warfarinem, diazepamem nebo fluoxetinem. Prodloužení protrombinového času vyvolané warfarinem není podáním rivastigminu ovlivněno. Při současném podávání digoxinu a rivastigminu nebyly zjištěny žádné neobvyklé účinky na převodní systém srdce. Ačkoli rivastigmin může inhibovat metabolismus jiných látek zprostředkovaný butyrylcholinesterázou, jeví se metabolické interakce s jinými léčivými přípravky podle způsobu metabolismu rivastigminu jako nepravděpodobné. 4/14

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení Těhotenství Nejsou k dispozici žádné klinické údaje o podávání rivastigminu během těhotenství. U potkanů a králíků nebyly pozorovány žádné účinky na embryonální a fetální vývoj kromě dávek působících toxicky i na matku. V perinatálních a postnatálních studiích na potkanech bylo zjištěno prodloužení gestační doby. Rivastigmin by se neměl během těhotenství podávat, pokud to není nezbytně nutné. Kojení U zvířat rivastigmin přechází do mléka kojících samic., zda se rivastigmin vylučuje do mateřského mléka kojících žen. Proto by ženy při užívání rivastigminu neměly kojit. 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Alzheimerova choroba může způsobit postupné zhoršování schopnosti řídit vozidla nebo ohrozit schopnost obsluhovat stroje. Kromě toho může rivastigmin vyvolávat závratě a ospalost, a to zvláště při zahájení léčby nebo při zvyšování dávky. Důsledkem této skutečnosti je mírný nebo středně závažný vliv rivastigminu na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Proto by schopnost řídit nebo obsluhovat složité stroje u pacientů s demencí léčených pomocí rivastigminu měla být pravidelně posuzována ošetřujícím lékařem. 4.8 Nežádoucí účinky Nejčastěji popisovanými nežádoucími účinky jsou gastrointestinální poruchy zahrnující nevolnost (38 %) a zvracení (23 %), které se objevují zvláště během titrace dávky. V klinických studiích byly k výskytu gastrointestinálních nežádoucích účinků a úbytku tělesné hmotnosti více citlivé ženy než muži. Nežádoucí účinky v tabulce 1 a tabulce 2 jsou řazeny podle MedDRA systému klasifikace orgánových tříd a podle frekvence. Frekvence nežádoucích účinků jsou definovány podle následujících kritérií: velmi časté ( 1/10); časté ( 1/100 až < 1/10); méně časté ( 1/1000 až < 1/100); vzácné ( 1/10000 až < 1/1000); velmi vzácné (< 1/10000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). U pacientů s Alzheimerovou demencí léčených pomocí rivastigminu byly zjištěny nežádoucí účinky, které jsou dále uvedeny v Tabulce 1. Tabulka 1 Infekce a infestace Velmi vzácné Poruchy metabolismu a výživy Psychiatrické poruchy Velmi vzácné Infekce močových cest Anorexie Dehydratace Agitovanost Zmatenost Úzkost Nespavost Deprese Halucinace Agrese, neklid 5/14

