Anticholinergní látky v léãbû hyperaktivního

Anticholinergní látky v léãbû hyperaktivního moãového mûch fie MUDr. Jaromír Mašata, CSc. Gynekologicko-porodnická klinika 1. LF UK a VFN, Praha Souhrn Mašata J.. Remedia 2007; 17: 89 100. Hyperaktivní močový měchýř je symptom, který se vyskytuje u velkého počtu pacientů. U starších lidí představuje jedno z nejčastějších onemocnění. Prevalence onemocnění narůstá se zvyšujícím se věkem (vyskytuje se přibližně u 17 % lidí starších 18 let, ve věku nad 75 let trpí hyperaktivním močovým měchýřem již 31 % žen a 42 % mužů). Hlavní roli v léčbě hyperaktivního močového měchýře má anticholinergní léčba. Blokáda cholinergních receptorů snižuje výskyt příznaků, jako je urgence, časté močení, inkontinence a nykturie. Cholinergní receptory jsou tvořeny 5 subtypy receptorů (M 1 M 5 ). Močový měchýř obsahuje jak receptory M 2, tak receptory M 3. Receptor M 3 hraje hlavní roli při kontrakci močového měchýře a při vzniku některých patologických stavů. Nevýhodou anticholinergní léčby je výskyt nežádoucích příznaků, mezi které patří suchost v ústech, mlhavé vidění, zácpa a jiné. Vlastnosti anticholinergních látek záleží na jejich receptorové selektivitě, která ovlivňuje jejich účinnost a výskyt nežádoucích účinků. Bezpečnost anticholinergních látek závisí také na jejich farmakokinetice, metabolismu, vazbě na bílkoviny a schopnosti pronikat hematoencefalickou bariérou. Nově zaváděné anticholinergní látky vykazují vyšší selektivitu a vysokou afinitu k podtypům muskarinových receptorů uložených v močovém měchýři. V mnoha klinických randomizovaných studiích bylo prokázáno, že selektivní aktivace receptorů je významnou podmínkou snášenlivosti anticholinergik. Klíčová slova: dráždivý měchýř anticholinergika trospium chlorid solifenacin darifenacin tolterodin oxybutynin propiverin. Summary Mašata J. Anticholinergic agents in the treatment of overactive bladder. Remedia 2007; 17: 89 100. Overactive bladder is a symptom-defined condition afflicting many patients. It is one of the most common diseases in the elderly. Its prevalence increases with increasing age (overactive bladder is reported in about 17 % of the population 18 years of age and older and in as many as 31 % of females and 42 % of males over 75 years of age). Anticholinergic therapy plays a major role in overactive bladder control. Blocking the cholinergic receptors reduces the incidence of the symptoms such as urinary urgency, frequency, incontinence and nocturia. The cholinergic receptors are classified into 5 subtypes (M 1 M 5 ). The bladder contains M 2 and M 3 receptors. M 3 receptors are primarily responsible for bladder contractility and may be implicated in some pathological conditions. Anticholinergic therapy has the disadvantage of causing adverse effects such as mouth dryness, blurred vision, constipation, etc. The properties of anticholinergic agents vary with their receptor selectivity which is the key to their efficacy and occurrence of side effects. Safety of anticholinergic agents depends on their pharmacokinetics, metabolism, binding to proteins and ability to cross the blood-brain barrier. The newly marketed anticholinergic agents show higher receptor selectivity and high affinity for subtypes of muscarine receptors in the bladder. Multiple randomized clinical studies found that the selective receptor activation plays an important role in tolerance to anticholinergics. Key words: overactive bladder anticholinergics trospium chloride solifenacin darifenacin tolterodine oxybutynin propiverine. Úvod Hyperaktivní moãov mûch fi (OAB overactive bladder) je podle Mezinárodní spoleãnosti pro kontinenci (ICS International Continence Society) definován jako soubor pfiíznakû dysfunkce dolních moãov ch cest. K pfiíznakûm typick m pro OAB patfií urgence, která mûïe b t spojena i s inkontinencí. Urgence je definována jako náhl nepfiekonateln pocit nucení na moãení. Dal ími pfiíznaky jsou zv ená frekvence moãení a nykturie. Hyperaktivní moãov mûch fi má v razn negativní dopad na kvalitu Ïivota pacientek. I v pfiípadech, Ïe je lékafi informován o pfiíznacích OAB, pacientka ãasto nedostane odpovídající léãbu. Mezinárodní spoleãnost pro kontinenci urãila ãtyfii základní pfiíznaky hyperaktivního moãového mûch fie: urgence (nucení na moãení) náhl a nutkav pocit nutnosti vymoãit se, kter je obtíïné oddálit, inkontinence kaïd nechtûn únik moãe, ãasté moãení (polakisurie) pfiíli ãasté nucení na moãení (8 a více mikcí za den), nykturie probuzení jednou nebo vícekrát za noc kvûli nutnosti moãení. Hlavním pfiíznakem hyperaktivního moãového mûch fie je nadmûrné nucení (urgence). Urgence se na rozdíl od fyziologického nucení dostavuje náhle a nutí pacientku k rychlému vymoãení se. Zkracuje se doba od prvního pocitu na moãení k eventuálnímu spontánnímu úniku moãe, zvy uje se frekvence a sniïují se objemy mikce. Urgence mûïe b t doprovázena i únikem moãe, pfiesto dvû tfietiny pacientû s OAB inkontinenci nemají. Fyziologie funkce moãového mûch fie Nûkolik základních fyziologick ch mechanismû se úãastní na regulaci funkce moãového mûch fie. Plnûní moãového mûch fie a moãení je primárnû kontrolováno stimulací nerovov ch parasympatick ch a sympatick ch zakonãení ve stûnû a hrdle moãového mûch fie [1]. Pfii plnûní moãového mûch fie (relaxace stimulovaná sympatikem) je detruzor relaxovan a zároveà je tonizované (kontrahované) hrdlo moãového mûch fie. Bûhem mikce (kontrakce vyvolané parasympatikem) je detruzor kontrahovan a hrdlo moãového mûch fie relaxované. Aktivace β-adrenergních receptorû noradrenalinem je odpovûdná za relaxaci vyvolanou sympatikem, která umoïní plnûní moãového mûch fie. Aktivace muskarinov ch receptorû acetylcholinem vyvolá kontrakci, která vyústí v mikci. Urgence mûïe b t zpûsobena hyperaktivitou detruzoru, která se projevuje pfiítomností typick ch nechtûn ch kontrakcí pfii plnící fází bûhem urodynamického vy etfiení. Kontrakce mohou 89

vzniknout spontánnû nebo mohou b t vyprovokovány. Tento stav byl popisován termínem nestabilita detruzoru. Podle nové klasifikace ICS byl tento termín nahrazen termínem idiopatická hyperaktivita detruzoru. Pfiíãinou je nedostateãné nebo poru ené centrální tlumení mikãního centra. Pfii normální senzorické aferentní signalizaci z moãového traktu zde vznikají neinhibované kontrakce detruzoru. Kontrakce detruzoru se projevují na cystometrické kfiivce jako vlny, které jsou buì jednotlivé, mnohoãetné nebo v salvách. Detruzorové kontrakce zvy ují intravezikální tlak nejménû o 15 cm H 2 O, ãasto jsou i vy ích hodnot. Tato dysfunkce detruzoru mûïe b t provázena zmen enou kapacitou mûch fie. Idiopatická hyperaktivita detruzoru je druhou nejãastûj í pfiíãinou inkontinence moãe a je prokázána aï u 40 % pacientek indikovan ch k urodynamickému vy etfiení. Pfiedpokládá se, Ïe tato porucha postihuje aï 10 % populace. Incidence idiopatické hyperaktivity detruzoru se zvy uje s vûkem a ve stáfií je nejãastûj í pfiíãinou inkontinence. Neinhibované kontrakce detruzoru jsou pfiíãinou polakisurie, nykturie, urgence (imperativního nucení na moãení). Dosud není plnû objasnûna patofyziologie tohoto onemocnûní, a proto jeho léãba ãasto selhává. U malého procenta Ïen se prokáïe neurologická pfiíãina obtíïí. Na doporuãení ICS jsou pfiípady podmínûné neurologick mi pfiíãinami zahrnovány do skupiny neurogenní hyperaktivity detruzoru (dfiíve