Poruchy nervového systému Vzácné Velmi vzácné Srdeční poruchy Vzácné Velmi vzácné Cévní poruchy Velmi vzácné Gastrointestinální poruchy Vzácné Velmi vzácné Velmi vzácné Poruchy jater a žlučových cest Poruchy kůže a podkožní tkáně Vzácné Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Vyšetření Závratě Bolest hlavy Somnolence Třes Synkopa Záchvaty křečí Extrapyramidové symptomy (včetně zhoršení Parkinsonovy choroby) Angina pectoris Srdeční arytmie (např. bradykardie, atrioventrikulární blok, fibrilace síní a tachykardie) Sick sinus syndrom Hypertenze Nevolnost Zvracení Průjem Bolest břicha a dyspepsie Žaludeční a dvanáctníkové vředy Gastrointestinální krvácení Pankreatitida Několik případů silného zvracení doprovázeného rupturou jícnu (viz bod 4.4). Zvýšené hodnoty jaterních testů Hepatitida Hyperhidróza Vyrážka Svědění Únava a astenie Malátnost Pády Snížení hmotnosti Následující nežádoucí účinky byly pozorovány při použití transdermálních náplastí s rivastigminem: delirium, horečka (časté). Tabulka 2 uvádí nežádoucí účinky hlášené během klinických studií u pacientů s demencí spojenou s Parkinsonovou nemocí, kteří byli léčeni tobolkami s rivastigminem. Tabulka 2 Poruchy metabolismu a výživy Snížená chuť k jídlu Dehydratace 6/14

Psychiatrické poruchy Poruchy nervového systému Srdeční poruchy Cévní poruchy Gastrointestinální poruchy Poruchy jater a žlučových cest Poruchy kůže a podkožní tkáně Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Nespavost Úzkost Neklid Vizuální halucinace Deprese Agrese Třes Závratě Somnolence Bolest hlavy Zhoršení Parkinsonovy choroby Bradykineze Dyskineze Hypokineze Rigidita ozubeného kola Dystonie Bradykardie Fibrilace síní Atrioventrikulární blok Sick sinus syndrom Hypertenze Hypotenze Nevolnost Zvracení Průjem Bolest břicha a dyspepsie Zvýšené slinění Hepatitida Hyperhidróza Pády Únava a astenie Porucha chůze Parkinsonská chůze Následující nežádoucí účinky byly pozorovány ve studii u pacientů s demencí spojenou s Parkinsonovou nemocí, kteří byli léčení transdermálními náplastmi s rivastigminem: agitovanost, deprese (časté). V tabulce 3 jsou uvedeny počty a procentuální podíl pacientů ze specifické 24týdenní klinické studie s podáváním rivastigminu pacientům s demencí spojenou s Parkinsonovou nemocí, kdy byly předem určeny nežádoucí účinky, které mohou svědčit o zhoršení příznaků Parkinsonovy nemoci. 7/14

Tabulka 3 Předem stanovené nežádoucí účinky svědčící o zhoršení symptomů parkinsonismu u pacientů s demencí spojenou s Parkinsonovou nemocí Celkový počet sledovaných pacientů Rivastigmin n (%) Placebo n (%) Celkový počet pacientů s předem určenými nežádoucími účinky 362 (100) 99 (27,3) 179 (100) 28 (15,6) Třes 37 (10,2) 7 (3,9) Pády 21 (5,8) 11 (6,1) Parkinsonova nemoc (zhoršení) 12 (3,3) 2 (1,1) Nadměrná sekrece slin 5 (1,4) 0 Dyskineze 5 (1,4) 1 (0,6) Parkinsonismus 8 (2,2) 1 (0,6) Hypokineze 1 (0,3) 0 Pohybové poruchy 1 (0,3) 0 Bradykineze 9 (2,5) 3 (1,7) Dystonie 3 (0,8) 1 (0,6) Poruchy chůze 5 (1,4) 0 Svalová ztuhlost 1 (0,3) 0 Porucha rovnováhy 3 (0,8) 2 (1,1) Ztuhlost pohybového systému 3 (0,8) 0 Celková ztuhlost 1 (0,3) 0 Pohybová dysfunkce 1 (0,3) 0 4.9 Předávkování Příznaky Většina případů náhodného předávkování nebyla spojena s žádnými klinickými známkami nebo příznaky a téměř všichni pacienti se rozhodli v léčbě rivastigminem pokračovat. Pokud se příznaky vyskytly, jednalo se obvykle o nevolnost, zvracení a průjem, hypertenzi nebo halucinace. Vzhledem ke známému vagotonickému účinku inhibitorů cholinesterázy na srdeční rytmus se také může objevit bradykardie a/nebo synkopa. V jednom případě, kdy došlo k požití 46 mg, se pacient