hyperreflexního mûch fie) [2, 3]. Neurofyziologickou podstatou neurogenní hyperaktivity (hyperreflexie) jsou suprasakrální neurologické léze, které zpûsobí nedostateãnou kontrolu mikãního reflexu. JiÏ slabé podnûty z proprioceptivních receptorû vyvolávají detruzorovou kontrakci. Hyperaktivita detruzoru mûïe b t i následkem patného zvládnutí kontroly moãového mûch fie v dûtství. Behaviorální techniky jsou ãasto úspû né pfii léãbû poruchy. Také byla prokázána souvislost mezi enuresis nocturna v dûtství a rozvojem idiopatické hyperaktivity detruzoru v dospûlosti. Velmi ãasto je diskutována i psychická dispozice ke vzniku onemocnûní. V sledky rûzn ch studií jsou rozdílné a rozporuplné. Walters na základû psychometrického vy etfiení neprokázal rozdíly mezi Ïenami se stresovou inkontinencí a hyperaktivitou detruzoru [4]. Pfii srovnání s kontrolní skupinou mûly Ïeny s hyperaktivitou detruzoru vy í skóre pro deprese, hypochondrii a hysterii. V jiné studii zaloïené na psychiatrickém vy etfiení se neprokázal rozdíl v psychiatrické morbiditû mezi Ïenami se stresovou inkontinencí a nestabilitou detruzoru [5]. Zajímavostí této studie bylo, Ïe Ïeny s negativním urodynamick m nálezem mûly nejvy í skóre pro strach a úzkost, které bylo srovnatelné s nálezem u psychiatrick ch pacientû. MoÏnou pfiíãinou vzniku abnormálních kontrakcí detruzoru je primární patologie v oblasti uretry. Abnormální funkce mûïe b t zpûsobena obstrukcí nebo hyperaktivitou uretry nebo se uretra nemûïe otevfiít v dûsledku anatomické abnormality. Dal í moïnou pfiíãinou je detruzor-sfinkterová dyssynergie. Pfii tomto onemocnûní se prokazují zároveà kontrakce detruzoru s mimovolním stahem uretrálního nebo periuretrálního pfiíãnû pruhovaného svalu. Podle integrální teorie je dal í pfiíãinou vzniku idiopatické hyperaktivity detruzoru insuficience hrdla moãového mûch fie. Moã proniká do proximální uretry, coï následnû vyvolá neinhibované kontrakce detruzoru. Dal í pfiíãinou urgentní inkontinence jsou etiologicky idiopatické formy s normálním neurologick m nálezem, které mohou mít pûvod v samotném mûch fii, napfi. chronická recidivující cystitida, atrofie sliznice moãového mûch fie, svrá tûl mûch fi po ozafiovaní, tumory mûch fie, cizí tûlesa v moãovém mûch fii, divertikl, velká cystokéla aj. Senzorickou urgenci diagnostikujeme na základû urodynamického vy etfiení. PostiÏené Ïeny si stûïují na zv enou frekvenci mikce, urgenci nebo urgentní inkontinenci a pfii urodynamickém vy etfiení není pfiítomna hyperaktivita detruzoru. Pfiíznaky senzorické urgentní inkontinence jsou stejné jako u motorické urgentní inkontinence, pouze únik moãe b vá ménû ãast. Etiologie senzorické urgence není je - tû plnû objasnûna. U senzorické urgentní inkontinence je mikãní reflex vyvolán zesílen mi aferentními impulzy z receptorû registrujících roztaïení stûny moãového mûch fie pfii normální centrální motorické inhibici. Na vzniku se podílejí i psychologické faktory. Pfii urodynamickém vy etfiení mohou b t pfiítomny pfiíznaky nízké compliance (vzestup tlaku v moãovém mûch fii je vy í neï 2,6 cm H 2 0 na 100 ml náplnû) nebo pfiíznaky uretrální instability (kolísání uretrálního tlaku vy í neï 15 cm H 2 O v místû maximálního uzavíracího tlaku v uretfie). Podle nûkter ch autorû lze pouïít následující diagnostická kritéria: první pocit urgence pfii plnûní moãového mûch fie je pfii náplni niï í neï 100 ml a kapacita moãového mûch fie je niï í neï 400 ml. Vzhledem k vágním diagnostick m kritériím neznáme pfiesnou incidenci senzorické urgence (pfiedpokládá se pfiibliïnû 10% incidence). Senzorická urgentní inkontinence mûïe b t sekundární vyskytuje se u zánûtlivé nebo nádorové infiltrace stûny moãového mûch fie, u urolitiázy aj. Pfii zánûtech moãového mûch fie jsou stimulovány proprioceptivní receptory, takïe mikãní reflex je vyvolán i minimálním souãasn m podnûtem i pfii malém objemu moãového mûch fie. Na rozvoji inkontinence u cystitis se mûïe podílet i vliv endotoxinu E. coli, kter má α-blokující efekt na oblast hrdla moãového mûch fie [6]. Léãba hyperaktivního moãového mûch fie Léãba hyperaktivního moãového mûch fie je vût inou konzervativní. Pokud známe pfiíãinu vzniku OAB, snaïíme se ji odstranit. Ve vût inû pfiípadû v ak volíme léãbu, snaïíme se obnovit centrální kontrolu mikce nebo modifikovat inervaci. Léãebné postupy mûïeme rozdûlit do ãtyfi základních skupin: ovlivnûní chování moãového mûch fie elektrická stimulace chirurgická léãba medikamentózní léãba. Pfii ovlivnûní funkce moãového mûch fie se snaïíme o znovuzískání kortikální (CNS) kontroly moãového mûch fie. K získání kontroly mûïeme vyuïít trénink pravidelného moãení, psychoterapii, hypnózu, biofeedback a akupunkturu. Elektrická stimulace je zaloïena na stimulaci aferentních vláken n. pudendus, Tab. 1 AFINITA ANTICHOLINERGIK K MUSKARINOV M RECEPTORÒM látka M 1 M 2 M 3 M 4 M 5 literatura oxybutynin 1 6,7 0,67 2 11 [15,16] tolterodin 3 3,8 3,4 5 3,4 [15,16] darifenacin 7,3 46 0,79 46 9,6 [15,16] solifenacin 25 125 10 [17] trospium 0,75 0,65 0,5 1 2,3 [18] Hodnoty pfiedstavují disociaãní konstantu K i (nm) vazby na humánní rekombinantní muskarinové receptory. âím niï í disociaãní konstanta, tím vy í vazba na receptory (selektivita). metabolitû tolterodinu a oxybutyninu jsou podobné parentní látce. 90

coï vyvolá i podráïdûní eferentních vláken a zv í se kontraktilita pfiíãnû pruhovaného uretrálního svalu a svaloviny pánevního dna. Souãasnû se ovlivàuje i vegetativní systém, inhibuje se úãinek parasympatiku a stimulují se β-sympatické receptory ve stûnû moãového mûch fie. Chirurgická léãba se bûïnû nepouïívá. V praxi se nejãastûji provádí distenze moãového mûch fie. Medikamentózní léãba V terapii hyperaktivního moãového mûch fie je nejúspû nûj í medikamentózní léãba. Souãasné znalosti o neurofyziologii a vegetativní inervaci moãového mûch fie umoïàují úãinnûj í v bûr léku. Léãebn efekt farmakologické léãby se pohybuje mezi 60 80 %. Základní skupinou pro léãbu OAB jsou anticholinergní látky, kter m bude vûnována i vût ina následujícího textu. Úãinnost tûchto preparátû je limitována nedostateãn m selektivním zamûfiením na moãov mûch fi, coï je pfiíãinou neïádoucích vedlej ích úãinkû, které mohou vést aï k pfieru ení léãby. V praxi se pfii léãbû OAB také pouïívají tricyklická antidepresiva (imipramin), lokální aplikace estrogenû a intravezikální aplikace botulotoxinu (pouze u vybran ch pacientek po selhání ostatní konzervativní léãby). Ostatní skupiny léãiv se v praxi zatím neuplatàují (blokátory vápníkov ch kanálû, inhibitory syntézy prostaglandinû, antiparkinsonika, látky ovlivàující draslíkov kanál, β 2 -sympatomimetika, α-sympatolytika, α-sympatomimetika) [7]. Anticholinergní látky Chemické vlastnosti anticholinergních látek Anticholinergní látky, které se pouïívají pfii léãbû hyperaktivního moãového mûch fie, patfií k amoniov m derivátûm, kde je jeden nebo více atomû vodíku nahrazen alkylovou nebo arylovou skupinou. Amoniové slouãeniny pak dûlíme na primární, sekundární, terciární a kvarterní podle poãtu substituovan ch vodíkû. Kvarterní amoniové slouãeniny (trospium chlorid) mají hydrofilní vlastnosti, patnû se rozpou tûjí v tucích, a proto i patnû pronikají lipidovou bunûãnou membránou. Kvarterní amoniové slouãeniny se patnû resorbují z GIT, mají nízkou biologickou dostupnost a nepronikají hematoencefalickou bariérou. Oxybutynin, tolterodin, darifenacin, solifenacin