po konzervativní léčbě zcela zotavil během 24 hodin. Léčba Jelikož je plazmatický poločas rivastigminu přibližně 1 hodina a délka trvání inhibice acetylcholinesterázy je kolem 9 hodin, doporučuje se, aby v případě asymptomatického předávkování nebyla následujících 24 hodin podána žádná další dávka rivastigminu. Při předávkování doprovázeném závažnou nevolností a zvracením by se mělo zvážit podání antiemetik. Symptomatická léčba dalších nežádoucích účinků se provádí podle potřeby. V případě těžkého předávkování lze použít atropin. Doporučuje se úvodní dávka atropin-sulfátu 0,03 mg/kg podaná intravenózně s následnými dávkami podle klinické odpovědi. Použití skopolaminu jako antidota se nedoporučuje. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: Anticholinesterázy ATC kód: N06DA03 Rivastigmin je inhibitor acetyl- a butyrylcholinesterázy karbamátového typu, který usnadňuje cholinergní přenos tím, že zpomaluje odbourávání acetylcholinu uvolněného funkčně intaktními cholinergními neurony. Rivastigmin může proto zlepšovat poruchy kognitivních funkcí, které jsou u 8/14

demence spojené s Alzheimerovou chorobou a Parkinsonovou chorobou vyvolány deficitem cholinergního přenosu. Rivastigmin se kovalentně váže na svoje cílové enzymy, se kterými tvoří komplex, čímž tyto enzymy dočasně inaktivuje. U zdravých mladých mužů snižuje během 1,5 hodiny po podání perorální dávky 3 mg rivastigminu aktivitu acetylcholinesterázy (AchE) v mozkomíšním moku (CSF) přibližně o 40%. Aktivita enzymu se navrací k výchozí hodnotě asi za 9 hodin po dosažení maximálního inhibičního účinku. U pacientů s Alzheimerovou chorobou byla inhibice acetylcholinesterázy v mozkomíšním moku po rivastigminu závislá na dávce, a to až do 6 mg podávaných dvakrát denně, což byla nejvyšší ověřovaná dávka. Inhibice aktivity butyrylcholinesterázy v mozkomíšním moku byla u 14 pacientů s Alzheimerovou chorobou, kteří se léčili rivastigminem, podobná inhibici acetylcholinesterázy. Klinické studie demence u Alzheimerovy choroby Účinnost rivastigminu byla stanovena pomocí tří nezávislých hodnotících testů (škál) pro jednotlivé oblasti, které byly během 6 měsíců hodnoceny v pravidelných intervalech. Použity byly ADAS-Cog (škála hodnocení Alzheimerovy nemoci-kognitivní funkce, měření rozpoznávání založené na výkonu), CIBIC-Plus (Clinician s Interview Based Impression of Change-Plus, celkové hodnocení pacienta lékařem při zohlednění názoru ošetřovatele) a PDS (Progressive Deterioration Scale, hodnocení činností každodenního života provedené ošetřovatelem a zahrnující osobní hygienu, jídlo, oblékání, domácí práce, jako je nakupování, zachování schopnosti orientovat se v prostředí a zapojit se do činností souvisících s penězi atd.). Pacienti ve studii měli MMSE (Mini-Mental State Examination) skóre 10 24. Výsledky dosažené u pacientů klinicky reagujících na léčbu byly shrnuty ze dvou studií hodnotících flexibilní dávky z celkem tří hlavních multicentrických studií trvajících 26 týdnů, které se prováděly u pacientů s mírnou až středně těžkou Alzheimerovou demencí. Tyto výsledky jsou uvedeny níže v tabulce 4. Klinicky relevantní zlepšení v těchto studiích bylo definováno předem jako zlepšení nejméně o 4 body v porovnání s dřívějším stavem podle ADAS-Cog, zlepšení podle CIBIC-Plus, nebo nejméně 10% zlepšení podle PDS. Navíc je v téže tabulce uvedena post-hoc definice odpovědi. Sekundární definice klinické odpovědi na léčbu vyžadovala nejméně 4bodové zlepšení na škále ADAS-Cog, žádné zhoršení u CIBIC-Plus a žádné zhoršení u PDS. Průměrná aktuální denní dávka u pacientů odpovídajících na léčbu ve skupině léčené dávkou 6 12 mg denně, kteří odpovídali této definici, byla 9,3 mg. Je důležité poznamenat, že škály používané v této indikaci se liší a přímé srovnání výsledků dosažených různými terapeutickými přípravky není validní. Tabulka 4 Měřítko odpovědi Pacienti s klinicky průkaznou odpovědí (%) Léčebný záměr Poslední započtené pozorování Rivastigmin 6 12 mg N=473 Placebo N=472 Rivastigmin 6 12 mg N=379 Placebo N=444 ADAS-Cog: minimálně 21*** 12 25*** 12 čtyřbodové zlepšení CIBIC-Plus: zlepšení 29*** 18 32*** 19 PDS: minimálně 10% 26*** 17 30*** 18 zlepšení Minimálně čtyřbodové zlepšení u ADAS-Cog bez jakéhokoliv zhoršení u CIBIC-Plus a PDS 10* 6 12** 6 9/14

*p<0,05, **p<0,01, ***p<0,001 Klinické studie demence spojené s Parkinsonovou chorobou Účinnost rivastigminu u demence spojené s Parkinsonovou chorobou byla prokázána ve 24týdenní multicentrické dvojitě zaslepené placebem kontrolované studii a v její 24týdenní otevřené prodloužené fázi. Pacienti zařazení do této studie měli MMSE (Mini-Mental State Examination) skóre 10 24. Účinnost byla stanovena užitím dvou nezávislých hodnotících testů (škál), které byly během šesti měsíců hodnoceny v pravidelných intervalech, jak uvádí dále tabulka 5: ADAS-Cog, měření rozpoznávání a souhrnné měření ADCS-CGIC (Alzheimer s Disease Cooperative Study - Clinician s Global Impression of Change). Tabulka 5 Demence spojovaná s Parkinsonovou nemocí ADAS-Cog Rivastigmin ADAS-Cog Placebo ADCS-CGIC Rivastigmin ADCS-CGIC Placebo ITT + RDO populace (n=329) (n=161) (n=329) (n=165) Průměrná výchozí hodnota ± SD 23,8 ± 10,2 24,3 ± 10,5 n/a n/a Průměrná změna po 24 týdnech 2,1 ± 8,2-0,7 ± 7,5 3,8 ± 1,4 4,3 ± 1,5 ± SD Upravený léčebný rozdíl 2,88 1 n/a p-hodnota versus placebo <0,001 1 0,007 2 ITT - LOCF populace (n=287) (n=154) (n=289) (n=158) Průměrná výchozí hodnota ± SD 24,0 ± 10,3 24,5 ± 10,6 n/a n/a Průměrná změna po 24 týdnech 2,5 ± 8,4-0,8 ± 7,5 3,7 ± 1,4 4,3 ± 1,5 ± SD Upravený léčebný rozdíl 3,54 1 n/a p-hodnota versus placebo <0,001 1 <0,001 2 1 Podle ANCOVA s léčbou a zemí jako faktory a výchozí hodnotou ADAS-Cog jako kovariátem. Pozitivní změna signalizuje zlepšení. 2 Průměrné hodnoty uvedené pro přehlednost, analýza kategorií provedená prostřednictvím van Elterenova testu ITT: všichni pacienti zařazení do studie (Intent-To-Treat); RDO: sledovaní pacienti, kteří ukončili účast ve studii (Retrieved Drop Outs); LOCF: pacienti, u kterých bylo provedeno poslední sledování (Last Observation Carried Forward) Ačkoliv byl léčebný účinek prokázán v celé sledované populaci, údaje naznačily, že výraznější léčebný účinek ve srovnání s placebem byl pozorován ve skupině pacientů s mírnou demencí spojenou s Parkinsonovou chorobou. Podobně výraznější léčebný účinek byl pozorován u těch pacientů, kteří měli vizuální halucinace (viz tabulka 6). 10/14