a propiverin jsou terciární amoniové slouãeniny. Hlavní rozdíl mezi terciárními a kvarterními slouãeninami pfiedstavují hydrofilní vlastnosti kvarterních slouãenin. Terciární slouãeniny jsou lipofilní, mají vy - í biologickou dostupnost, ale také snadnûji pronikají hematoencefalickou bariérou neï slouãeniny kvarterní [8 11]. Muskarinové receptory âetné studie prokázaly pfiítomnost specifick ch muskarinov ch receptorû (M 1 -M 5 ) v rûzn ch lokalizacích: M 1 v nervové soustavû; M 2 v srdci a v detruzoru; M 3 v detruzoru, ve slinn ch Ïlázách a v jin ch Ïlázách se sekretorickou funkcí a v GIT; M 4 v mozkové kûfie a plicích; M 5 dosud není známo. Pfiítomnost v ech tûchto receptorû byla prokázána i v CNS [1, 12 14]. Receptory M 2 a M 3 jsou pfiítomny v moãovém mûch fii. Receptory M 3 se pfiímo podílejí na kontrakci hladkého svalu. Receptory M 2 pûsobí synergicky s receptory M 3 a umoïní efektivnûj í vypuzení moãe. Receptory M 3 vyvolávají kontrakci detruzoru pfieváïnû stimulací hydrol zy fosfoinositolu, která vede k uvolnûní intracelulárního kalcia. Studie na zvífiecím modelu prokázaly, Ïe receptory M 2 se na kontrakci podílejí inhibicí camp, jeï se podílí na relaxaci svalu. Na vyprázdnûní moãového mûch fie pûsobí dvojí mechanismus kontrakce detruzoru vyvolaná receptory M 3 a relaxace detruzoru zablokovaná receptory M 2. Tento mechanismus fyziologicky umoïní kompletní vyprázdnûní moãového mûch fie. V tab. 1 je uvedena selektivita anticholinergních látek k muskarinov m receptorûm uïívan ch v léãbû OAB. Vazebná afinita v ak nemusí zcela korelovat s aktivitou in vivo. Neselektivní anticholinergní látky Antimuskarinové látky dosahují své úãinnosti vazbou na muskarinové receptory, blokují aktivitu acetylcholinu a sniïují kontrakãní aktivitu detruzoru. Nicménû tyto látky ovlivàují muskarinové receptory i v jin ch tkáních (slinná Ïláza, gastrointestinální trakt) [19, 20]. V preklinick ch studiích bylo prokázáno, Ïe tolterodin a oxybutynin se stejnû váïí na muskarinové receptory v moãovém mûch fii, ale oxybutynin má 8krát vy í afinitu k receptorûm ve slinné Ïláze neï tolterodin. Ve studiích in vivo u koãek bylo také prokázáno, Ïe tolterodin má vy í inhibiãní efekt na kontrakce detruzoru neï na ovlivnûní salivace [15, 16]. Trospium chlorid má malou selektivitu, ale vysokou celkovou afinitu ke v em podtypûm muskarinov ch receptorû [21]. Solifenacin se váïe na receptory M 1,M 2 am 3, ale prokazuje vy í afinitu k muskarinov m receptorûm v moãovém mûch fii neï ve slinné Ïláze (podobnû jako tolterodin) [22]. Studie provedené u zvífiat také pfiedpokládají, Ïe trospium chlorid vykazuje vy í stupeà selektivity k moãovému mûch fii in vitro a in vivo neï tolterodin a oxybutynin [23, 24]. Selektivní anticholinergní látky Darifenacin je první M 3 -selektivní antimuskarinová látka pro léãbu hyperaktivního moãového mûch fie [25]. Laboratorní studie dokazují, Ïe má vy í selektivitu pro moãov mûch fi neï pro slinnou Ïlázu [26]. Farmakokinetické vlastnosti anticholinergních látek Absorpce Biologická dostupnost odpovídá frakci nezmûnûného léku, kter se po aplikaci dostane do systémového obûhu. Neúplná absorpce je jedním z hlavních faktorû, kter ovlivàuje biologickou dostupnost léãiva. K ostatním faktorûm, které ovlivàují biologickou dostupnost léãiva, patfií ovlivnûní vstfiebávání léku v závislosti na pfiíjmu potravy. Anticholinergika se ãtyfimocn m dusíkem v molekule mají obecnû patnou biologickou dostupnost. Vzhledem k jejich hydrofilitû dostupnost kolísá v závislosti na typu pouïitého preparátu, pro trospium se udává biologická dostupnost po perorálním podání kolem 10 %. Na druhé stranû má tolterodin biologickou dostupnost vy í neï 74 %. SníÏenou biologickou dostupnost mûïeme obejít zv en m dávkováním léku a jeho aplikací nalaãno, bez signifikantního zv ení poãtu neïádoucích úãinkû. Metabolismus Vût ina léãiv se odbourává v játrech prostfiednictvím cytochromu P-450. Léãiva, která se odbourávají stejn m izoenzymem, se mohou kompetitivnû vázat na stejné vazebné místo. Léãivo, které má vy í afinitu k vazebnému receptoru, bude odbouráno mnohem rychleji neï léãivo s niï í afinitou. Tímto mechanismem se mûïe poru it jejich absorpce, distribuce, eliminace, coï mûïe vést ke zv ené nebo sníïené koncentraci léku v místû pfiedpokládaného pûsobení. Interakce mohou b t závaïné u pacientû, ktefií uïívají více léãiv najednou. Oxybutynin a tolterodin jsou metabolizovány systémem enzymû cytochromu P-450, oxybutynin izoenzymem CYP3A4 a tolterodin CYP2D6. V na í populaci lze pfiedpokládat deficienci CYP2D6 u 7 10 % lidí, coï mûïe b t pfiíãinou rozdílného úãinku u rûzn ch lidí. Na druhé stranû trospium chlorid se prakticky nemetabolizuje systémem enzymû cytochromu P-450. Tím se v raznû sni- Ïuje riziko lékov ch interakcí s ostatními léky. Dal í dûleïitou vlastností trospium chloridu je, Ïe se látka v 80 % nezmûnûná vyluãuje do moãe. Tolterodin a oxybu- 91

tynin se naopak v nezmûnûné podobû vyluãují do moãe v ménû neï 5 %. Akumulace trospia v moãovém mûch fii mûïe je - tû zv it distribuci aktivní látky do moãového mûch fie, a zv it tak efekt léãby. Tímto zpûsobem se mûïe vysvûtlit sní- Ïené mnoïství celkov ch neïádoucích úãinkû a zv ená sná enlivost ve srovnání s ostatními léky. Solifenacin se v znamnû metabolizuje v játrech, pfiedev ím systémem cytochromu CYP3A4, 70 % solifenacinu se vyluãuje do moãi, 23 % do stolice. Darifenacin je v znamnû metabolizován cytochromy CYP3A4 a CYP2D6 v játrech a CYP3A4 ve stûnû stfievní. Látka se vyluãuje ze 60 % moãí a ze 40 % do stolice. ada studií prokázala po intravezikální aplikaci anticholinergních látek sníïenou frekvenci neïádoucích úãinkû [27 29]. Biologický poločas Biologick poloãas je doba potfiebná k eliminaci 50 % léãiva z organismu. MnoÏství dostupného léãiva ãásteãnû závisí i na jeho biologickém poloãase a na dávkovacím schématu. Dlouh biologick poloãas solifenacinu (45 68 hodin) umoïàuje podávání 1krát dennû; ostatní látky mají poloãas v raznû krat í. Proto buì musí b t podávány vícekrát dennû (trospium chlorid, oxybutynin, tolterodin), nebo jsou vyrábûny v tabletách s prodlouïen m uvolàováním (darifenacin, tolterodin) nebo v náplastech (oxybutynin). Bezpečnost Anticholinergní látky mají po perorální aplikaci rûzné systémové vedlej í úãinky. Nejãastûj ím vedlej ím úãinkem anticholinergní léãby OAB je suchost v ústech, poruchy akomodace a ovlivnûní pasáïe v oblasti GIT. NeÏádoucí úãinky na CNS jsou obzvlá È závaïné u star ch lidí. Zmatenost a mentální poruchy mohou b t pfiíãinou nemoïnosti aplikace anticholinergních látek. Anticholinergní látky jsou také kontraindikovány u lidí s glaukomem s ostr m úhlem, s tachykardií, s ulcerativní kolitis, myasthenia gravis, achalasií, obstrukcí GIT. Kvarterní amoniové slouãeniny mají odli nou frekvenci neïádoucích úãinkû. Pfii léãbû trospiem byla pozorována oproti léãbû oxybutyninem niï í frekvence v skytu suchosti v ústech. Po aplikaci trospia nebyly prokázány zmûny na EKG. Podobné vlastnosti má i tolterodin. NiÏ í frekvenci neïádoucích úãinkû mají i lékové formy s postupn m uvolàovaním (tolterodin, darifenacin, oxybutynin). Dal- ím v znamn m faktorem, kter ovlivàuje v skyt neïádoucích úãinkû, je tkáàová selektivita (novûj í látky solifenacin a darifenacin). Pfiehled vlastností jednotliv ch látek Oxybutynin s rychlým uvolňováním V jiï dfiíve proveden ch studiích byla prokázána klinická úãinnost perorálnû podávaného oxybutyninu IR pfii redukci pfiíznakû hyperaktivního moãového mûch fie, jako je urgence a urgentní inkontinence [30, 31]. Pfii srovnání s podáváním placeba léãba oxybutyninem v raznû sniïuje celkov poãet mikcí (4,5krát v. 5,7krát za den, p < 0,01) a urgence (9 v. 13 epizod, p < 0,01). Pacienti léãení oxybutyninem mûli také v raznû sníïen poãet epizod urgentní inkontinence (pokles z 21 na 9, p < 0,001). Oxybutynin byl pfii redukci epizod urgentní inkontinence v raznû úãinnûj í neï placebo. V razné zlep ení pfii léãbû oxybutyninem oproti placebu bylo prokázáno i pfii objektivním mûfiení, zmírnûní naléhavosti prvního nucení na moãení (p < 0,025), silného nucení na moãení (p < 0,01) a detruzorového tlaku, kter byl provázen siln m nucením na moãení (p < 0,02). Úãinnost léãby oxybutyninem byla v ak doprovázena vysokou incidencí anticholinergních neïádoucích úãinkû. Nejãastûj- ím neïádoucím úãinkem byla suchost v ústech (73 % pfii léãbû oxybutyninem a 27 % pfii podávání placeba), poruchy zraku (33 % v. 17 %) a nauzea (33 % v. 13 %) [30]. V dal í dvojitû slepé studii byla srovnávána úãinnost oxybutyninu (4krát 5 mg dennû) s placebem. U pacientû léãen ch oxybutyninem bylo zaznamenáno v znamné zlep ení ve sledovan ch parametrech oproti skupinû pacientû, ktefií dostávali placebo. I urodynamické vy etfiení prokázalo statisticky v znamné zlep ení. U 31 z 37 pacientû, ktefií uïívali oxybutynin, se projevily neïádoucí úãinky. Suchost v ústech se vyskytla u 94 % pacientû, u nichï se projevily vedlej í úãinky léãby, a pouze u 32 % pacientû, ktefií uïívali placebo. Zácpa se vyskytla u 42 % léãen ch oxybutyninem a u 19 % pacientû uïívajících placebo, suchá kûïe se objevila u 32 % pacientû, kter m byl podáván oxybutynin, a pouze u 3 % pacientû dostávajících placebo, poruchy vizu u 23 % pacientû léãen ch oxybutyninem, a pouze u 3 % dostávajících placebo, nauzea u 23 % pacientû s léãbou oxybutyninem oproti Ïádnému pacientovi uïívajícímu placebo. Pfii kontrole po 6 mûsících uïívalo oxybutynin uï jen 7 ze 37 pacientû, a to pouze v redukované dávce [31]. Oxybutynin je syntetické parasympatolytikum pûsobící jako antagonista acetylcholinu na muskarinov ch receptorech, má slab histaminov a lokálnû anestetick úãinek, pûsobí spasmolyticky na hladkou svalovinu moãového mûch fie, neovlivàuje neuromuskulární ploténku ani vegetativní ganglia. Úãinek léku nastupuje za 30 60 minut po podání a pfietrvává 6 10 hodin. Maximální sérové hladiny je dosa- Ïeno bûhem 30 60 minut po podání. V závislosti na trávení se oxybutynin resorbuje ze zaïívacího traktu v tenkém stfievû. Oxybutynin podléhá po vstfiebání ve stfievû v znamnému first-pass metabolismu, kter vyústí ve vysokou koncentraci aktivních metabolitû. To vysvûtluje, Ïe cirkulující koncentrace N-desethyl-oxybutyninu (N-DEO) je pfiibliïnû 4 10krát vy í neï hladina pûvodní látky. Oxybutynin i N-DEO se vysoce váïí na plazmatické bílkoviny. N-DEO má signifikantnû vy í vazebnou afinitu ke slinné Ïláze neï k moãovému mûch fii, coï je pfiíãinou vysoké incidence suchosti v ústech. Plazmatick eliminaãní poloãas je dvoufázov, první fáze trvá 40 minut, druhá kolem 2 3 hodin. Eliminaãní poloãas mûïe b t prodlouïen u star- ích pacientû, zejména u nemocn ch se patn m celkov m zdravotním stavem. Oxybutynin a jeho metabolity jsou vyluãovány do stolice a primárnû do moãe. Nebyla prokázána kumulace látky v organismu ani po opakovaném podávání. Podaná dávka je úplnû vylouãena za ménû neï 8 hodin [32 35]. Oxybutynin s postupným uvolňováním BohuÏel, tato léková forma není v âr k dispozici, proto následující popis bude zkrácen. Studie, ve kter ch byla vyhodnocována úãinnost oxybutyninu ER, prokázaly úãinnost v redukci pfiíznakû hyperaktivního moãového mûch fie. Pfii srovnání s oxybutyninem IR do lo k v znamnému sníïení v skytu neïádoucích úãinkû, hlavnû suchosti v ústech [36 38]. V jiné prospektivní randomizované dvojitû slepé studii byla porovnána úãinnost oxybutyninu ER s tolterodinem IR [39]. Pacienti léãení oxybutyninem mûli pfii léãbû vy í redukci urgentní inkontinence, sníïen poãet mikcí oproti pacientûm léãen m tolterodinem. Sná enlivost obou reïimû v ak byla identická. Po aplikaci lékové formy oxybutyninu s prodlouïen m uvolàováním je oproti aplikaci formy s rychl m uvolàováním niï í maximální plazmatická koncentrace oxybutyninu a prodluïuje se doba k dosaïení maximální plazmatické koncentrace. SniÏuje se také plazmatická koncentrace primárního metabolitu N-DEO, prodluïuje se i doba eliminace, nejspí e díky zpomalené absorpci léku. Pomûr oxybutyninu k jeho metabolitu N-DEO je vy í u oxybutyninu s prodlouïen m uvolàováním (0,40) neï u preparátu s okamïit m uvol- Àováním (0,18) [36]. Sérové koncentrace 92

N-DEO jsou niï í po perorální aplikaci oxybutyninu ER neï po aplikaci IR formy. Tento rozdíl je zpûsoben absorpcí oxybutyninu, ke které dochází ve vût í ãásti GIT, ãásteãnû i v tlustém stfievû, ãímï dochází ke sníïení first-pass efektu (oxidace v játrech). Aplikace oxybutyninu nepodléhající first-pass efektu Transdermální aplikace Oxybutynin pro transdermální aplikaci opût není k dispozici v âr. Po nalepení náplasti oxybutynin prostupuje do krevního fieãi tû a vyh bá se tak first-pass metabolismu v GIT a v játrech, díky tomu se sni- Ïuje i koncentrace jeho metabolitu N-DEO a v raznû se mûní pomûr oxybutyninu k tomuto metabolitu oproti perorální aplikaci [40 42]. Zmûna pomûru v raznû koreluje i se sníïením v skytu neïádoucích úãinkû, které jsou vyvolány N-DEO. Úãinnost transdermální aplikace byla porovnána s perorální aplikací IR formy [43]. Nebyl prokázán rozdíl v úãinnosti, ale po transdermální aplikaci byl zaznamenán signifikantnû niï í v skyt neïádoucích úãinkû. V jiné randomizované studii byla porovnávána efektivita léãby oxybutyninem v dávkách 1,3 mg/den, 2,6 mg/den a 3,9 mg/den oproti placebu [44]. Po aplikaci 3,9 mg oxybutyninu dennû byl stejn v skyt neïádoucích úãinkû pfii léãbû transdermálním oxybutyninem jako pfii podávání placeba, suchost v ústech byla zaznamenána u 9,3 % pacientû ve skupinû léãené oxybutyninem TDS a u 8,3 % pacientû ve skupinû placeba, podobnû závratû byly zaznamenány u 4 % nemocn ch ve skupinû léãené oxybutyninem oproti 3,8 % u tûch, ktefií uïívali placebo. Nejãastûj ím vedlej ím úãinkem vyskytujícím se pfii transdermální aplikaci oxybutyninu byla lokální reakce v místû aplikace, nejãastûji s malou aï stfiední intenzitou obtíïí. Zarudnutí se objevilo u 5,6 % pacientû, ktefií byli léãeni dávkou 3,6 mg oxybutyninu dennû, u pacientû dostávajících placebo se zarudnutí vyskytlo ve 2,3 %. Pruritus se vyskytoval pfii léãbû oxybutyninem u 16,8 % nemocn ch, pfii podávání placeba u 6,1 % pacientû. V dal í studii byl porovnán efekt transdermální aplikace oxybutyninu s tolterodinem ER a s placebem [45]. Pfii léãbû transdermálním oxybutyninem byly ãastûj í lokální reakce v místû aplikace, pfii léãbû tolterodinem byly ãastûj í celkové neïádoucí reakce. Nejãastûji se opût jednalo o pruritus ve 14 % (placebo 4,3 %), o zarudnutí v 8,3 % (placebo 1,7 %). Suchost v ústech se vyskytla u 4,1 % z celkového poãtu pacientû léãen ch oxybutyninem, u 7,3 % z celkového poãtu pacientû léãen ch tolterodinem a pouze u 1,7 % pacientû z tûch, ktefií dostávali placebo. Tato studie prokázala, Ïe transdermální aplikace oxybutyninu má srovnatelnou úãinnost s perorální aplikací, ale je spojena s nízkou incidencí