Tabulka 6 Demence spojená s Parkinsonovou nemocí ADAS-Cog Rivastigmin ADAS- Cog Placebo ADAS-Cog Rivastigmin ADAS-Cog Placebo Pacienti s vizuálními halucinacemi Pacienti bez vizuálních halucinací ITT + RDO populace (n=107) (n=60) (n=220) (n=101) Průměrná výchozí 25,4 ± 9,9 27,4 ±10,4 23,1 ±10,4 22,5 ±10,1 hodnota ± SD Průměrná změna ve 24 týdnech ± SD 1,0 ± 9,2-2,1 ± 8,3 2,6 ± 7,6 0,1 ± 6,9 Upravený léčebný rozdíl 4,27 1 2,09 1 p-hodnota versus placebo 0,002 1 0,015 1 Pacienti se středně závažnou demencí (MMSE 10-17) Pacienti s lehkou demencí (MMSE 18-24) ITT + RDO populace (n=87) (n=44) (n=237) (n=115) Průměrná výchozí 32,6 ±10,4 33,7 ±10,3 20,6 ± 7,9 20,7 ± 7,9 hodnota ± SD Průměrná změna ve 24 týdnech ± SD 2,6 ± 9,4-1,8 ± 7,2 1,9 ± 7,7-0,2 ± 7,5 Upravený léčebný rozdíl 4,73 1 2,14 1 p-hodnota versus placebo 0,002 1 0,010 1 1 Podle ANCOVA s léčbou a zemí jako faktory a výchozí hodnotou ADAS-Cog jako kovariátem. Pozitivní změna signalizuje zlepšení. ITT: všichni pacienti zařazení do studie (Intent-To-Treat); RDO: sledovaní pacienti, kteří ukončili účast ve studii (Retrieved Drop Outs) Evropská léková agentura prominula závazek předložit výsledky studií s rivastigminem u všech podskupin pediatrické populace v léčbě Alzheimerovy demence a v léčbě demence u pacientů s Parkinsonovou chorobou (viz bod 4.2 Pediatrická populace) 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Absorpce Rivastigmin je rychle a úplně vstřebáván. Maximální plazmatické koncentrace jsou dosaženy přibližně za 1 hodinu. V důsledku interakce rivastigminu s cílovým enzymem je zvýšení biologické dostupnosti asi 1,5krát větší, než by se očekávalo na základě zvýšení dávky. Absolutní biologická dostupnost po dávce 3 mg je asi 36%±13%. Podáním rivastigminu s jídlem se vstřebávání (t max ) zpomaluje o 90 minut, C max se snižuje a AUC se zvyšuje přibližně o 30%. Distribuce Vazba rivastigminu na bílkoviny je přibližně 40%. Snadno přechází přes hematoencefalickou bariéru a jeho distribuční objem se pohybuje v rozmezí 1,8 až 2,7 l/kg. 11/14

Metabolizmus Rivastigmin podléhá rychlému a rozsáhlému metabolismu (plazmatický poločas je přibližně 1 hodina), primárně hydrolýzou prostřednictvím cholinesterázy na dekarbamylovaný metabolit. In vitro tento metabolit jen minimálně inhibuje acetylcholinesterázu (< 10%). Na základě důkazů z in vitro studií a studií na zvířatech se hlavní izoenzymy cytochromu P450 podílejí na metabolizmu rivastigminu jen minimálně. Celková plazmatická clearance rivastigminu byla po intravenózní dávce 0,2 mg přibližně 130 l/h a po intravenózní dávce 2,7 mg se snížila na 70 l/h. Eliminace Nezměněný rivastigmin se v moči nenachází; vylučování metabolitů močí představuje hlavní cestu eliminace. Po podání 14 C-rivastigminu byla eliminace ledvinami rychlá a v podstatě úplná (> 90%) během 24 hodin. Méně než 1% podané dávky se vyloučí stolicí. U pacientů s Alzheimerovou nemocí nedochází k akumulaci rivastigminu ani jeho dekarbamylovaného metabolitu. Starší pacienti Ačkoli je biologická dostupnost rivastigminu ve srovnání s mladými zdravými dobrovolníky větší u starších osob, studie u pacientů s Alzheimerovou chorobou ve věku 50 až 92 