celkov ch neïádoucích úãinkû provázejících anticholinergní léãbu. Transdermální aplikace je vhodná pro pacienty, ktefií nesná ejí perorální léãbu anticholinergními preparáty, uïívají jinou perorální medikaci nebo nechtûjí dennû uïívat medikaci. Rektální aplikace oxybutyninu Intrarektální aplikace je efektivní pfii léãbû pfiíznakû OAB. BohuÏel nejsou k dispozici komerãnû pfiipravené ãípky. Úãinnost byla prokázána v nûkolika klinick ch studiích u pacientû nesná ejících perorální aplikaci [46]. Po intrarektální aplikaci oxybutynin neprochází portálním systémem, a proto je sníïena produkce metabolitu N-DEO, coï je pfiíãinou niï ího v skytu neïádoucích úãinkû [47]. Intravezikální aplikace oxybutyninu Intravezikální aplikace oxybutyninu (pfiímá aplikace roztoku ãi léku do moãového mûch fie) byla testována jako jedna z dal- ích z moïností, jak se vyhnout first-pass efektu; ten pfii podání per os zpûsobuje zv en v skyt neïádoucích úãinkû vyvolan ch metabolity oxybutyninu. Do moãového mûch fie byl aplikován roztok destilované sterilní vody, v nûmï byly rozpu tûny rozdrcené tablety 5 mg oxybutyninu. Roztok byl do moãového mûch fie aplikován katétrem. Tato metoda léãby se pouïívá u pacientû s neurogenním moãov m mûch fiem, ktefií vyïadují intermitentní katetrizaci moãového mûch fie. Po intravezikální léãbû nebyly popsány neïádoucí úãinky, v znamnû se sníïil v skyt inkontinence [48, 49]. Nev hodou je nutnost autokatetrizace, proto ãást pacientû není schopna léãbu dodrïet. Byl vyvinut i oxybutynin pro intravezikální aplikaci s hydroxypropylcelulózou v koncentraci 5 mg/10 ml roztoku, kter se aplikuje 2krát dennû. Preparát byl zkou- en pouze u malého poãtu pacientû, pfiesto pfiedstavuje moïnou léãebnou alternativu u pacientû s neurogenním moãov m mûch fiem. V souãasnosti se vyvíjejí systémy pro intravezikální aplikaci, malé rezervoáry, které by se mûnily jednou mûsíãnû cystoskopicky [50]. Propiverin Aplikace propiverinu je populární v Nûmecku, Rakousku a v Japonsku. V USA zatím není toto léãivo registrováno. O propiverinu bylo zatím publikováno pouze nûkolik randomizovan ch kontrolovan ch studií. Inhibiãní pûsobení propiverinu na stûnu moãového mûch fie popsal Haruno [51]. Úãinnost propiverinu byla porovnávána s oxybutyninem nebo tolterodinem. V randomizované, dvojitû slepé multicentické studii byla porovnávána úãinnost léãby propiverinem podávan m 2krát dennû v dávce 15 mg s tolterodinem IR v dávce 2 mg 2krát dennû. Prokázalo se, Ïe propiverin je stejnû úãinn jako tolterodin, vykazuje stejnou sná enlivost a stejnû zlep uje kvalitu Ïivota [52]. Pfii porovnání s oxybutyninem byl pfii léãbû propiverinem zaznamenán niï í v skyt suchosti v ústech a obtíïe mûly niï í intenzitu. Propiverin zlep uje urodynamické parametry stejnû úãinnû jako oxybutynin (vãetnû kapacity moãového mûch fie, prvního nucení na moãení) [53]. Pfii léãbû propiverinem se vyskytuje sucho v ústech u 37 % pacientek oproti 8 % Ïen, které dostávaly placebo. Propiverin je terciární aminové syntetické parasympatolytikum pûsobící jako antagonista acetylcholinu na muskarinov ch receptorech, pûsobí i jako blokátor kalciového kanálu, pûsobí i spasmolyticky na hladkou svalovinu moãového mûch fie [54]. PrÛmûrná absolutní biologická dostupnost propiverinu je asi 40 %. Po perorálním podání se rychle a prakticky úplnû absorbuje, maximálních plazmatick ch koncentrací dosahuje v prûmûru za 2,3 hod. Propiverin podléhá vysokému first-pass metabolismu a má 3 aktivní metabolity, které vykazují úãinek blokátorû vápníkového kanálu. Hlavní aktivní metabolit N-oxid propiverinu se v plazmû nachází ve vy í koncentraci neï v chozí látka. Dva dal í aktivní metabolity se v plazmû nacházejí v nízk ch mnoïstvích. Pfii opakovaném (2 3krát dennû) podávání jednotliv ch dávek je dosaïeno rovnováïného stavu po 4 dnech. Ani pfii dlouhodobé terapii nedochází ke kumulaci. Vazba na bílkoviny plazmy je cca 95 %, pro hlavní metabolit cca 60 %. Propiverin je vyluãován moãí pfiedev ím v metabolizované formû. PrÛmûrn poloãas eliminace je 20 hodin. Trospium chlorid Trospium chlorid je kvarterní amoniová slouãenina, která se v Evropû pouïívá pro léãbu OAB více neï 20 let, FDA povolila uïívání trospia v USA teprve nedávno. Oproti jin m léãivûm má nûkteré teoretické v hody: neproniká hematoencefalickou bariérou (nemá vedlej í efekt na CNS a neovlivàuje kognitivní funkce). NeváÏe se na bílkoviny a není metabolizován systémem cytochromu P-450, tím se sniïuje riziko moïn ch lékov ch interakcí. V klinick ch studiích byl trospium chlorid úãinnûj í neï placebo v redukci frekvence mikcí, ve sníïení intenzity nutkání k moãení, ve sníïení poãtu epizod inkon- 94

tinence. Trospium chlorid zvy oval objem vylouãené moãe o 80 140 ml. Ve srovnávacích klinick ch studiích se trospium chlorid ukázal minimálnû stejnû úãinn jako oxybutynin a tolterodin [55 58]. NeÏádoucí úãinky trospium chloridu vycházejí z jeho anticholinergního pûsobení, ve vût inû pfiípadû nevedly k nutnosti ukonãení léãby. V tfiít denní klinické studii zahrnující 208 pacientû a srovnávající skupinu pacientû uïívajících 20 mg trospia podávaného dvakrát dennû a skupinu pacientû uïívajících placebo bylo hlá eno srovnatelné celkové mnoïství neïádoucích pfiíhod (68 v. 62 %). Skupiny se statisticky v znamnû li ily ve frekvenci pacientû stû- Ïujících si na pocit sucha v ústech (43 v. 18 pacientû dostávajících placebo) [58]. V rozsáhlej í randomizované klinické studii s 523 pacienty trvající 12 t dnû, v níï byli pacienti téï rozdûleni do skupin, jimï bylo podáváno trospium (20 mg 2krát dennû) a placebo, byla zaznamenána incidence suchosti v ústech u 21,8 % pacientû léãen ch trospiem oproti 6,5 % u pacientû uïívajících placebo. V této studii bylo pozorováno téï zv ené procento pacientû trpících zácpou (9,5 % v 3,8 %) a bolestmi hlavy (6,5 % v 4,6 %) [55]. Trospium chlorid je kompetitivní antagonista acetylcholinu s vysokou vazebnou aktivitou k muskarinov m receptorûm M 1,M 2 am 3. K nikotinov m a adrenergním receptorûm se neváïe. Ve studiích in vitro vykazoval trospium chlorid ve srovnání s oxybutyninem, tolterodinem, darifenacinem a solifenacinem vy í vazebnou aktivitu k M-receptorÛm (tab. 1) [15 18]. Na úãinnosti in vivo se v ak podílí mnoho dal ích faktorû. Jako kvarterní amoniová látka je trospium relativnû hydrofilní, a proto je jeho vstfiebávání pomalé a neúplné. Jeho biologická dostupnost se nejãastûji pohybovala okolo 10 %. Maximální plazmatické koncentrace bylo dosaïeno 5 6 hodin po jednorázovém podání 20 mg látky. Vstfiebávání trospia je závislé na denní dobû (33% sníïení AUC veãer oproti ranním hodnotám) a na pfiíjmu potravy (tuãná strava zpûsobila 70 80% sníïení hodnot AUC). Trospium se váïe na plazmatické bílkoviny z 50 85 %. Jaterní metabolismus probíhá na cytochromu CYP2D6, nicménû je pomûrnû nízk. PfieváÏná ãást vstfiebané frakce trospia je vyluãována ledvinami; v moãi bylo zji tûno zhruba 60 % ve formû nezmûnûného trospia, asi 40 % bylo tvofieno metabolity [59]. Tolterodin s rychlým uvolňováním JiÏ dfiívûj í studie prokázaly úãinnost tolterodinu IR pfii léãbû pfiíznakû hyperaktivního moãového mûch fie. Také prokázaly, Ïe má v razné neïádoucí úãinky. Úãinnost a bezpeãnost tolterodinu IR podávaného 2krát dennû v dávce 2 mg byla testována v nûkolika randomizovan ch dvojitû slep ch studiích kontrolovan ch placebem. Ve studii Millarda a kol. byl podáván tolterodin v dávce 1 mg ãi 2 mg a srovnáván s placebem. Silnûj í dávka tolterodinu sní- Ïila poãet mikcí z 11 na 9 (p < 0,05), zv - ila objem vyluãované moãe z prûmûrn ch 155 ml na 190 ml (p < 0,05), av ak statisticky nev znamnû sníïila epizody inkontinence [60]. Zhodnocení v sledkû 4 studií s celkem 1120 pacienty pfiineslo podobné závûry: tolterodin v dávce 4 mg/den byl stejnû úãinn jako oxybutynin v dávce 15 mg/den ve sníïení inkontinenãních epizod, ve zv ení objemu moãe, ve sníïení frekvence mikcí a v ovlivnûní dal ích parametrû [61]. V jiné metaanal ze ze 4 krátkodob ch studií byl tolterodin IR stejnû úãinn jako oxybutynin IR ve sníïení poãtu mikcí za den, nicménû oxybutynin úãinnûji sniïoval poãet inkontinenãních epizod bûhem dne (rozdíl prûmûrû 0,41; 95% CI: 0,04 0,77) a zvy oval prûmûrn objem vylouãené moãe (rozdíl prûmûrû 8,24 ml; 95% CI: 3,38 14,19). Tolterodin byl v ak v klinick ch studiích lépe tolerován. Na suchost v ústech pfii léãbû tolterodinem ve srovnání s léãbou oxybutyninem si stûïovala polovina pacientû (RR = 0,54; 95% CI: 0,48 0,61). Také riziko odstoupení ze studie kvûli neïádoucím úãinkûm bylo v raznû niï í pfii léãbû tolterodinem (RR = 0,63; 95% CI: 0,46 0,88). Poãet neïádoucích pfiíhod pfii léãbû tolterodinem byl podobn jako pfii podávání placeba [62]. Tolterodin je in vivo kompetitivní antagonista muskarinov ch receptorû s vy í selektivitou pro moãov mûch fi neï pro receptory slinn ch Ïláz. Úãinek léãby lze oãekávat do 4 t dnû. Tolterodin se rychle vstfiebává a rychle dosahuje maximálních sérov ch koncentrací za 30 aï 120 minut po podání [63 65]. Tolterodin se metabolizuje pfieváïnû polymorfním enzymem CYP2D6 na 5-hydroxymethyl metabolit, kter vykazuje farmakologick profil podobn profilu matefiské látky. PfiibliÏnû 7 % populace má defekt CYP2D6. U tûchto lidí se uplatàuje CYP3A4 a dealkylace tolterodinu na N-dealkylovan tolterodin. Bezpeãnost i tolerabilita léku je pro obû skupiny pacientû stejná, a není nutné upravovat dávkování. Jídlo neovlivàuje biologickou dostupnost. U osob s cirhózou jater byla zji tûna pfiibliïnû dvojnásobnû vy í expozice volnému tolterodinu a 5-hydroxymethyl metabolitu. NeÏádoucí úãinky po podání tolterodinu jsou nejspí e následkem vysok ch sérov ch koncentrací po podání tolterodinu IR [66]. SníÏení maximálních sérov ch koncentrací zlep uje sná enlivost léku. Podobnû jako pfii podávání oxybutyninu mnoho pacientû pfieru í léãbu v prûbûhu 6 mûsícû pro neïádoucí úãinky. V e uvedené dûvody vedly k v voji léku s postupn m uvolàováním. Preparát IR jiï není na na em trhu k dispozici. Tolterodin s prodlouženým uvolňováním Tolterodin s prodlouïen m uvolàováním (ER) je v hodnûj í neï IR. Ve velké dvojitû slepé studii kontrolované placebem byla porovnána úãinnost tolterodinu ER podávaného v dávce 4 mg 1krát dennû s tolterodinem podávan m v dávce 2 mg 2krát dennû. Oba dva reïimy prokázaly signifikantní zlep ení pfiíznakû hyperaktivního moãového mûch fie oproti placebu. Tolterodin ER redukoval t denní poãet epizod inkontinence o 11,8 (p = 0,0001 oproti placebu), tolterodin IR redukoval t denní poãet epizod inkontinence o 10,6 (p = 0,0005 oproti placebu). Byla prokázána i redukce celkového poãtu mikcí. Suchost v ústech se ve skupinû ER vyskytovala u 23 % Ïen, ve skupinû IR u 30 % Ïen a ve skupinû placeba u 8 % Ïen. Tolterodin s postupn m uvolàováním vykazuje vy í úãinnost a niï- í v skyt neïádoucích úãinkû [66]. V jiné studii byl porovnán efekt léãby oxybutyninem ER a tolterodinem ER [67]. U obou skupin léãen ch Ïen byla prokázána stejná efektivita léãby, ale oxybutynin byl úãinnûj í pfii redukci celkového poãtu mikcí. Suchost v ústech se vyskytla u 29 % Ïen léãen ch oxybutyninem ER a u 22,3 % léãen ch tolterodinem ER (p = 0,02). Ostatní typické neïádoucí úãinky se neli ily mezi obûma skupinami Ïen. SníÏen v skyt suchosti v ústech se vysvûtluje postupnûj ím uvolàováním tolterodinu ER [66]. Vût ina farmakologick ch charakteristik tolterodinu byla popsána v e. Tolterodin s pomal m uvolàováním se li í absorpcí léãiva. Tolterodin ER a jeho 5-hydroxymethyl derivát dosahují oproti formû IR niï ích sérov ch koncentrací, maximálních sérov ch koncentrací je dosaïeno aï za 2 6 hodin po podání léãiva. Minimální koncentrace je u formy ER 1,5krát vy í neï u formy IR. V rozmezí terapeutick ch dávek je farmakokinetika lineární. Poloãas tolterodinu podaného ve formû tobolek s prodlouïen m uvolàováním je pfiibliïnû 6 hodin a poloãas jeho 5-hydroxymethyl derivátu je stejn. RovnováÏného stavu je dosaïeno do 4 dnû od zahájení podávání pfiípravku. Jídlo neovlivàuje biologickou dostupnost. U osob s cirhózou jater byla zji tûna pfiibliïnû dvojnásobnû vy í expozice 96

volnému tolterodinu a 5-hydroxymethyl metabolitu [64]. Solifenacin Solifenacin je kompetitivní antagonista cholinergních receptorû M 2 am 3 s vy í selektivitou k moãovému mûch fii neï k slinn m Ïlázám. Je úãinn pfii léãbû v ech symptomû hyperaktivního moãového mûch fie, léãbu solifenacinem provází niï- í v skyt suchosti v ústech. V II. fázi klinického zkou ení byla porovnána aplikace 5 mg a 10 mg solifenacinu s tolterodinem podávan m v dávce 2 mg 2krát dennû v randomizované, dvojitû slepé multicentrické studii kontrolované placebem [68]. Hodnoceno bylo 1033 pacientû. Aplikace 5 mg a 10 mg solifenacinu, nikoli v ak tolterodinu, v této studii v raznû sníïila denní v skyt epizod urgence a urgentní inkontinence (p < 0,001). Solifenacin v dávce 5 mg a 10 mg redukoval oproti placebu urgentní epizody o 2,85, resp. o 3,07 (p < 0,001). Ve srovnání s placebem sníïil tolterodin i solifenacin poãet mikcí za den, objem moãe byl zv en na konci studie prûmûrnû o 31 ml pfii podávání 5 mg solifenacinu dennû, o 35 ml pfii podávání 10 mg solifenacinu dennû a o 20 ml pfii léãbû tolterodinem v dávce 2 mg/den. Ve studii Cardozo a kol. sniïoval solifenacin poãet mikcí (5 mg o 2,37, p = 0,0018; 10 mg o 2,81, p = 0,0001), sniïoval v skyt urgence (5 mg o 2,84, p = 0,003; 10 mg o 2,9, p = 0,002), sniïoval nykturii (5 mg nesignifikantnû; 10 mg o 0,71, p = 0,036) a zvy oval objem moãe pfii mikci [69]. Studie STAR, do níï bylo zafiazeno 1355 pacientû ze 17 zemí, prokázala celkem u 74 % pacientû po léãbû solifenacinem minimálnû 50% sníïení poãtu epizod inkontinence, pfiiãemï 59 % léãen ch pacientû bylo plnû kontinentních [70]. NiÏ í v skyt neïádoucích úãinkû pfii léãbû solifenacinem a vy í sná enlivost léãby se vysvûtluje jeho vy í selektivitou pro tkáà moãového mûch fie. Pfii studiu afinity oxybutyninu a solifenacinu ke tkáni moãového mûch fie u my i se prokázala jejich stejná vazebná kapacita, ale solifenacin mûl niï í vazebnou schopnost vûãi tkáni slinné Ïlázy. Solifenacin má vy í selektivitu k receptorûm M 3 neï k receptorûm M 2 a má vy í selektivitu ke tkáni moãového mûch fie neï ke slinné Ïláze [17]. V klinick ch studiích bylo sucho v ústech nejãastûj ím neïádoucím úãinkem, objevilo se u 11 % pacientû léãen ch dávkou 5 mg solifenacinu dennû, u 22 % pacientû léãen ch dávkou 10 mg solifenacinu dennû a u 4 % pacientû uïívajících placebo [71]. Dal ími neïádoucími pfiíhodami vedoucími k ukonãení úãasti ve studii byla obstipace (5,4 % pacientû léãen ch solifenacinem v dávce 5 mg/den, 8,5 % pacientû s dávkou 10 mg/den a 1,9 % pacientû uïívajících placebo) a rozostfiené vidûní (3,8 % v 5,9 % v 2,5 % uïívajících placebo) [68, 69]. Po uïití tablet je maximální plazmatické koncentrace dosaïeno za 3 8 hod., absolutní