let neprokázaly žádnou změnu biologické dostupnosti související s věkem. Pacienti s poruchou funkce jater Ve srovnání se zdravými jedinci byla u pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou funkce jater C max rivastigminu přibližně o 60% vyšší a AUC rivastigminu více než dvakrát vyšší. Pacienti s poruchou funkce ledvin C max a AUC rivastigminu byly u pacientů se středně závažnou poruchou funkce ledvin více než dvakrát vyšší ve srovnání se zdravými jedinci; u pacientů se závažnou poruchou funkce ledvin však ke změnám C max a AUC rivastigminu nedocházelo. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Studie sledující toxicitu po opakovaných dávkách na potkanech, myších a psech odhalily pouze účinky související s nadměrným farmakologickým účinkem. Nebyla pozorována žádná orgánová toxicita. Vzhledem k citlivosti použitých zvířecích modelů nebylo dosaženo žádné hranice toxicity, která by byla adekvátní použití tohoto léku u lidí. Ve standardních in vitro a in vivo testech nepůsobil rivastigmin mutagenně kromě testu chromozomální aberace na lidských periferních lymfocytech v dávce 10 4 krát vyšší, než je maximální klinická expozice. In vivo byl mikronukleární test negativní. Ve studiích na myších a potkanech nebyly zjištěny žádné známky karcinogenity v maximální tolerované dávce, ačkoli expozice rivastigminu a jeho metabolitům byla nižší než expozice u člověka. Při vztažení na plochu tělesného povrchu odpovídá expozice rivastigminu a jeho metabolitům přibližně maximální doporučené dávce u člověka 12 mg/den, avšak při srovnání s maximální dávkou u člověka bylo u zvířat dosaženo přibližně šestinásobku této hodnoty. U zvířat prostupuje rivastigmin placentou a je vylučován do mléka. Po perorálním podání březím samicím potkanů a králíků nebyl prokázán teratogenní účinek rivastigminu. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek 1,5 mg Tobolka: Želatina Natrium-lauryl-sulfát Oxid titaničitý (E171) 12/14

Žlutý oxid železitý (E172) Obsah: Mikrokrystalická celulóza Hypromelóza Koloidní bezvodý oxid křemičitý Magnesium-stearát 3 mg, 4,5 mg, 6 mg Tobolka: Želatina Natrium-lauryl-sulfát Oxid titaničitý (E171) Žlutý oxid železitý (E172) Červený oxid železitý (E172) Obsah: Mikrokrystalická celulóza Hypromelóza Koloidní bezvodý oxid křemičitý Magnesium-stearát 6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se. 6.3 Doba použitelnosti 5 let 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Tento přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. 6.5 Druh obalu a velikost balení PVC/PVDC/Al blistr Velikost balení: 20, 28, 30, 56, 60, 100, 112 nebo 120 tobolek Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6 Návod pro použití přípravku, zacházení s ním (a k jeho likvidaci) Žádné zvláštní požadavky. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI ratiopharm GmbH, Ulm, Německo 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLA Rivastigmin- ratiopharm 1,5 mg: 06/509/09-C Rivastigmin- ratiopharm 3,0 mg: 06/510/09-C Rivastigmin- ratiopharm 4,5 mg: 06/511/09-C Rivastigmin- ratiopharm 6,0 mg: 06/512/09-C 13/14

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE 1.7.2009 10. DATUM REVIZE TEXTU 8.3.2013 14/14