biologická dostupnost je pfiibliïnû 90 %. Pfiíjem potravy nemá na c max a AUC Ïádn vliv. Solifenacin se pfiibliïnû z 98 % váïe na plazmatické proteiny, pfiedev ím na kysel α 1 -glykoprotein. V znamnû se metabolizuje v játrech, pfiedev ím systémem cytochromu CYP3A4. Systémová clearance je pfiibliïnû 9,5 l/hod., biologick poloãas eliminace 45 68 hodin. Darifenacin ER Darifenacin je vysoce selektivní antagonista receptoru M 3 a má k nûmu 5krát vy í afinitu neï k receptoru M 1. Pfii anal ze tfií 12t denních dvojitû slep ch randomizovan ch studií kontrolovan ch placebem bylo pfii aplikaci 7,5 mg a 15 mg darifenacinu prokázáno signifikantní zlep ení oproti placebu. V skyt epizod inkontinence byl sníïen o 8,8 (68,4 %) pfii léãbû dávkou 7,5 mg darifenacinu dennû a o 10,6 (76,8 %) pfii podávání dávky 15 mg/den (p < 0,01). Darifenacin byl úãinnûj í neï placebo i v dal ích parametrech sniïoval frekvenci mikcí, zvy oval objem vylouãené moãe, sniïoval intenzitu nutkání k mikci [72]. Pfii dal í podrobné anal ze se prokázala stejná úãinnost u star ích pacientû nad 65 let a zároveà byla prokázána i redukce nykturie [73, 74]. V klinick ch studiích se pfii léãbû dávkou 7,5 mg vyskytla suchost v ústech u 20 % pacientû, pfii podávání dávky 15 mg byla suchost v ústech zaznamenána u 35 % pacientû. Oproti placebu byla ve studiích pozorována ãastûji také zácpa (14,8 % a 21 % po léãbû dávkami 7,5 mg a 15 mg darifenacinu dennû, zatímco v 5,4 % pfii podávání placeba). Úãinky na CNS a kardiovaskulární aparát byly srovnatelné s placebem [72]. Velmi dobrá sná enlivost preparátu se dá vysvûtlit vysokou tkáàovou selektivitou. Darifenacin má 9krát vy í selektivitu ke tkáni moãového mûch fie neï ke slinné Ïláze [26]. Vzhledem k first-pass efektu je biologická dostupnost darifenacinu v ustáleném stavu pfiibliïnû 15% po podání denní dávky 7,5 mg a 19% po podání denní dávky 15 mg. Maximálních hladin v plazmû je dosaïeno pfiibliïnû za 7 hodin po podání tablet s prodlouïen m uvolàováním a rovnováïného stavu je dosaïeno est den aplikace. Potrava nemá vliv na farmakokinetiku darifenacinu. Darifenacin je lipofilní povahy a z 98 % se váïe na plazmatické bílkoviny (hlavnû na kysel α 1 -glykoprotein). Distribuãní objem v ustáleném stavu je 163 litrû. Darifenacin je v znamnû metabolizován cytochromy CYP3A4 a CYP2D6 v játrech a CYP3A4 ve stûnû stfievní. Látka se vyluãuje ze 60 % moãí a ze 40 % do stolice. Eliminaãní poloãas je zhruba 3 hodiny. Pro umoïnûní jednodenní aplikace byla aktivní látka obklopena nerozpustnou matrix, která zabezpeãuje postupné uvolàování. Darifenacin se aplikuje 1krát dennû s tekutinou, mûïe b t aplikován nalaãno i po jídle. Jeho pouïívání není doporuãeno u pacientû s v razn m zhor ením jaterních funkcí. Závûr V poslední dobû v raznû sílí snaha o zv ení sná enlivosti léãby anticholinergiky. Do praxe se zavádûjí nové látky a modifikují se cesty aplikace stávajících lékû. Pfiíkladem modifikace v aplikaci je tolterodin a oxybutynin. Obû látky se pûvodnû aplikovaly 2 3krát dennû a obû látky existují ve formû s prodlouïen m uvolàováním, která umoïàuje aplikaci 1krát dennû a sniïuje incidenci neïádoucích úãinkû (oxybutynin s postupn m uvolàováním bohuïel není v âr k dispozici). BohuÏel, na na em trhu není k dispozici ani oxybutynin k transdermální aplikaci, kter se aplikuje 2krát t dnû a opût v raznû zvy uje pohodlí pfii aplikaci a redukuje v skyt neïádoucích úãinkû, hlavnû suchosti v ústech. Redukce neïádoucích úãinkû bylo dosa- Ïeno sníïením hladiny metabolitu oxybutyninu (N-DEO) v plazmû, kter je odpovûdn za vût inu neïádoucích úãinkû. Dal í látka, trospium chlorid, se vyznaãuje niï ím v skytem neïádoucích úãinkû díky tomu, Ïe neproniká hematoencefalickou bariérou. Dal ím roz ífiením léãebn ch moïností je zavedení nov ch selektivních léãiv solifenacinu a darifenacinu do klinické praxe. V echny tyto látky mají podobnou úãinnost jako oxybutynin. Léãba tûmito látkami ve srovnání s léãbou oxybutyninem a tolterodinem s prodlouïen m uvolàováním je v ak provázena v raznû niï ím v skytem neïádoucích úãinkû, jako je suchost v ústech. Pochopení role jednotliv ch subtypû muskarinov ch receptorû a jejich úlohy pfii ovlivnûní funkce moãového mûch fie povede k roz ífiení moïností léãby pfiíznakû hyperaktivního moãového mûch fie. 98

Literatura [1] Chess-Williams R. Muscarinic receptors of the urinary bladder: detrusor, urothelial and prejunctional. Auton Autacoid Pharmacol 2002; 22: 133-145. [2] Abrams P, Cardozo L, Fall M, et al. Standardisation Sub-committee of the International Continence Society. The standardisation of terminology of lower urinary tract function: report from the Standardisation Sub-committee of the International Continence Society. Neurourol Urodyn 2002; 21: 167 178. [3] Bates P. Fourth report on the standardisation of terminology of lower urinary tract function. Terminology related to neuromuscular dysfunction of the lower urinary tract. Produced by the International Continence Society. Br J Urol 1981; 53: 333 335. [4] Walters MD, Taylor S, Schoenfeld LS. Psychosexual study of women with detrusor instability. Obstet Gynecol 1990; 75: 22 26. [5] Norton KR, Bhat AV, Stanton SL. Psychiatric aspects of urinary incontinence in women attending an outpatient urodynamic clinic. BMJ 1990; 301: 271 272. [6] Nergardh A, Boreus LO, Holme T. The inhibitory effect of coli-endotoxin on alpha-adrenergic receptor functions in the lower urinary tract. An in vitro study in cats. Scand J Urol Nephrol 1977; 11: 219 224. [7] Martan A, Ma ata J, vabík K. Inkontinence moãi u Ïen a její medikamentózní léãba. Praha, Maxdorf, 2005. [8] Schwantes U, Topfmeier P. Importance of pharmacological and physicochemical properties for tolerance of antimuscarinic drugs in the treatment of detrusor instability and detrusor hyperreflexia-chances for improvement of therapy. Int J Clin Pharmacol Ther 1999; 37: 209 218. [9] Yoshimura N, Chancellor MB. Current and future pharmacological treatment for overactive bladder. J Urol 2002; 168: 1897 1913. [10] Schmidt T, Widmer R, Pfeiffer A, Kaess H. Effect of the quaternary ammonium compound trospium chloride on 24 hour jejunal motility in healthy subjects.gut 1994; 35: 27 33. [11] Nilvebrant L. The mechanism of action of tolterodine. Rev Contemp Pharmacother 2000; 11: 13 27. [12] Caulfield MP, Birdsall NJ. International Union of Pharmacology. XVII. Classification of muscarinic acetylcholine receptors. Pharmacol Rev 1998; 50: 279 290. [13] Chapple CR, Yamanishi T, Chess-Williams R. Muscarinic receptor subtypes and management of the overactive bladder. Urology 2002; 60 (Suppl. 1): 82 88. [14] Andersson KE. The overactive bladder: pharmacologic basis of drug treatment. Urology 1997; 50 (6A Suppl): 74 84. [15] Nilvebrant L, Andersson KE, Gillberg PE, et al. Tolterodine a new bladder-selective antimuscarinic agent. Eur J Pharmacol 1997; 127: 195 207. [16] Gillberg PG, Sundquist S, Nilvebrant L. Comparison of the in vitro and in vivo profiles of tolterodine with those of subtype-selective muscarinic receptor antagonists. Eur J Pharmacol 1998; 349: 285 292. [17] Ikeda K, Kobayashi S, Suzuki M, et al. M(3) receptor antagonism by the novel antimuscarinic agent solifenacin in the urinary bladder and salivary gland. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol 2002; 366: 97 103. [18] Napier CM, Gupta P. Darifenacin is selective for the human recombinant M3 receptor subtype. Neurourol Urodyn 2002; 21: A445. [19] Barras M, Coste A, Eon MT, et al. Pharmacological characterization of muscarinic receptors implicated in rabbit detrusor muscle contraction and activation of inositol phospholipid hydrolysis in rabbit detrusor and parotid gland. Fundam Clin Pharmacol 1999; 13: 562 570. [20] Sawyer GW, Lambrecht G, Ehlert FJ. Functional role of muscarinic M(2) receptors in alpha,betamethylene ATP induced, neurogenic contractions in guinea-pig ileum. Br J Pharmacol 2000; 129: 1458 1464. [21] Pak RW, Petrou SP, Staskin DR. Trospium chloride: a quaternary amine with unique pharmacologic properties. Curr Urol Rep 2003; 4: 436 440. [22] Kobayashi S, Ikeda K, Miyata K. Comparison of in vitro selectivity profiles of solifenacin succinate (YM905) and current antimuscarinic drugs in bladder and salivary glands: a Ca 2+ mobilization study in monkey cells. Life Sci 2004; 74: 843 853. [23] Hatanaka T, Ukai M, Ohtake A, et al. in vitro tissue selectivity profile of solifenacin succinate (YM905) for urinary bladder over salivary gland in rats and monkeys [abstract 312]. Presented at the International Continence Society Meeting. Florence, Italy: 2003 Oct 5 9. [24] Ohtake A, Hatanaka T, Ikeda K, et al. In vivo bladder selective profiie of solifenacin succinate (YM905) over salivary gland in mice and rats. Presented at the International Continence Society Meeting [Abstract 297]. Florence, Italy: October 5 9, 2003. [25] Kershen RT, Hsieh M. Preview of new drugs for overactive bladder and incontinence: darifenacin, solifenacin, trospium, and duloxetine. Curr Urol Rep 2004; 5: 359 367. [26] Newgreen OT, Anderson OW, Carter AJ, et al. Darifenacin: a novel bladder-selective agent for the treatment of urge incontinence. Neurourol Urodyn 1995; 14: 557. [27] Madersbacher H, Knoll M. Intravesical application of oxybutynine: mode of action in controlling detrusor hyperreflexia. Preliminary results. Eur Urol 1995; 28: 340 344. [28] Walter P, Grosse J, Bihr AM, et al. Bioavailability of trospium chloride after intravesical instillation in patients with neurogenic lower urinary tract dysfunction: A pilot study. Neurourol Urodyn 1999; 18: 447 453. [29] Frohlich G, Burmeister S, Wiedemann A, Bulitta M. Intravesical instillation of trospium chloride, oxybutynin and verapamil for relaxation of the bladder detrusor muscle. A placebo controlled, randomized clinical test. Arzneimittelforschung 1998; 48: 486 491. [30] Riva O, Casolati E. Oxybutynin chloride in the treatment of female idiopathic bladder instability: results from double blind treatment. Clin Exp Obstet Gynecol 1984; 11: 37 42. [31] Tapp AJ, Cardozo LD, Versi E, Cooper D. The treatment of detrusor instability in post-menopausal women with oxybutynin chloride: a double blind placebo controlled study. Br J Obstet Gynaecol 1990; 97: 521 526. [32] Douchamps J, Derenne F, Stockis A, et al. The pharmacokinetics of oxybutynin in man. Eur J Clin Pharmacol 1988; 35: 515 520. [33] Hughes KM, Lang JC, Lazare R, et al. Measurement of oxybutynin and its N-desethyl metabolite in plasma, and its application to pharmacokinetic studies in young, elderly and frail elderly volunteers. Xenobiotica 1992; 22: 859 869. [34] Yarker YE, Goa KL, Fitton A. Oxybutynin: a review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties, and its therapeutic use in detrusor instability. Drugs Aging 1995; 6: 243 262. [35] Waldeck K, Larsson B, Andersson KE. Comparison of oxybutynin and its active metabolite, N- desethyl-oxybutynin, in the human detrusor and parotid gland. J Urol 1997; 157: 1093 1097. [36] Gupta SK, Sathyan G. Pharmacokinetics of an oral once-a-day controlled-release oxybutynin formulation compared with immediate-release oxybutynin. J Clin Pharmacol 1999; 39: 289 296. [37] Gleason DM, Susset J, White C, et al. Evaluation of a new once-daily formulation of oxbutynin for the treatment of urinary urge incontinence. Ditropan XL Study Group. Urology 1999; 54: 420 423. [38] Anderson RU, Mobley D, Blank B, et al. Once daily controlled versus immediate release oxybutynin chloride for urge urinary incontinence: OROS Oxybutynin Study Group. J Urol 1999; 161: 1809 1812. [39] Appell RA, Sand P, Dmochowski R, et al. Prospective randomized controlled trial of extendedrelease oxybutynin chloride and tolterodine tartrate in the treatment of overactive bladder: results of the OBJECT Study. Mayo Clin Proc 2001; 76: 358 363. [40] Zobrist RH, Quan O, Thomas HM, et al. Pharmacokinetics and metabolism of transdermal oxybutynin: in vitro and in vivo performance of a novel delivery system. Pharm Res 2003; 20: 103 109. [41] Zobrist RH, Schmid B, Feick A, et al. Pharmacokinetics of the R- and S-enantiomers of oxybutynin and N-desethyl-oxybutynin following oral and transdermal administration of the racemate in healthy volunteers. Pharm Res 2001; 18: 1029 1034. [42] Appell RA, Chancellor M, Zobrist RH, et al. Pharmacokinetics, metabolism, and saliva output during transdermal and extended-release oral oxybutynin administration in healthy subjects. Mayo Clin Proc 2003; 78: 696 702. [43] Davila GW, Daugherty CA, Sanders SW; Transdermal Oxybutynin Study Group. A short-term, multicenter, randomized double-blind dose titration study of the efficacy and anticholinergic side effects of transdermal compared to immediate release oral oxybutynin treatment of patients with urge urinary incontinence. J Urol 2001; 166: 140 145. [44] Dmochowski RR, Davila GW, Zinner NR, et al.; Transdermal Oxybutynin Study Group. Efficacy and safety of transdermal oxybutynin in patients with urge and mixed urinary incontinence. J Urol 2002; 168: 580 586. [45] Dmochowski RR, Sand PK, Zinner NR, et al. Transdermal Oxybutynin Study Group. Comparative efficacy and safety of transdermal oxybutynin and oral tolterodine versus placebo in previously treated patients with urge and mixed urinary incontinence. Urology 2003; 62: 237 242. [46] Radziszewski P, Borkowski A. Therapeutic effects of intrarectal administration of oxybutynin. Wiad Lek 2002; 55: 691 698. [47] Collas D, Malone-Lee J. The pharmacokinetic properties of rectal oxybutynin: a possible altemative to intravesical administration. In: ICS 27th Annual Meeting; 1997 Sep 23 26; Yokohama, Japan: Neurourology and Urodynamics; 1997: 346. [48] Buyse G, Waldeck K, Verpoorten C, et al. Intravesical oxybutynin for neurogenic bladder dysfunction: less systemic side effects due to reduced first pass metabolism. J Urol 1998; 160: 892 896. [49] Weese DL, Roskamp DA, Leach GE, Zimmern PE. Intravesical oxybutynin chloride: experience with 42 patients. Urology 1993; 41: 527 530. [50] Cannon TW, Chancellor MB. Pharmacotherapy of the overactive bladder and advances in drug delivery. Clin Obstet Gynecol 2002; 45: 205 217. [51] Haruno A. Inhibitory effects of propiverine hydrochloride on the agonist-induced or spontaneous contractions of various isolated muscle preparations. Drug Res 1992; 42: 815. [52] Junemann KP, Halaska M, Rittstein T, et al. Propiverine versus tolterodine: efficacy and tolerability in patients with overactive bladder. Eur Urol 2005; 48: 478 482. [53] Madersbacher H, Halaska M, Voigt R, et al. A placebo-controlled, multicentre study comparing the tolerability and efficacy of propiverine and oxybutynin in patients with urgency and urge incontinence. BJU Int 1999; 84: 646 651. 99